專利名稱：一種制備甲酰阿地咪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體的說是涉及一種制備甲酰阿地咪的方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，而化學(xué)治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。近年來，隨著化療藥物不斷問世，臨床腫瘤治療水平已有了很大提高，但腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(multi-drug residence, MDR)在腫瘤化學(xué)治療過程中的負(fù)面影響也日益顯現(xiàn)。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，超過90%的腫瘤患者的死亡在不同程度上與耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性已成為造成臨床治療腫瘤失敗的主要原因之一(Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumor Cells ；Robinson, I.B., Ed.； Plenum Press =New York，1991)。因此，如何有效克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生已成為腫瘤治療中亟待解決的重要問題之一。1993 年 McAlpine 等發(fā)現(xiàn)真菌 Aspergillus fischerii (var. brasiliensis)的提取物中的三種成分阿地咪((-)-ardeemin)、乙酰阿地咪(5-N_acetylardeemin)和1 羥基乙酰阿地咪(Mb-hydroxy-5-N-acetylardeemin)能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥，恢復(fù)對長春新堿耐藥的腫瘤細(xì)胞株對藥物的敏感性，其中乙酰阿地咪的MDR逆轉(zhuǎn)作用比傳統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥試劑鈣拮抗劑維拉帕米(verapamil)強(qiáng)十倍(Hochlowski，J. E et al. J Antibiot(Tokyo). 1993,46,380 ；Karwowski, J. P. et al. J Antibiot(Tokyo). 1993,46, 374)。隨后，Danishefsky等在對乙酰阿地咪2的藥理活性及其作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)， 乙酰阿地咪可通過抑制P-糖蛋白的功能，阻滯藥物外排，增加藥物在細(xì)胞內(nèi)的集聚，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對藥物的耐受。在體外培養(yǎng)的白血病耐藥細(xì)胞株、肺癌耐藥細(xì)胞株以及小鼠 P388白血病荷瘤模型中，乙酰阿地咪均能顯著降低腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的抗藥性，且其全身毒性作用顯著低于維拉帕米(Chou, T.C.et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998,95, 8369)。鑒于乙酰阿地咪良好的逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥活性和較小的毒副作用，該化合物極有希望被開發(fā)用于在抗腫瘤治療中克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性，是具有潛在藥用價值的明星分子，其合成也引起了合成化學(xué)家和藥物學(xué)家的關(guān)注。由于從真菌發(fā)酵液和菌絲體中提取分離乙酰阿地咪難度較大，且收率低，因此人們采用合成方法獲得乙酰阿地咪。申請?zhí)枮?00910164330. 3的中國專利中公開了，在進(jìn)行阿地咪及其衍生物的全合成及生物活性研究過程中發(fā)現(xiàn)阿地咪的人工合成衍生物甲酰阿地咪((-)-5-N-f0rmalardeemin)的腫瘤細(xì)胞抑制活性較乙酰阿地咪更強(qiáng)，同時，該化合物與其他抗腫瘤藥物如阿霉素、長春新堿等聯(lián)用時，對腫瘤細(xì)胞的增敏作用和逆轉(zhuǎn)耐藥作用也顯著高于乙酰阿地咪，具有進(jìn)一步開發(fā)成為腫瘤治療藥物的前景。其中，阿地咪、乙酰阿地咪、1 羥基乙酰阿地咪和甲酰阿地咪的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種制備甲酰阿地咪的方法，其特征在于，包括步驟1、在強(qiáng)堿性鹽和含銀試劑作用下，式I所示化合物與三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)錫反應(yīng)生成式II所示化合物；步驟2、式II所示化合物脫除Boc保護(hù)基生成式III所示化合物； 步驟3、在有機(jī)堿和偶聯(lián)試劑作用下，式III所示化合物與N-芴甲氧羰?；?2氨基異丁酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成式IV所示化合物；步驟4、式IV所示化合物中的吲哚氮原子被甲基保護(hù)，得到式V所示化合物； 步驟5、在有機(jī)堿作用下，式V所示化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成式VI所示化合物； 步驟6、在有機(jī)強(qiáng)堿作用下，式VI所示化合物與鄰疊氮苯甲酸酐反應(yīng)，得到式VII所示化合物；步驟7、在還原劑的作用下，式VII所示化合物發(fā)生還原反應(yīng)，然后環(huán)合得到式VIII所示化合物；步驟8、在氧化劑的作用下，式VIII所示化合物發(fā)生氧化反應(yīng)生成甲酰阿地咪；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1所述強(qiáng)堿性鹽為碳酸銫、叔丁醇鉀、氟化鉀或氟化銫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1所述含銀試劑為高氯酸銀、四氟硼酸銀、碳酸銀、氟化銀、三氟醋酸銀、三氟甲磺酸銀、對甲苯磺酸銀或七氟丁酸銀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氧呋喃、乙醚，所述反應(yīng)溫度為_78°C 0°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2所述脫除Boc保護(hù)基具體為式 II所示化合物與三氟醋酸、三甲基碘硅烷或稀鹽酸反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3所述偶聯(lián)試劑為N，N'- 二異丙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基苯并三氮唑或向山試劑中的一種或幾種，所述有機(jī)堿為三乙胺、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4所述甲基保護(hù)具體為式IV所示化合物依次與碳酸銫和碘甲烷反應(yīng)或依次與甲醛和氰基硼氫化鈉反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟5所述有機(jī)堿為嗎啉或二乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟6所述有機(jī)強(qiáng)堿為正丁基鋰或六甲基二硅基胺基鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟8所述氧化劑為活性二氧化錳或氯鉻酸吡啶鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種制備甲酰阿地咪的方法。本發(fā)明提供的制備甲酰阿地咪的方法合成路線短、反應(yīng)步驟少，而且甲酰阿地咪的收率高。實驗表明本發(fā)明所述制備方法甲酰阿地咪的收率可達(dá)30％以上，可用于甲酰阿地咪的大量制備，滿足對甲酰阿地咪進(jìn)一步開展藥效學(xué)研究的需要。此外，本發(fā)明所述制備方法操作簡單，原料及試劑都廉價易得，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/22GK102276615SQ20111024804
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者宋顥, 王雨, 秦勇 申請人:四川大學(xué)