專利名稱：一種連續(xù)性高效制備對乙酰氨基苯酚的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種制備對乙酰氨基苯酚的方法，具體為一種以對硝基苯酚為原料通 過加氫還原和乙?；苽鋵σ阴０被椒拥姆椒?。
背景技術(shù)：
對乙酉先氛基苯 )的英文名為 p-acetaminophenol 或 n-acetyl-p-aminophenol, 簡稱APAP，中文名又稱撲熱息痛。自從其商品名藥物泰諾(Tylenol)于上世紀五十年代投 入市場以來，對乙酰氨基苯酚一直是一種高銷售的藥品。工業(yè)制造對乙酰氨基苯酚主要先 將對硝基苯酚還原成對氨基苯酚，然后乙?；玫疆a(chǎn)品。在我國早期，鐵粉加鹽酸被用作還 原劑。后來，催化加氫被采用以減少由還原后的受污鐵泥所帶來的環(huán)境危害。但是，由沉淀 和洗滌對氨基苯酚所產(chǎn)生的大量污水溶液依然是一大環(huán)保問題，因為在水溶液中，對氨基 苯酚經(jīng)自由基反應機理被迅速氧化而轉(zhuǎn)化成有毒性的醌類化合物。在科技方面一直有努力來除去在還原后需要分離出對氨基苯酚的步驟，即所謂的 一步法制造對乙酰氨基苯酚。美國專利US 3076030 (1963，F(xiàn)reifelder)首先報告對硝 基苯酚在醋酸和醋酐中常溫下催化加氫還原和乙?；苯又苽鋵σ阴０被椒印４撕?， Duesel et al. (US3341587, 1967)報告了相同的但是在升高的溫度下反應并反復加醋 酐以使?；瓿傻姆椒?。Van Ness et al.則在1986年(CA 1212696)和1987年(US 4670589)描述了在異丙醇水溶液中氫化還原對硝基苯酚并協(xié)同持續(xù)滴加醋酐來乙酰化所 生成的對氨基苯酚以制備對乙酰氨基苯酚，總收率為90%。美國專利US56845;35 (1997，F(xiàn)ost et al.)又描述了一種收率達98%的方法。他 們將高壓釜充以催化劑、溶劑和氫氣后，將對硝基苯酚的醋酸溶液和醋酐的醋酸溶液以一 定比率在100-150°C持續(xù)加入，經(jīng)滯留時間(residence time) 0. 5 2小時后，產(chǎn)物的醋酸 溶液經(jīng)底部的過濾器持續(xù)壓出。這一方法并不是真正的連續(xù)性制備過程?；瘜W世界2000年第六期報道了廣東工業(yè)大學化工系(張維剛等)采用鈀炭顆粒催 化劑，研究了固定床“一步法”連續(xù)合成對乙酰氨基酚的工藝條件。該工藝采用低濃度(對 硝基酚質(zhì)量分數(shù)5. 0%)，低氫壓(1. 0 1. 4MPa,相當于10-14bar)，高溫度(160 180°C ) 和延長反應時間(液時空速0. 50 3. 00/h)的條件下使對硝基酚轉(zhuǎn)化率為100%，成品對 乙酰氨基酚選擇性達95. 0%以上。但該工藝方法由于物料濃度低和反應物滯留時間長，為 0. 33-2小時，不具備連續(xù)性批量生產(chǎn)的可能性，只適合于實驗室的理論實驗。此外，中國專利1434026 Q003，戴杰等)描述了對硝基苯酚先在稀醋酸中催氫還 原。過濾后，先加冰醋酸作初步的?；?，再加醋酐作進一步反應，總收率為85%。醋酐消耗得 以減少，但是，由于對氨基苯酚在水溶液中的不穩(wěn)定性，收率偏低表示母液中廢物多，存有 成品質(zhì)量和排污隱患。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是要提供一種高效、高轉(zhuǎn)化率和環(huán)保的連續(xù)性高效制
3備對乙酰氨基苯酚的方法。為了解決以上的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種連續(xù)性高效制備對乙酰氨基苯酚的 方法，將冰醋酸、醋酐和對硝基苯酚以一定的配比混合，在提高的溫度和氫氣壓力下，以一 定的速度連續(xù)性地通過一個裝有催化劑的柱，在氫化還原的同時一并完成乙?；摲椒?包括以下步驟
步驟1 將對硝基苯酚和冰醋酸的克分子比為1:2 8，對硝基苯酚和醋酐的克分子比 為1 1. 0 1. 1的溶液輸入混合室；
步驟2 在混合室內(nèi)輸入壓力為80 IOObar的氫氣； 步驟3 混合室加溫至90 140°C ；
步驟4:混合室與一立柱容器連通，立柱內(nèi)有貴金屬催化劑，立柱內(nèi)的溶液以每分鐘流 量相當于立柱容量的0. 5 2倍流速流出對乙酰氨基苯酚醋酸溶液；混合物在立柱內(nèi)的滯 留時間僅為0. 5 2分鐘；
步驟5 該溶液經(jīng)減壓濃縮后加入50毫升水，在0 5°C溫度下結(jié)晶四小時，即得到成 品對乙酰氨基苯酚。所述的貴金屬催化劑為Pd，或Pt，或其它貴金屬。本發(fā)明的優(yōu)點在于，具有高效、高轉(zhuǎn)化率，特別是其連續(xù)性制備的優(yōu)勢，具有批量 生產(chǎn)的實用性，還有優(yōu)質(zhì)和環(huán)保的優(yōu)點。
具體實施例方式依據(jù)對硝基苯酚的還原和乙酰化反應，每一克分子對硝基苯酚經(jīng)還原產(chǎn)生兩克分 子水，再經(jīng)?；之a(chǎn)生一克分子水。只要對氨基苯酚脫離其還原環(huán)境(氫氣加催化劑)而 隨其母液(醋酸水溶液)分離出來，其被氧化而生成有毒醌類化合物從而導致環(huán)保問題是 不可避免的。依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，對硝基苯酚在載有催化劑的柱內(nèi)被還原成對氨基苯酚的 同時隨即乙?；艺麄€反應過程是在還原性的氫氣介質(zhì)環(huán)境下進行，因此避免了對氨 基苯酚在水溶液中被氧化的副反應，從而有利于制備優(yōu)質(zhì)的對乙酰氨基苯酚同時也有利于 環(huán)保。有幾個因素可以決定此連續(xù)性制備的催化柱的工藝方法成功與否。首先是催化劑的轉(zhuǎn)化效率。依據(jù)經(jīng)驗，各生產(chǎn)廠家的催化劑存有轉(zhuǎn)化效率和使用 壽命的差異。如果轉(zhuǎn)化效率不夠高，由一定用量的催化劑所裝載的催化柱對于一定濃度和 一定流速的對硝基苯酚溶液可能不足以完成還原反應從而影響所制備的對乙酰氨基苯酚 的質(zhì)量。以貴金屬催化劑Pd/C為例，用不同來源的催化劑及其載體所裝載的催化柱顯示 出不同的轉(zhuǎn)化效率，因此，在一定的溫度下調(diào)整對硝基苯酚的濃度和流速是必要的。此種調(diào) 整宜在具體催化柱的實際操作中進行。當對硝基苯酚的還原?；诟邏焊羞M行時，儀表 檢測氫氣壓力能夠反映出該反應的吸氫率和吸氫量，從而推測催化劑的轉(zhuǎn)化效率和控制反 應終點。當催化劑的轉(zhuǎn)化效率降低時，反應通常只需要用延長時間來調(diào)整。至于本發(fā)明的 方法，因為是連續(xù)進料和連續(xù)出料，所以在一定的溫度和壓力下，物料濃度、物料配比和進 料速度對于具體的催化柱是控制反應終點的重要參數(shù)。
對硝基苯酚的還原?；磻且环N放熱反應。當投料量增大，反應混合物可以自 行升溫到達損害反應的程度，所以，選擇合適的進料溫度有利于反應的順利進行。本發(fā)明的制備對乙酰氨基苯酚的方法是一種特有的連續(xù)性生產(chǎn)工藝，此工藝的效 果在于高效和優(yōu)質(zhì)，從而在此基礎上降低成本，改善環(huán)境保護，提高工業(yè)生產(chǎn)的競爭能力。例如
核磁共振譜300兆赫BRUCKER儀器測定，其中偶合常數(shù)單位為赫茲?；瘜W位移單位為 以TMS等于0. Oppm的相對值。液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)合儀的分析由WATER儀器測定，使用XTERRA RPIS 3. 5微米的 色譜柱，流動相為8分鐘遞增的10% 80%的乙腈水溶液(含0. 1%甲酸)。制備性高壓液相色譜在WATER制備裝置上操作。色譜柱為30mm X 100 mm C18 Sunfire 5微米的制備色譜柱，所采用的流動相為10分鐘遞增的10% 60%的乙腈水溶液 (含0. 1%甲酸)。 氫化反應采用ThalesNano公司的H-Cube的氫化儀進行操作。該裝置的特征在于 它配有一電解制氫的設備而自產(chǎn)氫氣。實施例一
將對硝基苯酚(50克，Aldrich，98%)加入200毫升20%的醋酐/醋酸溶液，攪拌5分 鐘使其充分溶解；將進料速度定為每分鐘1毫升，氫氣壓力定為80bar，反應溫度100°C。 在進料口，先由泵輸送5毫升冰醋酸通過0.4 cm X 7.0 cm的裝有1克10% Pd/C催化劑 的氫化立柱(ThalesNano，THS01131)，然后連接對硝基苯酚溶液以通過氫化立柱。在出料 口，無色透明的產(chǎn)物溶液持續(xù)流出并收集之。最后輸送5毫升10%的醋酐/醋酸溶液，溶液
口井O合并溶液取樣由液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)合儀作分析。結(jié)果顯示對硝基苯酚已完全轉(zhuǎn)化 為產(chǎn)物對乙酰氨基苯酚。質(zhì)荷比(M+1)為152.0，出峰時間(retention time)為3. 69分鐘。合并溶液由旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)器濃縮，然后加入50毫升水再加熱使物料溶解，最后冷 卻并在0 5°C溫度下結(jié)晶四小時，過濾、用冰水洗滌進而真空干燥制得白色結(jié)晶性成品對 乙酰氨基苯酚。濾液和洗滌水經(jīng)過濃縮后由制備性高壓液相色譜精制。成品合并共得52. 1 克對乙酰氨基苯酚，收率98%，含量100%。氫核磁共振(DMSO) 9.65 (s, 1H)，9. 16 (s, 1H) 7. 32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 9.0 Hz, 2H)，1.96 (s, 3H).碳核磁共振(DMSO) 170.8，156.4， 134.3，124.2，118.3，26.9.
實例二
將對硝基苯酚(50克，Aldrich，98%)加入100毫升40%的醋酐/醋酸溶液，加熱攪拌 5分鐘使其充分溶解。將進料速度定為每分鐘0.5毫升，氫氣壓力定為lOObar，進料溫度 100°C。在進料口，先由泵輸送5毫升冰醋酸通過0.4 cm X 7.0 cm的裝有1克10%Pt/C催 化劑的氫化立柱(ThalesNano，THS01133)，然后連接對硝基苯酚溶液以通過氫化立柱。在 出料口，無色透明的產(chǎn)物溶液持續(xù)流出并收集之，最后輸送5毫升10%的醋酐/醋酸溶液， 溶液合并。合并溶液取樣由液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)合儀作分析。結(jié)果顯示對硝基苯酚已完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物對乙酰氨基苯酚。質(zhì)荷比(M+1)為152.0，出峰時間(retention time)為3. 69分鐘。 合并溶液由旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)器濃縮，然后加入50毫升水再加熱使物料溶解，最后冷 卻并在4°C下結(jié)晶四小時，過濾、用冰水洗滌進而真空干燥制得白色結(jié)晶性成品。濾液和洗 滌水經(jīng)過濃縮后由制備性高壓液相色譜精制。成品合并共得51. 0克對乙酰氨基苯酚，收率 96%,含量 100%ο
權(quán)利要求
1.一種連續(xù)性高效制備對乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于將冰醋酸、醋酐和對硝 基苯酚以一定的配比混合，在提高的溫度和氫氣壓力下，以一定的速度連續(xù)性地通過一個 裝有催化劑的柱，在氫化還原的同時一并完成乙?；摲椒òㄒ韵虏襟E步驟1 將對硝基苯酚和冰醋酸的克分子比為1:2 8，對硝基苯酚和醋酐的克分子比 為1 1. 0 1. 1的溶液輸入混合室；步驟2 在混合室內(nèi)輸入壓力為80 IOObar的氫氣； 步驟3 混合室加溫至90 140°C ；步驟4:混合室與一立柱容器連通，立柱內(nèi)有貴金屬催化劑，立柱內(nèi)的溶液以每分鐘流 量相當于立柱容量的0. 5 2倍流速流出對乙酰氨基苯酚醋酸溶液；步驟5 該溶液經(jīng)減壓濃縮后加入50毫升水，在0 5°C溫度下結(jié)晶四小時，即得到成 品對乙酰氨基苯酚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)性高效制備對乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于所述 的貴金屬催化劑為Pd，或Pt，或其它貴金屬。
全文摘要
本發(fā)明公開一種連續(xù)性高效制備對乙酰氨基苯酚的方法，將冰醋酸、醋酐和對硝基苯酚以一定的配比混合，在提高的溫度和氫氣壓力下，以一定的速度連續(xù)性地通過一個裝有催化劑的柱，在氫化還原的同時一并完成乙酰化，從而連續(xù)和高收率地制備對乙酰氨基苯酚。本發(fā)明的優(yōu)點是具有高效、高轉(zhuǎn)化率，特別是其連續(xù)性制備的優(yōu)勢，還具有優(yōu)質(zhì)和環(huán)保的優(yōu)點。
文檔編號C07C231/14GK102060729SQ20101060854
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者劉瑞平 申請人:劉瑞平