專利名稱：一種環(huán)索奈德的雜質(zhì)及其制備方法
一種環(huán)索奈德的雜質(zhì)及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)和藥物分析領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)索奈德的雜質(zhì)化合物及其制備方法，以及該雜質(zhì)(11 β，16 a )-16,17- [ [ (R)-環(huán)已基亞甲基]雙(氧)]_11_羥基-21- (2-甲基-1-羰基丙氧基)-1，5-環(huán)孕留-3-烯-2，20- 二酮作為環(huán)索奈德質(zhì)量控制參照標(biāo)準(zhǔn)品的用途和環(huán)索奈德及其雜質(zhì)的測試方法。
背景技術(shù)：
環(huán)索奈德(Ciclesonide)是新一代腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有高效的局部抗炎作用，能增強內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞核溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)，降低抗體合成，使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，從而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。本品屬于酯前藥，體內(nèi)由內(nèi)源性酯酶酯水解而產(chǎn)生活性。其在肺部有定點作用的優(yōu)點，且系統(tǒng)副作用小，口咽作用也小。體外實驗表明，本品代謝后的產(chǎn)物與糖皮質(zhì)激素受體親和力較高，而本身親和力低。體內(nèi)實驗中，本品對一大鼠的抗原引起的呼吸道嗜酸細(xì)胞增多的抑止作用強于布地奈德。器官內(nèi)給藥，氟替卡松比本品強7. 5倍，但副作用要比本品大22倍。到現(xiàn)在為止，還未見與本品有關(guān)的臨床副作用發(fā)生。據(jù)全球哮喘防治組織統(tǒng)計，全球哮喘患者人數(shù)已逾3億， 且這類患者人數(shù)正以每10年50%左右的速度遞增，每年死于該病的總?cè)藬?shù)超過18萬。環(huán)索奈德現(xiàn)已在包括歐盟、美洲和大洋洲地區(qū)的40多個國家上市，目前在歐洲的獲批準(zhǔn)適應(yīng)癥是用于> 12歲青少年至成人持續(xù)性哮喘患者治療及其癥狀控制。
環(huán)索奈德的化學(xué)名[11 β，16 a (R)] 16 ，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)]_11_羥基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮，其結(jié)構(gòu)式如下圖(式III) 所示
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地表示H，C1^12的直鏈、支鏈烴，或C3-C8環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示環(huán)已基，且R2表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示異丁?；?br>
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式II所示化合物
6.一種制備式II化合物的方法，包括在至少一種有機溶劑中，用至少一種光照射環(huán)索奈德(式III)，得到式II化合物，
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中有機溶劑為乙腈、乙醇或甲醇。
8.如權(quán)利要求6所述的方法,其中,所述的光為自然光或紫外光。
9.權(quán)利要求1-5任一的化合物在測定環(huán)索奈德及其雜質(zhì)中作為參照品的用途。
10.一種測定環(huán)索奈德及其雜質(zhì)的方法，包括(a)提供一種環(huán)索奈德樣品；(b)提供一種已知量和/或特性的式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品；(c)用HPLC法分別測定(a)的環(huán)索奈德樣品和/或(b)的參照品，確定環(huán)索奈德樣品中式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物的存在或/和量和/或環(huán)索奈德的量，
11.如權(quán)利要求10所述的方法，所述的HPLC法包括外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，所述的確定包括根據(jù)環(huán)索奈德樣品和參照樣品的測試結(jié)果對比或計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環(huán)索奈德樣品中的存在和/或量。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，該方法為提供一種式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品，通過HPLC法對比測試得出與環(huán)索奈德的相對保留時間和校正因子；提供一種環(huán)索奈德樣品，用相同條件的HPLC測試；根據(jù)測試結(jié)果及相對保留時間和校正因子計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環(huán)索奈德樣品中的存在和/或量。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，該方法進(jìn)一步包括提供一種式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品，用HPLC測試；提供一種環(huán)索奈德樣品，用相同條件的HPLC測試；在環(huán)索奈德樣品中定量加入式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物，用相同條件的HPLC測試；根據(jù)測試結(jié)果計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環(huán)索奈德樣品中的存在和/或量。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素類藥物環(huán)索奈德的雜質(zhì)化合物((11β,16α)-16,17-[[(R)-環(huán)已基亞甲基]雙(氧)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)-1,5-環(huán)孕甾-3-烯-2,20-二酮)及其制備方法，以及該雜質(zhì)化合物在環(huán)索奈德質(zhì)量控制中作為參照品的用途。
文檔編號C07J71/00GK103012545SQ201110286938
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者何偉, 萬娟, 張偉, 羅杰, 張道林, 葉文潤, 付曉泰, 蔡中文 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司