專利名稱：雙?；痝lp-1衍生物的制作方法
雙酰化GLP-1衍生物 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽I (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)衍生物及其藥學(xué)用途，即涉及在位置26和37酰化的雙?；疓LP-I衍生物及其藥學(xué)用途。序列表的結(jié)合引用序列表，名稱為"SEQUENCE LISTING"，有584字節(jié)，于2010年11月17日創(chuàng)建并通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
Journal of Medicinal Chemistry (2000),第 43 卷，第 9 期，第 1664-669 頁公開了在K26’34上雙?；腉LP-I (7-37)衍生物——參見表I。WO 98/08871公開了多種GLP-1衍生物，包含在K26，34上雙?；哪承┭苌?，參見實(shí)施例3、7、17、24、32、33和36。利拉魯肽(Iiraglutide)，ー種于2009年上市的由NovoNordisk Α/S生產(chǎn)的每日給藥一次的單酰化GLP-I衍生物，也公開于WO 98/08871 (實(shí)施例37)。WO 99/43706公開了多種單?；碗p?；腉LP-1衍生物，包括某些K26，37衍生物(參見第148-178頁)。WO 2005/027978公開了多種GLP-1衍生物，包括在ー個(gè)且同一個(gè)殘基K37上雙?；膸追N衍生物，參見實(shí)施例8和9。WO 2009/030738公開了多種GLP-1衍生物，包括在K31，Dap34上雙?；囊环N衍生物，參見實(shí)施例37。
Journal of Controlled Release (2010),第 144 卷，第 10-16 頁涉及酸化exendin-4 類似物并具體公開了一種雙酸化 exendin-4 (K12，27- ニ LUA-Exendin_4) (LUA 是月桂酸，C12)。WO 06/097537公開了多種GLP-1衍生物，包括塞馬魯肽(semaglutide)(實(shí)施例4),是ー種由Novo Nordisk Α/S開發(fā)的姆周給藥一次的單?；疓LP-I衍生物。Angewandte Chemie International Edition 2008,第 47 卷，第 3196-3201 頁報(bào)道了ー類4-(對(duì)碘苯基)丁酸衍生物的發(fā)現(xiàn)和表征，據(jù)稱其表現(xiàn)出同時(shí)與小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的穩(wěn)定的非共價(jià)結(jié)合相互作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及GLP-I肽衍生物。所述衍生物在位置26的天然賴氨酸、以及在位置37取代了天然甘氨酸的賴氨酸上被酰化。側(cè)鏈?zhǔn)前椎鞍捉Y(jié)合部分。它們包含延長(zhǎng)部分，優(yōu)選選自脂肪ニ酸，以及具有遠(yuǎn)端苯基、苯氧基或噻吩基的脂肪酸，所有都任選被取代。脂肪酸或脂肪ニ酸的羧基被酰化到(任選通過接頭)GLP-I肽的賴氨酸殘基，優(yōu)選在其ε -氨基處被?；?。與GLP-I (7-37)相比，GLP-I肽可以是具有總數(shù)為至多10個(gè)氨基酸差異的GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)類似物，例如ー個(gè)或多個(gè)添加、一個(gè)或多個(gè)缺失和/或ー個(gè)或多個(gè)取代。更具體地講，本發(fā)明涉及GLP-I類似物的衍生物，與GLP-I (7-37)相比，所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二K殘基稱為K26 ;所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分，其中姆個(gè)白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分Chem. I :HOOC-(CH2)x-CO-*Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0_*Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2) Z_C0_*Chem. 4 :HOOC-C4SH2- (CH2) w_⑶-,其中X是范圍在6-18的整數(shù)，y是范圍在3_17的整數(shù)，z是范圍在1_5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)；前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem. I時(shí),所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem. 5的接頭Chem. 5
權(quán)利要求
1.一種GLP-I類似物的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯， 與GLP-I (7-37)相比，所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分，其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù)，y是范圍在3-17的整數(shù)，z是范圍在1-5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)； 前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem. I時(shí),所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem. 5的接頭 Chem. 5 〇H rr n ii *-N\z^O 八^ 其中k是范圍在1-5的整數(shù)，n是范圍在1-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分，其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分 Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-* 其中I是范圍在3-17的整數(shù)，z是范圍在1-5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)。
3.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分，其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含 i)下式Chem. I的延長(zhǎng)部分 Chem. I H00C- (CH2) X-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù)；和ii)下式Chem. 5的接頭
4.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26 ； 所述衍生物包含通過接頭分別連接到K26和K37的兩個(gè)延長(zhǎng)部分，其中 所述延長(zhǎng)部分選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù)，y是范圍在3-17的整數(shù)，z是范圍在1-5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)；和所述接頭包含Chem. 5
5.選自以下的GLP-I 衍生物Chem. 20，Chem. 21，Chem. 22，Chem. 23，Chem. 24，Chem. 25，Chem. 26，Chem. 27，Chem. 28，Chem. 29，Chem. 30，Chem. 31，Chem. 32，Chem. 33，Chem. 34，Chem. 35，Chem. 36，Chem. 37，Chem. 38，Chem. 39，Chem. 40，Chem. 41，Chem. 42，Chem. 43，Chem. 44，Chem. 45，Chem. 46，Chem. 47，Chem. 48，Chem. 49，Chem. 50，Chem. 51，Chem. 52，Chem. 53，Chem. 54，Chem. 55，Chem. 56，Chem. 57，Chem. 58，Chem. 59，Chem. 60，Chem. 61，Chem. 62，Chem. 63，Chem. 64，Chem. 65，Chem. 66，Chem. 67，和 Chem. 68 ;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
6.—種GLP-I衍生物，其因其名稱而辨別并選自本文實(shí)施例1-49化合物的名稱列表的每一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
7.權(quán)利要求6的衍生物，其是權(quán)利要求5的衍生物。
8.一種呈GLP-I類似物形式的中間產(chǎn)物，其與GLP-I (7-37) (SEQ ID NO :1)相比包含以下修飾(i) (8Aib，31H，34Q，37K) ； (ii) (des7_8，34R，37K，38E) ； (iii) (des7_8，34R，37K)；(iv)(8Aib，9G，34R，37K) ； (v) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi) (31H,34Q,37K) ； (vii)(9Q，34R，.37K) ;(iix)(30E，34R，37K) ；(ix)(34R,37K,38G) ；(x) (34R,36G,37K)；或(xi)(34R，37K，.38E);或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
9.權(quán)利要求8的中間產(chǎn)物，其中所述類似物選自以下GLP-I(7-37) (SEQ ID NO 1)類似物(i-a) (8Aib,31H,34Q,37K) ； (ii_a)(des7_8，34R,37K, 38E) ； (iii-a)(des7_8，34R,37K) ； (iv-a)(8Aib,9G,34R,37K) ； (v-a) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi-a) (31H,34Q,37K)；(vii-a)(9Q，34R，37K) ； (iix-a)(30E,34R,37K) ； (ix-a)(34R,37K,38G) ； (x-a)(34R，36G，37K) ； (xi-a)(34R,37K,38E) ； (xii-a)(7Imp,34R,37K) ； (xiii-a)(8Aib,34R,37K)；和(xiv-a) (34R，37K);或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
10.一種中間產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯，其包含選自Chem. 2c,Chem. 3b和Chem. 4b的延長(zhǎng)部分Chem. 2c =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0-PG Chem. 3b =R1-C6H4- (CH2)z-CO-PGChem. 4b =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG 其中I是范圍在3-17的整數(shù)，z是范圍在1-5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)， 和*-C0-PG是活性酯； 其中，任選，所述延長(zhǎng)部分的遠(yuǎn)端*_C00H基團(tuán)，如果有的話，經(jīng)官能化為非反應(yīng)性酯。
11.權(quán)利要求10的中間產(chǎn)物，其選自以下Chem. 69，Chem. 70，Chem. 71，Chem. 72，Chem. 73，Chem. 74，Chem. 75，Chem. 76，Chem. 77，Chem. 78，Chem. 79，Chem. 80，Chem. 81，Chem. 82 和 Chem. 83 ;其中，任選 Chem. 69-Chem. 83 中任一種的延長(zhǎng)部分的遠(yuǎn)端*-C00H基團(tuán)，如果有的話，也被保護(hù)。
12.用作藥物的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物，其用于治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病，例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù)，改善P細(xì)胞功能，和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程。
14.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物在制備用于以下目的的藥物中的用途治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病，例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù)，改善P細(xì)胞功能，和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程。
15.一種方法，所述方法用于治療或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病，例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù)，改善3細(xì)胞功能，和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程；即通過給予藥物活性量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及GLP-1類似物的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯，與GLP-1(7-37)相比，所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO1)的位置37的位置上的第一K殘基，在對(duì)應(yīng)于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K殘基，和最大10個(gè)氨基酸修飾，其中第一K殘基稱為K37，第二K殘基稱為K26，所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分，其中所述白蛋白結(jié)合部分包含選自以下的延長(zhǎng)部分Chem.1HOOC-(CH2)x-CO-*、Chem.2HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、Chem.3R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、Chem.4HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*，其中x是范圍在6-18的整數(shù)，y是范圍在3-17的整數(shù)，z是范圍在1-5的整數(shù)，R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán)，w是范圍在6-18的整數(shù)；前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem.1時(shí)，所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem.5的接頭*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*，其中k是范圍在1-5的整數(shù)，n是范圍在1-5的整數(shù)。本發(fā)明也涉及其藥學(xué)用途，例如用于治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病，以及涉及相應(yīng)的新肽和側(cè)鏈中間體。所述衍生物適用于口服給藥。
文檔編號(hào)C07K14/605GK102686607SQ201080057056
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者J.T.科德拉, J.劉, J.施佩茨勒, L.林德羅特, P.W.加里貝, P.紹爾貝格 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司