專利名稱：伊馬替尼中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及甲磺酸伊馬替尼中間體磺酰基一4一(3—吡啶基)一嘧啶的制備方法。甲磺酸伊馬替尼是一種小分子酪氨酸激酶(Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制劑。 臨床主要用于治療慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia,CML)急變期、加速期或a—干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 (GIST)的成人患者。伊馬替尼是由瑞士諾華公司首先研制開發(fā)的新藥，其商品名為格列衛(wèi)，是迄今為止第一個(gè)針對癌癥病因而合理設(shè)計(jì)開發(fā)的分子靶向治療藥物，它只針對癌癥細(xì)胞而不會影響正常細(xì)胞，開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時(shí)代，被譽(yù)為里程碑式的發(fā)現(xiàn)。2001年5月，格列衛(wèi)在美國獲得批準(zhǔn)上市銷售。隨后，在歐洲、日本等全世界60多個(gè)國家上市。2002年底，格列衛(wèi)又被美國FDA批準(zhǔn)作為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線用藥。格列衛(wèi)已經(jīng)在全球90多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)用于所有各期Ph染色體陽性CML的一線藥物，美國、歐盟和其它國家還批準(zhǔn)格列衛(wèi)用于Kit (⑶117) —陽性胃腸基質(zhì)瘤(GIST)患者治療。伊馬替尼(Imatinib)的化學(xué)名稱4一 (4一甲基哌嗪基一甲基)一N — [4一甲基一 3— [4— (3—吡啶基)嘧啶一2—氨基]一苯甲酰胺，甲磺酸伊馬替尼的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.伊馬替尼中間體的制備方法，其特征在于中間體(IV)的化學(xué)名稱為磺?；?一 (3—卩比唳基)一卩密唆，以3—乙酰卩比唳和N, N一二甲基甲酰胺二甲基縮醒為起始原材料，通過縮合反應(yīng)制備化合物(I )，硫脲環(huán)合反應(yīng)制備化合物(II)，飽和鹵代烴基取代反應(yīng)制備化合物(III)，雙氧水氧化制得，其制備流程如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備制備方法，其特征在于化合物(I)與硫脲在堿性條件下反應(yīng)生成化合物(II )，即巰基一4一 (3—吡啶基)一嘧啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備制備方法，其特征在于反應(yīng)在堿性條件進(jìn)行，堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰之一。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備制備方法，其特征在于化合物(II)與碳原子數(shù)I 7的烴基鹵素化合物在堿性條件反應(yīng)得到化合物(III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備制備方法，其特征在于碳原子數(shù)I 7的烴基化合物為鹵代甲烷，鹵代乙烷，鹵代丙烷，鹵代丁烷、鹵代戊烷，鹵代己烷，鹵代庚烷之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備制備方法，其特征在于烴基鹵素為碘代烴基或溴代烴基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備制備方法，其特征在于反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀之一。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備制備方法，其特征在于化合物(III)溶于有機(jī)溶劑，加入雙氧水，25 40°C條下反應(yīng)，得到伊馬替尼中間體(IV)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備制備方法，其特征在于其特征在于有機(jī)溶劑為丙酮或乙醇或甲醇。
全文摘要
本發(fā)明為伊馬替尼中間體的制備方法，解決已有伊馬替尼中間體的制備工藝復(fù)雜，含雜質(zhì)較多，影響伊馬替尼純度的問題。以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基縮醛為起始原材料，通過縮合反應(yīng)，硫脲環(huán)合反應(yīng)，碘甲烷取代反應(yīng)，雙氧水氧化制得。其用途主要是合成慢性髓性白血病治療藥物甲磺酸伊馬替尼的合成。本發(fā)明工藝簡便，原料便宜易得，收率高，反應(yīng)周期短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/04GK102603710SQ20111032314
公開日2012年7月25日 申請日期2011年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月22日
發(fā)明者張效實(shí), 胡楊洋, 陳書峰, 陳少武 申請人:成都格藍(lán)洋生物醫(yī)藥科技有限公司