專利名稱：一種17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的結(jié) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及17 α-乙酰氧基-11 β-(4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3，20-二酮(⑶B1914)的一種新型結(jié)晶物及其制備方法。
背景技術(shù)：
CDB-2914 (Uliprisnil acetate)，分子式為 C3tlH37NO4,分子量為 475. 634，CAS 號為 126784-99-4，化學(xué)名為17 α -乙酰氧基-11 β - (4-N, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4， 9- 二烯_3，20- 二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
2009年5月在歐洲獲得批準(zhǔn)，10月1日在英國、德國和法國首次上市。2010年8月13日， 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了 ELLA的上市申請。在專利US4卯4490中，公開了化合物CDB4914及其合成方法。在專利中公開了另一種合成⑶Bj914的方法。此專利中，用實(shí)施例7 中所述的方法所獲得的最終產(chǎn)物被描述成一種呈黃色晶體(稱為晶型A)形式的產(chǎn)物，熔點(diǎn)在183和185°C之間。中國專利1753905中公開了⑶B4914異丙醇半溶劑化物晶型(稱為晶型B)及其制備方法。此異丙醇半溶劑化物晶型的DSC顯示在156°C有特征吸收峰。異丙醇半溶劑化物晶型2 θ值特征峰以及與之相對應(yīng)的強(qiáng)度(％ )如表1所示表 1
2 θ )相對強(qiáng)度(％ )9. 085100. 0
此外，CN1753905 還公開了 US 5929262 中 CDB-2914 晶型 A 的 XRD 和 DSC 數(shù)據(jù)。 此晶型A的DSC圖顯示在189°C有特征吸收峰。晶型A的2 θ值特征峰以及與之相對應(yīng)的強(qiáng)度(％ )如表2所示表2晶型B(異丙醇半溶劑化物)為溶劑化物，熱穩(wěn)定性不好；晶型A溶解度較小，且穩(wěn)定性也不是太好。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種CDB1914的新型結(jié)晶物(記為晶型C)及其制備方法。本發(fā)明所述的CDB4914的結(jié)晶物，具有圖1所示的粉末X射線衍射圖。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的⑶Β4914的結(jié)晶物，還具有圖2所示的DSC圖、圖3所示的頂圖及圖4所示的TGA譜圖。具體說，本發(fā)明所述的⑶Β1914的結(jié)晶物，在粉末X射線衍射下，在2Θ為 4.801°，6. 339°，8. 294° ,9. 593°，12. 691°，13. 362°，18. 628°，22. 476 °，26. 857 ° 處具有特征峰；DSC譜圖顯示在178 194°C之間有一個大的吸收峰，峰值約為186. 46°C;IR 譜圖顯示在波數(shù)為 1662、1610、1560、1518、1458、1438、1369、1349、1255、1233、1202、1169、 1148、1092、1062、1016、961、948、860、826、790、770、698、670、592、528 和 494cm_1 處有吸收峰；TGA譜圖顯示在20 200°C均沒有明顯的失重臺階。一種所述的⑶B4914的結(jié)晶物的制備方法，包括如下步驟a)用有機(jī)溶劑溶解CDB4914原料，溶解溫度為30 55°C (優(yōu)選為40 55°C )；b)降溫至20 30°C (優(yōu)選為20 25°C )，加入反溶劑；
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c)繼續(xù)降溫至0 10°C (優(yōu)選為5 7°C )，進(jìn)行析晶2 7小時(優(yōu)選為2 3小時)。所述的⑶Bj914原料為任意已知的晶型。所述的⑶Bj914原料與有機(jī)溶劑的配比為Ig⑶B4914原料用5 15ml有機(jī)溶劑。所述反溶劑的加入量為Ig⑶B4914原料加入2 30ml。所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、乙酸乙酯等常用有機(jī)溶劑，優(yōu)選為丙酮。所述的反溶劑為水、正己烷、正庚烷、異丙醚或甲基叔丁基醚等，優(yōu)選為水。本發(fā)明提供的⑶B4914的結(jié)晶物(記為晶型C)，具有熱穩(wěn)定性好(在140°C減壓 8小時，晶型不變)，儲存穩(wěn)定，且溶解性好等優(yōu)點(diǎn)，更適于制備成藥物制劑。另外，本發(fā)明提供的制備方法，可得到高收率(質(zhì)量收率可達(dá)到90%以上)及高純度(HPLC純度可達(dá)到 99. 5% )的⑶B4914的結(jié)晶物，且具有操作簡單，可規(guī)模化實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)。
圖1為本發(fā)明所述的⑶Bj914的結(jié)晶物的XRPD譜圖；圖2為本發(fā)明所述的⑶Bj914的結(jié)晶物的DSC譜圖；圖3為本發(fā)明所述的⑶B4914的結(jié)晶物的頂譜圖；圖4為本發(fā)明所述的⑶Bj914的結(jié)晶物的TGA譜圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。實(shí)施例1向10. Og CDB4914(晶型Α)原料中加入50mL丙酮，加熱至50°C，攪拌使固體完全溶解；降溫至25°C，在攪拌下慢慢加入50mL水；然后降溫至5 10°C，有晶體析出，析晶 6小時后，過濾；于60°C減壓干燥12h，得到9. 7g白色晶體，質(zhì)量收率為97%，HPLC純度為 99. 5%。取本實(shí)施例所制得的⑶B4914的結(jié)晶物樣品，在具有1. 5460埃(A)的波長α ^ 1. 54439埃(A)的波長α 2的輻射源，強(qiáng)度比α / α 2為0. 5，40kV電壓和30mA電流強(qiáng)度的 Dedye-Scherrer INEL CPS-120設(shè)備中測定的粉末X射線衍射(XRPD)譜圖如圖1所示， 由圖1可見所制得的⑶B4914的結(jié)晶物在2 θ為4. 801°，6. 339° ,8. 294°，9. 593°， 12.691°，13. 362°，18. 628°，22. 476° ,26. 857°處具有特征峰，其具體特征如表3所示表 權(quán)利要求
1.一種17 α -乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4，9- 二烯-3， 20-二酮(⑶Β1914)的結(jié)晶物，其特征在于具有圖1所示的粉末X射線衍射譜圖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的CDB4914的結(jié)晶物，其特征在于具有圖2所示的DSC圖、 圖3所示的頂圖及圖4所示的TGA譜圖。
3.—種權(quán)利要求1所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟a)用有機(jī)溶劑溶解⑶B4914原料，溶解溫度為30 55°C；b)降溫至20 30°C，加入反溶劑；c)繼續(xù)降溫至0 10°C，進(jìn)行析晶2 7小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的 ⑶Bj914原料為任意已知的晶型。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的 ⑶Bj914原料與有機(jī)溶劑的配比為Ig⑶Bj914原料用5 15ml有機(jī)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述反溶劑的加入量為Ig CDB-2914原料加入2 30ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇或乙酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為丙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的反溶劑為水、正己烷、正庚烷、異丙醚或甲基叔丁基醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的CDB1914的結(jié)晶物的制備方法，其特征在于所述的反溶劑為水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)的結(jié)晶物及其制備方法，所述結(jié)晶物具有圖1所示的粉末X射線衍射譜圖。該結(jié)晶物的制備包括用有機(jī)溶劑溶解CDB-2914原料，溶解溫度為30～55℃；降溫至20～30℃，加入反溶劑；繼續(xù)降溫至0～10℃，進(jìn)行析晶2～7小時。本發(fā)明提供的CDB-2914的新型晶體，具有熱穩(wěn)定性好，儲存穩(wěn)定，且溶解性好等優(yōu)點(diǎn)，更適于制備成藥物制劑。另外，本發(fā)明提供的制備方法，具有收率高、產(chǎn)品純度高、操作簡單及可規(guī)模化實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
文檔編號C07J41/00GK102344478SQ20111020782
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者呂鋒, 安曉霞, 申淑匣 申請人:上海希邁醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇希迪制藥有限公司