專利名稱：光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種手性鄰氯扁桃酸的制備方法。
背景技術(shù)：
鄰氯扁桃酸，又名α -羥基鄰氯苯乙酸(2-chloromandelic acid)，分子式 C8H7O3Cl,相對分子質(zhì)量為186. 5，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、化工中間體等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。而其中(R)-鄰氯扁桃酸可以合成新型安全高效的抗血小板聚集藥物氯吡格雷(clopidogrel)，因此具有廣闊的市場。氯吡格雷的化學(xué)名為 (+)-(S)-Q-(2-氯苯基)-6,7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，臨床上用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動脈疾病史患者的動脈粥狀樣硬化，效果良好。2008年氯吡格雷全球銷售額為94億美元，單藥銷售收入排名全球第二，是目前最暢銷的手性藥物。隨著氯吡格雷的成功以及光學(xué)純鄰氯扁桃酸用途的進(jìn)一步開發(fā)，手性鄰氯扁桃酸的消費(fèi)量日益增加，市場需求日益擴(kuò)大。目前，手性鄰氯扁桃酸合成的方法主要有不對稱合成法和光學(xué)異構(gòu)體拆分法。 不對稱合成法是利用手性助劑或催化劑直接合成手性產(chǎn)物的一種方法，主要有手性醇氰酶-化學(xué)法、腈水解酶法、不對稱還原法、化學(xué)合成法等。Langen研究小組(Organic Process Research andDevelopment，2003，7，828—831)禾口 Glieder 研究小組(Angew. Chem. Int. Ed.，2003，42，4815-4818)使用手性醇氰酶合成得到氯取代扁桃腈，再進(jìn)一步水解獲得手性鄰氯扁桃酸。但該法需要使用大量的氫氰酸，在生產(chǎn)的安全性及對環(huán)境的污染等方面來說還存在一定的缺陷，且手性催化劑昂貴，催化效率仍有待提高。DeSantis等(JACS， 2002，124,9024-9025)直接對混旋扁桃腈的水解進(jìn)行酶不對稱合成，但腈水解酶要從環(huán)境中篩選出來，且量有限，因此阻礙該方法進(jìn)一步應(yīng)用。歐洲專利EP 13擬674則利用從菌株中分離得到α-酮酸還原酶，在NADH輔酶條件下，催化還原2-氯苯乙酮酸得到(R)-鄰氯扁桃酸，其產(chǎn)率達(dá)100%，e.e.值大于99%。但合成2_氯苯乙酮酸底物的步驟復(fù)雜繁多， 輔酶價格昂貴，增加了生產(chǎn)的成本。韓國專利KR 2004063264直接利用面包酵母還原制備(R)-鄰氯扁桃酸及其酯化合物，但缺點(diǎn)同樣是步驟繁多，生產(chǎn)成本較高。世界專利WO 0210095和WO 02066410使用手性催化法制備(R)-O-乙酰氰醇類化合物或(R)-鄰氯扁桃腈硅酯，再經(jīng)過多步反應(yīng)制備得到(R)-鄰氯扁桃酸。而此類化學(xué)合成法需要的催化劑價格昂貴，反應(yīng)污染大，回收不便，反應(yīng)條件要求嚴(yán)格。目前這些以手性催化劑不對稱合成的方法很少在生產(chǎn)中得到應(yīng)用，可能是因?yàn)榛瘜W(xué)催化劑及其合成所需化學(xué)試劑價格昂貴，生物催化劑催化效率仍然不高等問題，而鄰氯扁桃酸的空間位阻也是限制其催化效率的主要因
ο化學(xué)拆分法是用手性試劑將外消旋體混合物中的兩個對映體轉(zhuǎn)變成非對映體，然后利用其物理性質(zhì)差別將非對映體分開(如用重結(jié)晶法)，最后脫去拆分劑，就可得到一種對映異構(gòu)體。通過形成非對映體鹽法來拆分外消旋鄰氯扁桃酸，得到兩種手性對映體，該法十分成熟，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。Hirofumi等(JP 2001072644)利用N-芐基-α-苯乙胺在乙酸異丙酯中進(jìn)行鄰氯扁桃酸拆分，但該拆分劑價格昂貴，不宜大規(guī)模工業(yè)化制備。何佺等(華東理工大學(xué)學(xué)報自然科學(xué)版，2004，30，339-34 采用光學(xué)活性的l-(p-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作拆分劑，獲得手性鄰氯扁桃酸。但這些都屬于胺類拆分劑，不僅部分拆分劑有較高的毒性(如α-苯乙胺類)，同時這些胺類拆分劑易氧化而不容易保存和循環(huán)使用等問題，都使得其工業(yè)化經(jīng)濟(jì)效率難以提高。目前也有使用其它拆分試劑，如光學(xué)活性丙氨酸來拆分得到手性純的鄰氯扁桃酸。日本專利JP 200211473730通過手性丙氨酸與外消旋的鄰氯扁桃酸混合溶解，然后重結(jié)晶，在兩相溶液中分離混合物，最后在有機(jī)溶劑中提取鄰氯扁桃酸，得到高手性純的產(chǎn)物。同時酶法拆分(W0 2007078176)、色譜法拆分(Chirality,15, S1-S12，2003)、分子印跡法拆分(功能高分子學(xué)報，18，607-612，2005) 和毛細(xì)管電泳法拆分(Journal ofChromatography A，781，151-160，1997)在手性鄰氯扁桃酸制備領(lǐng)域中都有研究，但因成本較高和設(shè)備無法工業(yè)化等原因，這些都沒有有效應(yīng)用到光學(xué)純鄰氯扁桃酸的工業(yè)化生產(chǎn)中。綜上所述，現(xiàn)有的光學(xué)純鄰氯扁桃酸制備工藝中原料價格較高，污染較大，導(dǎo)致市場價格高昂，無法有效滿足市場需求。因此，對光學(xué)純鄰氯扁桃酸制備工藝的進(jìn)一步研究開發(fā)將具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有的技術(shù)的不足，提供一種工藝簡單、所得產(chǎn)品純度高的鄰氯扁桃酸的制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法，包括以下步驟A)將手性拆分劑、鄰氯扁桃酸與金屬化合物加入適量溶劑中，加熱溶解，攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；其中，所述手性拆分劑與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為1 4 2 1，所述金屬化合物中金屬離子與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為14 21;B)將上述步驟所得固體在適量溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶1 2次后，用酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1 2，將不溶物抽濾回收，再用有機(jī)溶劑萃取母液后，干燥，旋干，得到光學(xué)純的鄰氯扁桃酸產(chǎn)品。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述的手性拆分劑為手性酒石酸類衍生物。進(jìn)一步地，所述手性酒石酸衍生物為0，0’ - 二芳甲?；剖?。更進(jìn)一步地，所述手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸，二對甲基苯甲酰酒石酸、 二對甲氧基苯甲酰酒石酸中的任意一種。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述步驟A)中的金屬離子為二價以上金屬離子。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述步驟A)中的金屬離子為 Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Cr3+、Al3+、Fe3+、Pd4+ 中的任意一種。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述步驟A)中的金屬化合物為金屬鹽、金屬氫氧化物、金屬氧化物中的任意一種。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述步驟A)和步驟B)中的溶劑為水、酯類、醇類、酮類、烷烴類、醚類、含氯類有機(jī)溶劑、芳香類有機(jī)溶劑中的一種或兩種以上的混合。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，所述步驟A)和步驟B)中的溶劑為水、甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、正己烷、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上的混合。本發(fā)明提供的光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法中，將所述步驟A)中的濾液濃縮，調(diào)節(jié)PH值至1 2，析出手性酒石酸類拆分劑固體，過濾，所得的鄰氯扁桃酸對映體溶液使用另一構(gòu)型的酒石酸類拆分劑按所述步驟A)和所述步驟B)進(jìn)行結(jié)晶回收，可獲得另一構(gòu)型光學(xué)純鄰氯扁桃酸。本發(fā)明通過天然易得、廉價的手性酒石酸獲得的衍生物作為手性拆分劑，利用金屬絡(luò)合拆分的方法，在金屬離子的協(xié)同作用下，拆分鄰氯扁桃酸，從而獲得高質(zhì)量的單一構(gòu)型的鄰氯扁桃酸。與現(xiàn)有的制備工藝相比，本發(fā)明具有以下明顯優(yōu)點(diǎn)(1)采用與金屬離子形成配合物的拆分方法，實(shí)現(xiàn)了用手性酸拆分劑拆分制備光學(xué)純鄰氯扁桃酸的工藝，避免使用了 α-苯乙胺類等毒性較大、不宜保存和回收的胺類拆分劑，制備原料便宜易得、綠色無毒； (2)屬于化學(xué)拆分法，易于工業(yè)化生產(chǎn)；C3)使用便宜易得、綠色無毒的酒石酸類衍生物0， 0’ - 二芳甲?；剖嶙鳛槭中圆鸱謩?，且拆分劑可以得到很好的回收，綠色經(jīng)濟(jì)；(4)所得產(chǎn)品色澤好，化學(xué)純度和光學(xué)純度都可高達(dá)98%以上；( 本發(fā)明中使用的溶劑均可回收利用，同時工藝中還可以使用水作為溶劑，減少了環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳述，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。需要進(jìn)一步說明的是，本發(fā)明所用的化學(xué)試劑及儀器均可經(jīng)由商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1稱取2. 35克的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸、0. 35克氧化鈣和1. 165克鄰氯扁桃酸放入IOOmL圓底瓶中，加入SOmL甲醇中，加熱回流片刻，溶液呈現(xiàn)微混狀態(tài)，回流一小時后，靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得2. 25克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ -二苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度66. 56% ee，收率為58.21%。實(shí)施例2稱取2. 62克的0、0’ - 二對甲氧基苯甲?；鵢D_酒石酸、0. 425克氧化鋁和1. 14 克鄰氯扁桃酸放入IOOmL圓底瓶中，加入65mL乙醇中，加熱回流片刻，溶液呈現(xiàn)微混狀態(tài)， 回流一小時后，靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得2. 34克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二對甲氧基苯甲?；?D-酒石酸鋁鹽。光學(xué)純度70. 03% ee，收率為 55. 91%。實(shí)施例3稱取2. 51克的0、0’_ 二對甲基苯甲?；?D-酒石酸、0. 35克氧化鈣和1. 18克鄰氯扁桃酸放入IOOmL圓底瓶中，加入60mL水中，加熱溶解，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得2. 11克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二對甲基苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度70. 68% ee，收率為52.23%。實(shí)施例4稱取2. 35克的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸、0. 44克氧化鋁和1. 165克鄰氯扁桃酸放入IOOmL圓底瓶中，加入30mL水中，加熱溶解，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后， 過濾，干燥得2. 17克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二苯甲?；?D-酒石酸鋁鹽。光學(xué)純度72.05% ee，收率為87%。實(shí)施例5稱取2. 35克的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入20mL異丙醇中，加熱溶解，再加入0. 35克氧化鈣，回流片刻，固體基本溶解。將1. 165克鄰氯扁桃酸溶于20mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得2. 05克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽。 光學(xué)純度76. 25% ee，收率為53. 04%。實(shí)施例6稱取2. 35克的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入20mL丙酮中，加熱溶解，再加入0. 35克氧化鈣，回流片刻，固體基本溶解。將1. 165克鄰氯扁桃酸溶于15mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得2. 08克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度68.81% ee，收率為53. 82%。實(shí)施例7稱取4. 7克的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入35mL乙醇中，加熱溶解，再加入0. 7克氧化鈣，回流片刻，固體基本溶解。將1. 165克鄰氯扁桃酸溶于15mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得 2. 62克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度 70. 12% ee，收率為 67. 88%。實(shí)施例8稱取1. 175克的0、0，_ 二苯甲?；?D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入IOmL異丙醇和IOmL水中，加熱溶解，再加入0. 165克氧化鋁，回流片刻，固體基本溶解。將2. 33克鄰氯扁桃酸溶于25mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后， 過濾，干燥得2. 84克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二苯甲?；?D-酒石酸鋁鹽。光學(xué)純度75. 25% ee，收率為35.95%。實(shí)施例9稱取2. 35克的0、0’ - 二苯甲酰基-D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入20mL異丙醇中，加熱溶解，再加入0. 61克氫氧化銅，回流片刻，固體基本溶解。將1. 165克鄰氯扁桃酸溶于20mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾， 干燥得1. 98克粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二苯甲酰基-D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度66. 82% ee，收率為48. 38%。實(shí)施例10
稱取2. 35克的0、0’ - 二苯甲?；?D-酒石酸放入IOOmL圓底瓶中，加入20mL異丙醇與2mL水中，加熱溶解，再加入1克碳酸氫鈣，回流片刻，固體基本溶解。將1. 165克鄰氯扁桃酸溶于20mL水中，緩慢滴加至上述溶液中，回流一小時。靜置或攪拌冷卻室溫后，過濾，干燥得1. 88克白色粉末狀固體——(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’ - 二苯甲酰基-D-酒石酸鈣鹽。光學(xué)純度70. 73% ee，收率為48. 64%。實(shí)施例11取實(shí)施例1、5_7中任一 66. 56% ee_76. 25% ee的(R)-鄰氯扁桃酸的0、0，- 二苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽2克，加入10毫升異丙醇和3ml水進(jìn)行重結(jié)晶2次，過濾得到白色固體1. 57克，重結(jié)晶收率為78. 5%。加入鹽酸調(diào)至pH = 1_2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用，拆分劑回收率為90%以上。濾液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(R)-鄰氯扁桃酸0. 44克，光學(xué)純度為98% e. e.,收率為93. 1%.實(shí)施例12取實(shí)施例2中70.03% ee的(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二對甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸鋁鹽2克，加入20ml乙醇進(jìn)行重結(jié)晶2次，過濾得到白色固體1. 43克，重結(jié)晶收率為 71.5%。加入鹽酸調(diào)至pH= 1-2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用，拆分劑回收率為 90%以上。濾液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(R) _鄰氯扁桃酸0. 37克，光學(xué)純度為98% e. e.，收率為95.3%。實(shí)施例13取實(shí)施例3中70. 68% ee的(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二對甲基苯甲?；?D-酒石酸鈣鹽2克，加入30ml水進(jìn)行重結(jié)晶2次，過濾得到白色固體1. 37克，重結(jié)晶收率為 68.5%。加入鹽酸調(diào)至pH= 1-2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用，拆分劑回收率為 90%以上。濾液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(R) _鄰氯扁桃酸0. 385克，光學(xué)純度為98% e. e.，收率為96.2%。實(shí)施例14取實(shí)施例4中72. 05% ee的(R)-鄰氯扁桃酸的0、0’_ 二苯甲?；?D-酒石酸鋁鹽2克，加入30ml水進(jìn)行重結(jié)晶2次，過濾得到白色固體1. 41克，重結(jié)晶收率為70. 5%。 加入鹽酸調(diào)至PH = 1-2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用，拆分劑回收率為90%以上。 濾液用30mL乙醚萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(R) _鄰氯扁桃酸0. 396 克，光學(xué)純度為98% e. e.，收率為95.3%。實(shí)施例15取實(shí)施例1至6中過濾留下的母液濃縮，加鹽酸溶液調(diào)至pH = 1-2，拆分劑固體析出，過濾回收。水相用30ml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得到(S)-鄰氯扁桃酸，收率為82.4^-90.3 ^實(shí)施例16取實(shí)驗(yàn)例15中得到的(S)-鄰氯扁桃酸1. 165克與2.35克0、0，- 二苯甲?；?L-酒石酸以及0. 35克氧化鈣混合，在16mL乙醇和5mL水中重結(jié)晶兩次，過濾得到白色固體2. 92克，重結(jié)晶收率為75. 5%。加入鹽酸調(diào)至pH = 1_2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用，拆分劑回收率為90%以上。濾液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(S)-鄰氯扁桃酸0. 845克，光學(xué)純度為98% e. e.，收率為96. 0%。
實(shí)施例17取實(shí)驗(yàn)例15中得到的(S)-鄰氯扁桃酸1. 18克與2.51克0、0’_ 二對甲基苯甲酰基-L-酒石酸以及0. 425克氧化鋁混合，在30mL水中重結(jié)晶兩次，過濾得到白色固體2. 57 克，重結(jié)晶收率為62.5%。加入鹽酸調(diào)至pH= 1-2，拆分劑固體析出，過濾，回收循環(huán)使用， 拆分劑回收率為90%以上。濾液用30mL乙醚萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得到(S)-鄰氯扁桃酸0. 705克，光學(xué)純度為98% e. e.，收率為95.7%。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟A)將手性拆分劑、鄰氯扁桃酸與金屬化合物加入溶劑中加熱溶解，攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；其中，所述手性拆分劑與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為1 4 2 1，所述金屬化合物中金屬離子與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為14 21;B)將上述步驟所得固體進(jìn)行重結(jié)晶后，用酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1 2，將不溶物抽濾回收，再用有機(jī)溶劑萃取母液后，干燥，旋干，得到光學(xué)純的鄰氯扁桃酸產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述的手性拆分劑為手性酒石酸衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述手性酒石酸衍生物為0，0’ - 二芳甲?；剖?。
4.如權(quán)利要求3所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸、二對甲基苯甲酰酒石酸、二對甲氧基苯甲酰酒石酸中的任意一種。
5.如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述步驟A) 中的金屬離子為二價以上金屬離子。
6.如權(quán)利要求5所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述金屬離子為 Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Cr3+、Al3+、Fe3+、Pd4+ 中的任意一種。
7.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于 所述步驟A)中的金屬化合物為金屬鹽、金屬氫氧化物、金屬氧化物中的任意一種。
8.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于 所述步驟A)中的溶劑為水、酯類、醇類、酮類、烷烴類、醚類、含氯類有機(jī)溶劑、芳香類有機(jī)溶劑中的一種或兩種以上的混合。
9.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于所述步驟A) 中的溶劑為水、甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、正己烷、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上的混合。
10.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于 將所述步驟A)中的濾液濃縮，調(diào)節(jié)pH值至1 2，析出手性拆分劑固體，過濾，所得的鄰氯扁桃酸對映體溶液使用另一構(gòu)型的拆分劑按所述步驟A)和所述步驟B)進(jìn)行結(jié)晶回收，可獲得另一構(gòu)型光學(xué)純鄰氯扁桃酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種光學(xué)純鄰氯扁桃酸的制備方法，包括以下步驟A)將手性拆分劑、鄰氯扁桃酸與金屬化合物加入溶劑中，加熱溶解，攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；其中，所述手性拆分劑與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為1∶4～2∶1，所述金屬化合物中金屬離子與所述鄰氯扁桃酸的摩爾比為1∶4～2∶1；B)將上述步驟所得固體進(jìn)行重結(jié)晶后，用酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1～2，將不溶物抽濾回收，再用有機(jī)溶劑萃取母液后，干燥，旋干，得到光學(xué)純的鄰氯扁桃酸產(chǎn)品。該方法工藝簡便，原料與拆分劑無毒且易得，拆分劑也可回收利用，大大降低了制備成本，綠色經(jīng)濟(jì)，同時該方法有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，滿足人們的需求。
文檔編號C07B57/00GK102336653SQ201110351059
公開日2012年2月1日 申請日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月8日
發(fā)明者俞卓爾, 周志真, 姜身明, 孫曉霞, 莊曉曉, 李利, 林廣權(quán), 胡昱, 陳紅衛(wèi) 申請人:廣州輝宏生物醫(yī)藥科技有限公司