專利名稱：Cetp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)并因此可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化的一類化合物。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠心病(CHD)、中風(fēng)和周圍血管疾病對發(fā)達(dá)國家的健康管理系統(tǒng)造成相當(dāng)巨大的負(fù)擔(dān)。僅在美國，約有一千三百萬患者被診斷患有CHD，每年死于CHD的患者超過50萬。另外，預(yù)計這項花費在未來的四分之一世紀(jì)隨著肥胖癥和糖尿病流行病的繼續(xù)蔓延而增加。很久以來，已經(jīng)認(rèn)識到，在哺乳動物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動脈粥樣硬化和 CHD的危險有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動脈事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的動脈粥樣硬化危險。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和動脈粥樣硬化逆相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清HDL-C水平與增加的CHD危險有關(guān)。脂蛋白水平的代謝控制是牽涉多種因素的復(fù)雜的和動態(tài)的過程。人類的一個重要的代謝控制是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇酯從HDL向含 apoB的脂蛋白(特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移(參見Hesler，C. B.等人，(1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J. Biol. Chem. 262 (5)，2275-2282))。在生理條件下，凈反應(yīng)是其中CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油三酯到HDL和從HDL運(yùn)輸膽固醇酯到apoB脂蛋白的異源交換(heteroexchange)。在人類中，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸中起作用，通過該反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組織返回肝臟。有趣的是，許多動物沒有CETP，包括具有高HDL水平和已知對冠心病有抵抗力的那些，例如嚙齒類動物(參見Guyard-Dangremont，V.等人，(1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem.Physiol.B Biochem. Mol. Biol. 120 (3)，517-525)。已經(jīng)進(jìn)行了涉及CETP活性的自然變異對于冠心病危險的作用的許多流行病學(xué)研究，包括對少數(shù)已知的人無效突變的研究(參見Hirano，K. -I.， Yamashita,S.禾口Matsuzawa,Y. ,(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11 (6)，589-596)。這些研究清楚地表明血漿HDL-C 濃度和CETP活性之間的逆相關(guān)(參見hazu，Α.等人，(2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11 (4)，389-396)，得到的假設(shè)是通過增加HDL-C水平同時降低LDL水平對CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性的藥理學(xué)抑制對人類是有益的。盡管由他汀類藥物如辛伐他汀(ZOCOR )所代表的重大的治療學(xué)進(jìn)步，他汀類藥物在動脈粥樣硬化和隨后發(fā)生的動脈粥樣硬化疾病事件的治療和預(yù)防中只實現(xiàn)了大約三分之一的危險降低。目前，只有很少的藥理學(xué)治療可用于有利地升高HDL-C的循環(huán)水平。某些他汀類藥物和一些貝特類藥物提供HDL-C的最適度增加。已在臨床上有據(jù)可查的提供用于升高HDL-C最有效治療的尼克酸受到患者順應(yīng)性問題的困擾，部分是由于副作用如潮紅。安全地和有效地升高HDL膽固醇水平的藥物可以適應(yīng)重大的但至今仍未得到滿足的醫(yī)療需要，其提供可以通過與現(xiàn)有治療相互補(bǔ)充的機(jī)制顯著改善循環(huán)脂質(zhì)分布的藥理學(xué)治療手段。有幾個制藥公司正在研究或者正在臨床試驗中試驗抑制CETP的新類別的化合物。目前沒有CETP抑制劑上市。需要新的化合物以便可以發(fā)現(xiàn)安全和有效的一種或多種藥用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的CETP抑制劑。具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可參見 W02003/032981。發(fā)明概述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括該化合物的可藥用鹽，是具有如下所述用途的CETP
抑制劑
權(quán)利要求
1.具有式Ii的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其可藥用鹽
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽
4.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
5.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求4的化合物和可藥用載體。
全文摘要
具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，包括該化合物的可藥用鹽在內(nèi)，是CETP抑制劑，并且可用于升高HDL-膽固醇、降低LDL-膽固醇，以及用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有鄰位芳基、雜環(huán)基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基，并且在5原環(huán)上的一個其它位置具有與環(huán)直接相連或者經(jīng)由-CH2-與環(huán)相連的芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基。
文檔編號C07D263/22GK102311401SQ20111024507
公開日2012年1月11日 申請日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者A·A·道斯特, A·阿利, C·F·湯普森, C·J·史密斯, G·E·泰勒, J·A·亨特, J·M·納波利塔諾, N·庫賴施, P·J·辛克萊爾, 呂志儉, 李虹, 鄧巧臨, 陳奕亨 申請人:默沙東公司