專利名稱：一種馱瑞塞爾制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是涉及一種馱瑞塞爾制備方法。
背景技術：
馱瑞塞爾(Torisel)是一種主要用于治療進行性腎細胞癌，也是第一個治療腎癌 的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。mTOR激酶是用 于調節(jié)細胞增殖、生長和細胞存活的重要蛋白質。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，馱瑞塞爾抑制 mTOR激酶后導致一定的血管生長因子如血管內皮生長因子的水平下降，進而阻止新生 血管的發(fā)展，結果導致癌細胞死亡。目前其是唯一能夠顯著延長腎癌患者生存期的藥 物。1994年由Jenmld，S.Skotnicki等首次報道了馱瑞塞爾的制備方法以及生物活性 (US5362718)，其合成路線如圖2所示。該方法通過用2，2-甲氧基丙烷保護的2，2-羥 甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反應得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經 分離得到中間體A-1，最后脫保護基得到馱瑞塞爾，但是該方法的缺點是31和42位羥基 同時酯化的副產物與產物的分離困難，總收率為20%。Shaw，Chia-Cheng等改進了其 合成路線，其合成路線如圖3所示。該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯 硅烷保護，然后選擇性脫42位的保護基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中 間體B-2，最后脫保護基得到馱瑞塞爾(W00123395)。雖然該方法能夠將總收率提高到 47%,但缺點是反應步驟多，并且操作過程繁瑣。Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng 等合成路線的基礎上改用苯硼酸保護2，2-羥甲基丙酸，最后用2-甲基-2，4-戊二醇脫 保護基得到馱瑞塞爾(US2005033046)，其合成路線如圖4所示。隨后，Gu，jianxin等 利用酶催化的雷帕霉素42位羥基與烷基保護的2，2-羥甲基丙酸烯酯反應，再脫保護基 得到馱瑞塞爾(US2005234086)，其合成路線如圖5所示，雖然該方法的收率高，但是生 產成本也高。綜上所述，已有文獻提供的馱瑞塞爾制備方法存在收率低、反應步驟多、 操作過程繁瑣以及生產成本高等缺點。
發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作過程相對簡單、成本較低 且收率適中的馱瑞塞爾制備方法。為了達到上述目的，本發(fā)明提供的馱瑞塞爾制備方法包括按順序進行的下列步 驟1)以2，2-羥甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作為原料，以對甲苯磺酸作為催 化劑，以甲苯作為溶劑，將上述反應液加熱回流8小時，然后脫溶，之后加入飽和碳酸 鈉水溶液和乙醚，靜置分層，分離有機相和水相，再將水相的PH值調至中性，過濾，干 燥得到中間體II:
權利要求
1. 一種馱瑞塞爾制備方法，其特征在于
2.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述的步驟1)中不同 取代基的芳香醛選自苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對氯苯甲醛及對三氟甲基苯甲醛中的一 種；2，2-羥甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩爾比為1 1，對甲苯磺酸的用量為不 同取代基的芳香醛用量的10 20%。
3.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述的步驟2)中雷帕霉 素、中間體II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為1 1.1 1.3 1 1.2 ；有機溶劑 選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化 碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一種；堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和N， N-二甲基苯胺中的一種；縛酸劑選自吡啶、DMAP、4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中 的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述步驟3)中的中間 體III和稀硫酸的摩爾比為1 4 10;有機溶劑選自乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、甲 醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和丙酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種馱瑞塞爾制備方法。該制備方法是首先將2，2-羥甲基丙酸用不同取代基的芳香醛保護得到中間體II，然后與酰化試劑2，4，6-三氯苯甲酰氯反應，再與雷帕霉素縮合，最后用硫酸脫保護基得到馱瑞塞爾。本發(fā)明提供的馱瑞塞爾制備方法是通過兩步反應而制成馱瑞塞爾，總收率為35.6％，較首次報道的合成路線中20％的總收率有了一定提高。另外，合成步驟比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已報道文獻方法的成本。
文檔編號C07D498/18GK102020662SQ20111000289
公開日2011年4月20日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2011年1月7日
發(fā)明者馮家錦, 唐龍, 孫志存, 宋洪海, 李崢, 李錦周, 陳偉 申請人:天津市煒杰科技有限公司