專利名稱：一種2-噻吩乙胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-噻吩乙胺的制備方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2-噻吩乙胺是降血脂藥、血小板凝集抑制劑、心血管舒張藥、5-脂氧合酶抑制劑和多種抗菌藥等生物活性藥物的中間體，主要用于合成心腦血管疾病的重要藥物鹽酸噻氯吡啶和硫酸氫氯吡格雷。隨著下游藥物不斷開發(fā)，2-噻吩乙胺成為備受關(guān)注的精細(xì)化工中間體。目前，已知的2-噻吩乙胺的工業(yè)化或具有工業(yè)化應(yīng)用前景的主要有四條路線硝基甲烷法、氯乙酸異丙酯法、2-噻吩乙腈法和環(huán)氧乙烷法。硝基甲烷法是兩步還原2-硝基噻吩制備2-噻吩乙烷的方法，由噻吩與DMF在三氯氧磷存在下得到2-噻吩甲醛，再由 2-噻吩甲醛與硝基甲甲烷制備2-硝基噻吩乙烯，最后以各種還原劑還原2-(硝基)噻吩乙烯為2-噻吩乙胺(王海棠余金濤等，2—噻吩乙胺的合成，武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，M
(3) 14-16)。該法所用還原劑存在毒性大、易揮發(fā)或價(jià)格昂貴、用量大等缺點(diǎn)，而且工藝冗長、反應(yīng)時(shí)間長。氯乙酸異丙酯法是以DMF和噻吩在三氯氧磷存在下反應(yīng)得到2-噻吩甲醛，氯乙酸和異丙醇酯化得到氯乙酸異丙酯，2-噻吩甲醛與氯乙酸異丙酯發(fā)生Darzens反應(yīng)得到2-噻吩乙醛，再與鹽酸羥胺反應(yīng)得到得到2-噻吩乙醛肟，2-噻吩乙醛肟還原得到 2-噻吩乙胺(精細(xì)化工，2001，1 (1) :53-55；徐寶財(cái)王洪鐘等，2—噻吩乙胺的合成)。 這種方法反應(yīng)條件比較苛刻，還原劑和催化劑價(jià)格貴，收率與第一條路線相比較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2-噻吩乙腈法是以噻吩為原料合成2 —氯甲基噻吩，然后與氰化納進(jìn)行反應(yīng)得到2-噻吩乙腈，再還原制備2-噻吩乙胺(Werner Herz, Lin Tsai, Sulfur Analogs of Isoquinolines. IV. The Pictet-Gams Reaction and Attempts to Prepare Analogs of Papaverine, Journal of the American Chemical Society,77,3529-33,1955;
)。此方法需用到劇毒的氰化納，環(huán)境污染較大，且還原劑用量大，成本高。此外，中國專利CN1341598 A公開了一種以2-噻吩甲醛為原料經(jīng)催化加氫合成2-噻吩乙胺的方法。 然而該方法催化加氫所用催化劑價(jià)格昂貴，且不能重復(fù)使用，限制了其工業(yè)化應(yīng)。中國專利CN101885720 A公開了一種環(huán)氧乙烷法制備2-噻吩乙胺，以噻吩為原料，先制備中間體 2-溴噻吩，再與鎂屑生成2-噻吩鎂溴格式試劑，再與環(huán)氧乙烷作用生成2-噻吩乙醇，然后經(jīng)過酯化、氨解制得2-噻吩乙胺。此方法需要使用劇毒的環(huán)氧乙烷對(duì)工人健康和環(huán)境的危害非常巨大，事故的風(fēng)險(xiǎn)也很高，且環(huán)氧乙烷在工業(yè)生產(chǎn)上使用成本很高。此外，如中國專利申請(qǐng) CN102093333A, CN102020631A, CN101885770A 及美國專利 US4458086，US4970325 等都有路線較長，不易操作，有些還有劇毒物的使用，以及收率低等缺點(diǎn)，這些都限制了在工業(yè)大生產(chǎn)上的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種工藝簡單，成本低廉，操作安步驟(1)中，所述的2-活化的噻吩，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種2-噻吩乙胺的合成方法，其特征在于包括如下步驟(ON-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺的制備將2-活化的噻吩與N-(磷酸酯)-氮丙啶在無水非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，加水終止反應(yīng)，用有機(jī)溶劑萃取，干燥濃縮得到N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺；(2) 2-噻吩乙胺的制備將N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺經(jīng)過水解，堿化后，萃取得產(chǎn)品 2-噻吩乙胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的2-活化的噻吩， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述M為鎂溴格式試劑、鎂氯離子、鋰離子、鈉離子、鋁離子、鋅離子、鋅氯離子、銅離子、鎂鋰離子、銅鋰離子中的任意一種；所述R1, &為甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)己烷基，芐基中的任意一種；所述Ar”Ar2為苯基，吡啶基中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的2-活化的噻吩與 N-(磷酸酯)-氮丙啶的摩爾比為0.5-5:1;步驟(2)中，N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺與酸或堿的摩爾比為1:3-50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的2-活化的噻吩與 N-(磷酸酯)-氮丙啶的摩爾比為1-3:1 ；步驟(2)中，N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺與酸或堿的摩爾比為1:4-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，加成反應(yīng)的溫度范圍為-50-100° C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，加成反應(yīng)的溫度范圍為-30-60° C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的無水非質(zhì)子性溶劑為甲苯、乙醚、四氫呋喃一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的無水非質(zhì)子性溶劑為甲苯和四氫呋喃的混合溶劑，溶劑比例為1:1-5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯一種或幾種的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，水解反應(yīng)在酸性或堿性條件下進(jìn)行，所述酸性條件為在含有有機(jī)酸、有機(jī)堿、無機(jī)酸或無機(jī)堿的水溶液中進(jìn)行，其中有機(jī)酸或無機(jī)酸選自甲基苯磺酸，鹽酸，硫酸等任意一種或幾種的組合，有機(jī)堿或無機(jī)堿選自三乙胺，氫氧化鈉，碳酸鉀一種或幾種的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，水解反應(yīng)的溫度范圍為 0-150 0C0
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，水解反應(yīng)的溫度范圍為 60-100 0C0
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，堿化時(shí)，將水溶液的pH 值調(diào)至大于7。
全文摘要
本發(fā)明是一種新的2-噻吩乙胺的制備方法，該方法是以2-活化的噻吩與N-(磷酸酯)-氮丙啶為起始原料，通過加成反應(yīng)生成N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺，再進(jìn)一步水解生成2-噻吩乙胺。本發(fā)明大大降低了生產(chǎn)成本；反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，污染小，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；無需使用還原劑，避免了昂貴或劇毒物質(zhì)的使用，大大減少了對(duì)環(huán)境的污染。
文檔編號(hào)C07D333/20GK102336738SQ201110357618
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者邱毅斌 申請(qǐng)人:上海湖迅醫(yī)藥科技有限公司