專利名稱：一種比阿培南結(jié)晶化合物及其組合物粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種比阿培南結(jié)晶化合物及其組合物粉針。
背景技術(shù)：
比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司開發(fā)的注射用I β _甲基碳青霉烯類抗生素。臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。本品對(duì)DHP-I穩(wěn)定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亞胺培南，抗綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2 4倍；抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng)4 8倍，對(duì)β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并有抑制作用?？傆行?7. 7 %，細(xì)菌清除率85. 6 %，不良反應(yīng)占2. 2 %，無中樞神經(jīng)癥狀?？偟膩碚f，比阿培南整體上優(yōu)于目前已上市的碳青霉烯類抗生素產(chǎn)品。專利申請(qǐng)201010162588. 2公開了一種制備高純度比阿培南的方法，其以廉價(jià)的 Raney Ni為催化劑，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機(jī)溶劑的混合溶液中，與Η2進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集比阿培南。專利申請(qǐng)200610038044. 9公開了一種改進(jìn)的比阿培南的制備方法，該方法由雙 (6，7-二氫-5!1-吡唑并[l，2a] [1，2，4]三氮唑鎗鹽_6_基)二硫醚二氯化物與甲磺酸成鹽后，可不需過柱層析得到6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-1] [1，2，4]三氮唑鎗的甲磺酸鹽， (即側(cè)鏈甲磺酸鹽)，且由側(cè)鏈甲磺酸鹽與雙環(huán)母核反應(yīng)制得的縮合物，在氫化制備最終產(chǎn)品時(shí)也不用過柱層析就得到終產(chǎn)品比阿培南。目前國(guó)內(nèi)比阿培南基本以進(jìn)口品種為主，且價(jià)格昂貴。因此，研制和開發(fā)一種國(guó)產(chǎn)的、性能更加優(yōu)良的比阿培南供臨床使用非常必要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一目的在于提供一種比阿培南結(jié)晶組合物，所提供的比阿培南結(jié)晶組合物具有更好的穩(wěn)定性，且具有更好的藥效。本發(fā)明第二目的在于提供一種含有上述比阿培南結(jié)晶化合物的比阿培南組合物粉針。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種比阿培南結(jié)晶化合物，所述的比阿培南結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 9°、6. 5°、10. 5°、14.8°、 15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所提供的比阿培南結(jié)晶化合物，其穩(wěn)定性更為優(yōu)良，大大提高了患者的用藥安全。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，所述比阿培南結(jié)晶化合物制備包括所述比阿培南結(jié)晶化合物的制備包括取比阿培南粗品，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比為O. 5倍活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在55 60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速18 22rmp攪拌下15min降溫至43 47°C,再轉(zhuǎn)速10 14rmp 攪拌下35min降溫至12 16°C，靜置10 15小時(shí)，過濾，用9 : I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物。本發(fā)明經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間摸索，意外發(fā)現(xiàn)只有先將市售現(xiàn)有技術(shù)方法制備的比阿培南粗品溶解在水溶液中，加熱下先加入乙醇，再以特定速度滴加異丙醇溶液，再配合梯度降溫方式，即可獲得特殊的結(jié)晶形式。本發(fā)明的結(jié)晶形式具有更好的穩(wěn)定性，這提高了用藥安全。此外，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶形式具有更緩和的血藥濃度曲線，生物利用度得以顯著提高。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述加熱為加熱至57°C，所述濾液在57°C下攪拌加入乙醇。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選比阿培南粗品溶清后，攪拌下加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述勻速滴加為在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加完畢。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述異丙醇體積為比阿培南重量的I. 7倍。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選停止加熱后攪拌降溫為轉(zhuǎn)速 20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉(zhuǎn)速12rmp攪拌下35min降溫至14°C。根據(jù)前面所述的比阿培南結(jié)晶化合物，本發(fā)明優(yōu)選所述靜置為靜置13小時(shí)。本發(fā)明經(jīng)過多次的摸索，發(fā)現(xiàn)采取上述優(yōu)選的重結(jié)晶參數(shù)時(shí)，可以進(jìn)一步提高產(chǎn)品收率，使得純度和收率達(dá)到最佳。本發(fā)明為了進(jìn)一步提高無菌效果，優(yōu)選活性炭脫色后用超濾膜過濾。用本發(fā)明所述的比阿培南結(jié)晶化合物制備的組合物制劑，具有更好的生物利用度和用藥安全性。一種含有前面所述比阿培南結(jié)晶化合物的比阿培南組合物粉針，所述組合物粉針組分為前面所述比阿培南結(jié)晶化合物95 100份，苯甲酸鈉O. I I份。本發(fā)明還可以進(jìn)一步優(yōu)選的是，前面所述比阿培南結(jié)晶化合物100份，苯甲酸鈉I 份。所述的比阿培南結(jié)晶化合物可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何的粉針制備方法制備，本發(fā)明所優(yōu)選的是(I)在無菌操作室內(nèi)按處方量準(zhǔn)確稱取無菌比阿培南和苯甲酸鈉，混勻；(2)無菌分裝于抗生素玻璃瓶中；(3)加塞、軋蓋；(4)成品包裝入庫(kù)并送檢。根據(jù)給藥劑量，本發(fā)明的比阿培南結(jié)晶化合物可以按照劑量O. 3g/瓶進(jìn)行分裝。所述的無菌分裝也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，即可以采用制藥領(lǐng)域中任何的適合的無菌分裝操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明藥物品種及輔料種類選擇無菌分裝操作。譬如，所用器材的無菌處理可以為將抗生素玻璃瓶經(jīng)超聲波洗瓶機(jī)清洗后，用注射用水沖洗后，進(jìn)入烘箱，350°C以上滅菌5分鐘；丁基膠塞先用去離子水預(yù)洗、再用注射用水精洗，最后于120°C滅菌干燥2. 5小時(shí)，備用；鋁塑組合蓋先經(jīng)清洗劑清洗15分鐘，接著用注射用水漂洗三次(每次30分鐘)， 最后于120°C條件下經(jīng)2. 5小時(shí)滅菌干燥，備用；或者還可以為紫外線照射滅菌。其具體過程也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所輕易得到。本發(fā)明提供的比阿培南結(jié)晶化合物及其組合物粉針具有如下優(yōu)點(diǎn)(I)本發(fā)明的比阿培南結(jié)晶化合物穩(wěn)定性好；(2)本發(fā)明的比阿培南結(jié)晶化合物生物利用度更高。
圖I為本發(fā)明比阿培南結(jié)晶化合物X衍射圖。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)，效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。實(shí)施例I比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在57°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉(zhuǎn)速12rmp 攪拌下35min降溫至14°C，靜置13小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率94. 7%，HPLC含量為99. 91 %，熔點(diǎn) 220-224°Co得到的比阿培南結(jié)晶化合物X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、10.5°、 14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。處顯示出特征衍射峰。實(shí)施例2比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至55°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在55°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速22rmp攪拌下15min降溫至43°C,再轉(zhuǎn)速Ilrmp 攪拌下35min降溫至14°C，靜置13小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率94. 2%,HPLC含量為99. 85%，熔點(diǎn) 220. 2-224。。。得到的比阿培南結(jié)晶化合物與實(shí)施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例3比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在57°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速19rmp攪拌下15min降溫至46°C,再轉(zhuǎn)速13rmp 攪拌下35min降溫至12°C，靜置15小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率94. 6%，HPLC含量為99. 72%，熔點(diǎn) 220. 1-223. 8。。。得到的比阿培南結(jié)晶化合物與實(shí)施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例4比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至56°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在56°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 7倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 9倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速18rmp攪拌下15min降溫至47°C,再轉(zhuǎn)速14rmp 攪拌下35min降溫至16°C，靜置12小時(shí)，過濾，用9 : I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率95. I %，HPLC含量為99. 67 %，熔點(diǎn) 220. 2-224. I。。。得到的比阿培南結(jié)晶化合物與實(shí)施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例5比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至58°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在58°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. O倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉(zhuǎn)速IOrmp 攪拌下35min降溫至15°C，靜置14小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率93. 0%,HPLC含量為99. 90%，熔點(diǎn) 220. 3-223. 9。。。得到的比阿培南結(jié)晶化合物與實(shí)施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。
實(shí)施例6比阿培南結(jié)晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至60°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內(nèi)勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速22rmp攪拌下15min降溫至43°C,再轉(zhuǎn)速IOrmp 攪拌下35min降溫至15°C，靜置10小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物，收率94. 5%，HPLC含量為99. 86%,熔點(diǎn) 220-223. 8。。。得到的比阿培南結(jié)晶化合物與實(shí)施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例7比阿培南組合物粉針的制備取實(shí)施例I制備的比阿培南結(jié)晶化合物500g，苯甲酸鈉5g，紫外滅菌，混勻，按照規(guī)格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫(kù)并送檢。實(shí)施例8比阿培南組合物粉針的制備取實(shí)施例I制備的比阿培南結(jié)晶化合物lOOOg，苯甲酸鈉50g，紫外滅菌，混勻，按照規(guī)格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫(kù)并送檢。實(shí)施例9比阿培南組合物粉針的制備取實(shí)施例2制備的比阿培南結(jié)晶化合物500g，苯甲酸鈉O. 5g，紫外滅菌，混勻，按照規(guī)格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫(kù)并送檢。實(shí)施例10比阿培南組合物粉針的制備取實(shí)施例3制備的比阿培南結(jié)晶化合物lOOOg，取苯甲酸鈉5g，混勻，按照規(guī)格0. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫(kù)并送檢。本發(fā)明還進(jìn)一步提供如下試驗(yàn)例，以進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明。試驗(yàn)例1，本試驗(yàn)例檢測(cè)了本發(fā)明所提供的比阿培南結(jié)晶化合物的穩(wěn)定性。本試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版第二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，結(jié)果如下表I、加速試驗(yàn)結(jié)果
I個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月I99. 91%99. 90%99. 84%99. 62%99. 01%299. 85%99. 83%99. 72%99. 45%98. 89%399. 73%99. 68%99. 54%99. 27%98. 21%499. 70%99. 64%99. 48%99. 20%97. 94%599. 90%99. 88%99. 72%99. 43%98. 37%表2、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述的比阿培南結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、.10.5° ,14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。 處顯示出特征衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述比阿培南結(jié)晶化合物的制備包括取比阿培南粗品，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至 55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比為O. 5倍活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在 55 60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速18 22rmp攪拌下15min降溫至43 47°C,再轉(zhuǎn)速10 14rmp攪拌下35min降溫至12 16°C，靜置10 15小時(shí)，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結(jié)晶化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述加熱為加熱至57°C， 所述濾液在57°C下攪拌加入乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，比阿培南粗品溶清后，攪拌下加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述勻速滴加為在4 5 分鐘內(nèi)勻速滴加完畢。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述異丙醇體積為比阿培南重量的I. 7倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，停止加熱后攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉(zhuǎn)速12rmp攪拌下35min降溫至14°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南結(jié)晶化合物，其特征在于，所述靜置為靜置13小時(shí)。
9.一種含有權(quán)利要求I所述比阿培南結(jié)晶化合物的比阿培南組合物粉針，其特征在于，所述組合物粉針組分為權(quán)利要求I所述比阿培南結(jié)晶化合物95 100份，苯甲酸鈉.O.I I份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種比阿培南結(jié)晶化合物，所述的比阿培南結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、10.5°、14.8°、15.6°、16.3°、17.4°、19.8°、22.9°、23.7°、25.1°、28.4°和34.7°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明還涉及一種含有所述比阿培南結(jié)晶化合物的比阿培南組合物粉針，所述組合物粉針組分為所述比阿培南結(jié)晶化合物95～100份，苯甲酸鈉0.1～1份。
文檔編號(hào)C07D519/06GK102584862SQ20111036261
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者劉新泉, 劉明霞, 朱全明 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司