專利名稱：周效磺胺及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磺胺類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
周效磺胺，化學(xué)名為4_(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，其包括依次進(jìn)行的下述步驟(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進(jìn)一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉存在下反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、使步驟( 所得環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步驟C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶與對(duì)氨基磺酰胺鈉發(fā)生縮合反應(yīng)生成 4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步驟(4)所得4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發(fā)生甲氧化反應(yīng)生成4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步驟(1)中，所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)在溫度低于65°C的溫度下進(jìn)行；脫羰結(jié)束后，經(jīng)分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點(diǎn)低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質(zhì)，分去低沸物后，不經(jīng)過分餾塔，直接冷卻剩余反應(yīng)液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)的實(shí)施過程為向干燥的反應(yīng)釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應(yīng)釜內(nèi)，并控制反應(yīng)液溫度不超過 65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯的投料摩爾比為1 1.02 1.18。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟⑴中，生成 3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液先用無水的有機(jī)溶劑稀釋，后用無機(jī)酸的水溶液調(diào)節(jié)PH為1 2，靜置，分層，其中有機(jī)溶劑層回收有機(jī)溶劑后，在溫度 175 200°C下，常壓保溫2 5小時(shí)進(jìn)行脫羰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于通過將稀釋的反應(yīng)液冷卻至30°C以下，加入到已冷卻至30°C以下的由水、無機(jī)酸和三氯乙烯組成的混合液中來進(jìn)行所述PH的調(diào)節(jié)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于上述稀釋用的有機(jī)溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。
7.一種周效磺胺中間體的制備方法，所述周效磺胺中間體為2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，所述制備方法是使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進(jìn)一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，其特征在于所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)在溫度低于65°C的溫度下進(jìn)行；脫羰結(jié)束后，經(jīng)分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點(diǎn)低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質(zhì)，分去低沸物后，不經(jīng)過分餾塔，直接冷卻剩余反應(yīng)液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)的實(shí)施過程為向干燥的反應(yīng)釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應(yīng)釜內(nèi)，并控制反應(yīng)液溫度不超過 65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液先用無水的有機(jī)溶劑稀釋，后用無機(jī)酸的水溶液調(diào)節(jié)PH為1 2，靜置，分層，其中有機(jī)溶劑層回收有機(jī)溶劑后，在溫度170 200°C下，常壓保溫2 5小時(shí)進(jìn)行脫羰。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于所述稀釋用的有機(jī)溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法，周效磺胺的制備方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、使環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物；(4)、縮合反應(yīng)；(5)、甲氧化反應(yīng)，其中控制步驟(1)中所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度大于等于95wt％。本發(fā)明方法有效地將2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度控制在95wt％以上，有利于提高下一步環(huán)合反應(yīng)的環(huán)合物的質(zhì)量、簡化操作以及降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07C69/716GK102432550SQ201110284890
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者邵香民 申請(qǐng)人:常熟市南湖實(shí)業(yè)化工有限公司