專利名稱：一種紫杉醇側(cè)鏈的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇側(cè)鏈的合成方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇在腫瘤治療方面具有非常好的效果，但是天然提取紫杉醇受到各種條件的 限制，而且價格昂貴，進(jìn)而全球的紫杉醇絕大部分轉(zhuǎn)向合成，但由于的母核結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多官 能團(tuán)、多手性中心等，全合成難度極大，所以現(xiàn)在多采用半合成制備紫杉醇，而半合成的關(guān) 鍵就是得到高光學(xué)純度的手性側(cè)鏈，從而實(shí)現(xiàn)與10-脫乙酰基巴卡丁 III (10-DABIII)衍生 物的對接。在已有的紫杉醇側(cè)鏈合成專利中，有多種方法是通過拆分制備，但是其缺點(diǎn)是路 線長，經(jīng)拆分后收率低，操作過于繁瑣，在成本上的投入過高，造成產(chǎn)品價格過高，不利于疾 病治療支出的降低。也有部分合成方法是通過氨、疊氮類化合物對環(huán)氧化合物開環(huán)來制備， 但是這類化合物開環(huán)的區(qū)域選擇性低，產(chǎn)生大量的雜質(zhì)及異構(gòu)體，使得后面的純化難度很 大，造成產(chǎn)品的低收率，同時由于疊氮化合物的危險性質(zhì)，在生產(chǎn)操作上存在巨大的安全隱 患，不適用于大規(guī)模的生產(chǎn)。在已有的抗腫瘤藥品中，紫杉醇對于某些癌癥的治療效果是較為有效的，但是在 不發(fā)達(dá)國家和大部分的發(fā)展中國家，紫杉醇的治療費(fèi)用對于普通的患者來說是一筆較大 的負(fù)擔(dān)，如何才能讓普通人擺脫這種困境，其一就是提高醫(yī)療水平，其二便是降低醫(yī)藥的價 格。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對已有的眾多專利中存在路線長，需要拆分， 收率低，成本高的缺陷而提供一種生產(chǎn)成本較低的紫杉醇側(cè)鏈的合成方法。本發(fā)明通過優(yōu) 化紫杉醇側(cè)鏈的生產(chǎn)工藝，即減少合成步驟、降低生產(chǎn)難度、提高收率，達(dá)到降低紫杉醇的 生產(chǎn)成本，從而減少患者的醫(yī)藥支出，使患者有能力使用這種有效的藥物進(jìn)行治療，既減少 病痛帶來的痛苦，也降低治療費(fèi)用帶來的經(jīng)濟(jì)壓力，造福于廣大癌癥患者。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明采用三氟甲磺酰胺(TfNH2)對順式環(huán)氧化合物的進(jìn)攻開環(huán)來構(gòu)建目標(biāo)化合 物的結(jié)構(gòu)，所產(chǎn)生的少量異構(gòu)體通過硅膠柱層析純化即可得到高化學(xué)純度、高光學(xué)純度的 產(chǎn)物，再通過簡單的結(jié)構(gòu)修飾就可得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的紫杉醇側(cè)鏈的合成方法，其具體步驟如下1、結(jié)構(gòu)式2的化合物的制備將結(jié)構(gòu)式1的順式環(huán)氧化合物與三氟甲磺酰胺一起在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)制備結(jié)構(gòu) 式2的化合物；2、脫保護(hù)基制備結(jié)構(gòu)式3的化合物A、將液氨加入到冷凍至低溫的THF中，在攪拌狀態(tài)下，加入鈉屑制備反應(yīng)液；
B、取步驟1制備的結(jié)構(gòu)式2的化合物，加入到THF中，得到結(jié)構(gòu)式2的化合物的 THF溶液，然后將制備的結(jié)構(gòu)式2的化合物的THF溶液加入到步驟A的反應(yīng)液中，反應(yīng)完全 后，向反應(yīng)液中加入無水甲醇將反應(yīng)淬滅，萃取、洗滌、干燥、減壓濃縮、柱純化制得結(jié)構(gòu)式3 的化合物；3、?；磻?yīng)制備結(jié)構(gòu)式4的化合物取步驟2制備的結(jié)構(gòu)式3的化合物溶于苯類溶液中得結(jié)構(gòu)式3的化合物溶液，然 后向結(jié)構(gòu)式3的化合物溶液中滴加堿溶液；再滴加苯甲酰氯與甲苯配成溶液進(jìn)行反應(yīng)，反 應(yīng)完全后，進(jìn)行萃取，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥的粗品，粗品重結(jié)晶得結(jié)構(gòu)式4的化合物 白色固體；具體反應(yīng)式如下
cis-epoxide 12
膠柱層析除去少量的異構(gòu)體即可達(dá)到要求，這樣就簡化了操作，減少了異構(gòu)體的大量損失， 從而提高了化合物的收率，且能獲得高光學(xué)純度的產(chǎn)品，大幅度降低了側(cè)鏈的生產(chǎn)成本。本發(fā)明采用伯胺類化合物親核進(jìn)攻，從而引進(jìn)氮原子，避免了采用疊氮類化合物 的引入而帶來的危險，使得反應(yīng)安全、穩(wěn)定、易于操控。本發(fā)明經(jīng)強(qiáng)堿脫保護(hù)后直接?；吹玫阶仙即紓?cè)鏈酯，反應(yīng)簡便，大量的減少中 間的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，利于降低成本。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比。具有如下優(yōu)點(diǎn)1.無需拆分，本專利的合成路線不需要經(jīng)過拆分即可得到高光學(xué)純度的紫杉醇側(cè) 鏈，避免生成大量的異構(gòu)體，從而使得50%含量的異構(gòu)體可有效利用，從分子經(jīng)濟(jì)學(xué)、環(huán)境 保護(hù)及化合物成本上來說都是極大改進(jìn)。2.產(chǎn)率高，在合成路線上優(yōu)化，降低了反應(yīng)得繁瑣程度，同時無需經(jīng)過拆分而得到 高光學(xué)純度化合物，大幅度較少了化合物的損失，這樣在化合物的生產(chǎn)上取得了較高的收率。3.生產(chǎn)工藝簡單，本專利合成路線短，步驟簡化，同時避免了拆分，也沒有引入疊 氮類基團(tuán)，使得整個合成路線簡便、安全、易于操控。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是基于下面的反應(yīng)式來描述的
權(quán)利要求
1.紫杉醇側(cè)鏈的合成方法，其特征在于，具體步驟如下1)、結(jié)構(gòu)式2的化合物的制備將結(jié)構(gòu)式1的順式環(huán)氧化合物與三氟甲磺酰胺一起在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式2的 化合物，其反應(yīng)溫度可選90°C至120°C，優(yōu)選120°C ；2)、脫保護(hù)基制備結(jié)構(gòu)式3的化合物A、將液氨加入到冷凍至低溫的THF中，在攪拌狀態(tài)下，加入鈉屑制備反應(yīng)液；B、取步驟1制備的結(jié)構(gòu)式2的化合物，加入到THF溶液中，得到結(jié)構(gòu)式2的化合物的 THF溶液，然后將制備的結(jié)構(gòu)式2的化合物的THF溶液加入到步驟A的反應(yīng)液中，反應(yīng)完全 后，向反應(yīng)液中加入無水甲醇將反應(yīng)淬滅，萃取、洗滌、干燥、減壓濃縮、柱純化制得結(jié)構(gòu)式3 的化合物；3)、?；磻?yīng)制備結(jié)構(gòu)式4的化合物取步驟2制備的結(jié)構(gòu)式3的化合物溶于苯類溶液中得結(jié)構(gòu)式3的化合物溶液，然后向 結(jié)構(gòu)式3的化合物溶液中滴加堿溶液；再滴加苯甲酰氯與甲苯配成溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完 全后，進(jìn)行萃取，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥的粗品，粗品重結(jié)晶得結(jié)構(gòu)式4的化合物白色 固體；具體反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明公開的紫杉醇側(cè)鏈的合成方法，其具體步驟是1)結(jié)構(gòu)式2的化合物的制備；2)脫保護(hù)基制備結(jié)構(gòu)式3的化合物；3)?；磻?yīng)制備結(jié)構(gòu)式4的化合物。本發(fā)明利用順式環(huán)氧化合物的不對稱開環(huán)產(chǎn)生手性中心，無需拆分，只要通過硅膠柱層析除去少量的異構(gòu)體即可達(dá)到要求，這樣就簡化了操作，減少了異構(gòu)體的大量損失，從而提高了化合物的收率，且能獲得高光學(xué)純度的產(chǎn)品，大幅度降低了側(cè)鏈的生產(chǎn)成本。本發(fā)明的具體反應(yīng)式如下
文檔編號C07C231/02GK102070480SQ201010606928
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者仝澤彬, 尹中船, 張偉中, 張愛平, 王權(quán)勇, 蔡志香, 高卅, 黃武 申請人:上海金和生物技術(shù)有限公司