專利名稱：阿洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿洛西林鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
阿洛西林鈉(英文名稱為Azlocillin Sodium)，其化學(xué)名稱為QS，5R，6R) _3， 3- 二甲基-6- [ (R) -2- (2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。
權(quán)利要求
1.一種阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟A)配制縮合反應(yīng)用溶液，先將二氯甲烷抽入反應(yīng)罐中，再在攪拌下向反應(yīng)罐中投入氨芐西林，控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比，然后降溫并且控制降溫溫度，接著用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至弱堿性，得到縮合反應(yīng)用溶液；B)縮合反應(yīng)，在攪拌狀態(tài)下將1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同時(shí)投入到縮合反應(yīng)用溶液中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應(yīng)用溶液的重量比，并且控制縮合反應(yīng)溫度和控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應(yīng)用溶液中的時(shí)間，接著用PH值調(diào)節(jié)劑再次調(diào)節(jié)pH至弱堿性，繼續(xù)攪拌，得到縮合反應(yīng)物料；C)萃取分離，將水逐次加入到縮合反應(yīng)物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入時(shí)的攪拌時(shí)間，待水相和有機(jī)相分層后將水層轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中；D)結(jié)晶，用酸對(duì)轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中的水層調(diào)節(jié)pH值，并且攪拌，待結(jié)晶完全后引入離心機(jī)離心甩干，得到結(jié)晶體，并且對(duì)結(jié)晶體洗滌并甩干，得到洗滌的結(jié)晶體；E)干燥，對(duì)洗滌的結(jié)晶體減壓干燥，并且控制溫度、真空度和減壓干燥的時(shí)間，過篩，粉碎，并且在粉碎后再次減壓干燥，得到阿洛西林，待用；F)成鹽反應(yīng)，先向成鹽反應(yīng)罐內(nèi)抽入水，在攪拌狀態(tài)下向成鹽反應(yīng)罐隔套通入冷卻介質(zhì)使水冷卻，接著在維持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下加入阿洛西林，控制水與阿洛西林的重量比，在控制反應(yīng)溫度下加入具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，并且控制該具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與阿洛西林的重量比，得到反應(yīng)料液，對(duì)反應(yīng)料液測(cè)定PH值后，加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，并且控制該具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述反應(yīng)料液的重量比，控制加入所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時(shí)間，再次測(cè)定PH值后靜置至料液澄清，而后加入碳酸氫鈉溶液，控制碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度和控制碳酸氫鈉溶液與反應(yīng)料液的重量比，得到待脫色料液；G)脫色，將脫色劑加入到待脫色料液中，并且在開啟攪拌下脫色，控制脫色劑與待脫色料液的重量比，得到脫色的料液，經(jīng)過濾和滅菌，得到濕品阿洛西林鈉；H)冷凍干燥，將濕品阿洛西林鈉引入真空冷凍干燥箱預(yù)凍，控制預(yù)凍溫度和時(shí)間，而后升華，得到待粉碎的干品阿洛西林鈉；I)粉碎，將待粉碎的干品阿洛西林鈉粉碎并過篩，得到成品阿洛西林鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比是將重量比控制為1 0.074 0.075，所述的控制降溫溫度是將溫度控制為0-5°C ；所述的pH值調(diào)節(jié)劑為三乙胺；所述的弱堿性為pH7. 5-8. 0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應(yīng)用溶液的重量比是將重量比控制為 1 5.9-6.0 31-32. 5;所述的控制縮合反應(yīng)溫度是將縮合反應(yīng)應(yīng)溫度控制為5-10°C;所述的控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應(yīng)用溶液中的時(shí)間是將時(shí)間控制為30-45min ；所述的pH值調(diào)節(jié)劑為三乙胺；所述的再次調(diào)節(jié)pH至弱堿性是將pH調(diào)節(jié)至7. 5-8 ；所述的繼續(xù)攪拌的時(shí)間為4-他。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟C)中所述的將水逐次加入到所述縮合反應(yīng)物料中是將水分三次加入到縮合反應(yīng)物料中，水與縮合反應(yīng)物料的重量比為1.1-1. 2 1所述的控制水的每次加入的量是將第一次和第二次的加入重量相等，而第三次的加入量為第一次加入重量的50%，所述的控制每次加入時(shí)的攪拌時(shí)間是將每次加入時(shí)的攪拌時(shí)間控制為30-45min，并且每次靜置20-40min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的酸為鹽酸，所述的調(diào)節(jié)PH值是將pH值調(diào)節(jié)至2-2. 5，所述的攪拌的時(shí)間為120-180min，攪拌速度為70-80r/min，所述的對(duì)結(jié)晶體洗滌是用純化水對(duì)結(jié)晶體洗滌一次或復(fù)數(shù)次，所述的純化水為符合中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的生活飲用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟E)中所述的控制溫度、真空度和減壓干燥的時(shí)間是將溫度、真空度和減壓干燥的時(shí)間分別控制為 40-50-0. 08 -0. IOMI^a和3_5h，所述的過篩為過3_5目篩，所述的粉碎后再次減壓干燥的溫度為40-50°C、真空度為-0. 08 -0. IOMPa和時(shí)間為3_釙。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟F)中所述的水為注射用水，所述的冷卻介質(zhì)為冷凍鹽水，所述的控制水與阿洛西林的重量比是將重量比控制為4. 5-5 1，所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3. 5-4. 5%，所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述阿洛西林的重量比為1.8-1.9 1，所述的對(duì)反應(yīng)料液測(cè)定pH值是將pH值測(cè)定為pH=6.5-7，所述的具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為1. 5-2. 5%，所述的控制具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述的反應(yīng)料液的重量比是將重量比控制為 0.13-0.15 1，所述的控制加入具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時(shí)間是將時(shí)間控制為100-150min，所述的再次測(cè)定 PH值是將pH值測(cè)定為6. 9-7. 5，所述的控制碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度是將質(zhì)量百分比濃度控制為4-4. 5%，所述的控制碳酸氫鈉溶液與反應(yīng)料液的重量比是將重量比控制為 0.00005-0. 00007 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟G)中所述的脫色的時(shí)間為50-70min，所述的脫色劑為藥用活性炭，脫色劑與待脫色料液的重量比為 0.005-0. 007 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟H)中所述的控制預(yù)凍溫度和時(shí)間是將預(yù)凍溫度和時(shí)間分別控制為-35 -40°C和1. 5-2. 5h ；所述的升華是指在冷凝器降溫至-35 -40°C，開啟真空至30-40 對(duì)預(yù)凍的阿洛西林進(jìn)行加熱，并且在 4-6h內(nèi)加熱至18-22°C，再保溫6-7h，接著，在l_3h內(nèi)升溫至，繼而保溫6_7h，再接著，在2. 5-3. 5h內(nèi)升溫至42-48°C，繼而保溫10_12h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟I)中所述的粉碎的粉碎場(chǎng)所的環(huán)境溫度為20-26°C，濕度為15-35%，所述的過篩是指過網(wǎng)孔直徑為0. 8-1 mm 的篩。
全文摘要
一種阿洛西林鈉的制備方法，屬于抗生素類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。包括的步驟配制縮合反應(yīng)用溶液，先將二氯甲烷抽入反應(yīng)罐中，再在攪拌下向反應(yīng)罐中投入氨芐西林，控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比，然后降溫并且控制降溫溫度，接著用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至弱堿性，得到縮合反應(yīng)用溶液；縮合反應(yīng)；萃取分離；結(jié)晶；干燥；成鹽反應(yīng)；脫色；冷凍干燥；粉碎。優(yōu)點(diǎn)既可簡(jiǎn)化操作和減少化學(xué)溶劑的使用，又可降低對(duì)環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)；不僅操作簡(jiǎn)便，而且可有效地避免因?qū)游鲈斐蓳p耗，提高阿洛西林鈉的收率；成鹽反應(yīng)條件溫和，降低了阿洛西林鈉遇堿降解的風(fēng)險(xiǎn)，并且得到的阿洛西林干品的單一雜質(zhì)＜0.6%，總雜質(zhì)＜1%，顯著優(yōu)于藥典標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07D499/16GK102311450SQ20111028491
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者王多平 申請(qǐng)人:江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司