專利名稱：一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及 其制備方法。
背景技術(shù)：
黃連素有黃連素堿與黃連素鹽之分，通常所說的黃連素是黃連素的鹽酸鹽，它是 一種療效可靠的抗菌、消炎藥，對肺炎球菌的抑制強度與青霉素相同，對金黃色葡萄球菌的 抗菌能力比青霉素強，臨床上用于腸炎、痢疾等癥；近年來，研究發(fā)現(xiàn)它具有降血糖、降血 脂、抗心律失常等藥理作用，使得該藥在醫(yī)藥領(lǐng)域日益受到重視，應(yīng)用前景廣闊。目前，在臨床上使用的黃連素制劑，其原料藥是黃連素的鹽酸鹽或硫酸鹽，均為無 機鹽。其主要不足有二 一是生物活性低，服用量大，實際臨床劑量高達1. 2 1. 5g/d ；二 是溶解度小，體內(nèi)吸收差，生物利用度低。鑒于以上缺陷，實有必要提供一種生物活性高，使用劑量小，溶解性好，便于人體 吸收的黃連素制品以滿足臨床需要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合 物及其制備方法，該黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物的生物活性高、使用劑量小、 溶解性好；其制備方法的工藝路線短、產(chǎn)品純度高、容易操作控制、設(shè)備簡單，易于實現(xiàn)工業(yè) 化生產(chǎn)的要求。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種黃連素有機酸鹽，由堿基和鹽配基組成，其 中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機酸酸根，所述堿基和有機酸酸根的摩爾比為1 1。作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述有機酸選自肉桂酸、水楊酸、琥珀酸、谷氨酸、檸檬 酸或蘋果酸的其中之一。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種黃連素有機酸鹽包合物，包括包合基材和黃 連素有機酸鹽，其中，包合基材與黃連素有機酸鹽的重量比為(4 10) 1。作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述包合基材選自β _環(huán)糊精或羥丙基_ β _環(huán)糊精。本發(fā)明還提供了一種黃連素有機酸鹽的制備方法，首先，將小檗堿和小檗堿重 10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至40 60°C時，向其內(nèi)加入 質(zhì)量濃度為0. 5 15%有機酸溶液，所述有機酸溶液的加入量按摩爾比計，為小檗堿的1 1. 25倍，然后，調(diào)節(jié)pH值至有機酸成鹽的pH值；接著在50 80°C保溫30 60分鐘；隨 后，降溫至10 30°C，黃連素有機酸鹽析出；最后，抽濾、淋洗結(jié)晶，濾餅于60 70°C下干 燥，即得黃連素有機酸鹽。作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，淋洗結(jié)晶時采用小檗堿重3 8倍的冷純化水淋洗。本發(fā)明還提供了一種黃連素有機酸鹽包合物的制備方法，首先，按照重量比為(4 10) 1的比例分別稱取包合基材和黃連素有機酸鹽；接著將包合基材倒入反應(yīng)器 內(nèi)，然后加入包合基材重18 30倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50 90°C時， 即得基材溶液；再接著，向基材溶液中加入前述黃連素有機酸鹽，待黃連素有機酸鹽完全溶 解后，繼續(xù)攪拌3 5小時，最后，冷卻至室溫；再接著，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，使其冷卻至 1 10°C，靜置結(jié)晶24 32小時；最后，濾出沉淀物，淋洗、干燥即得。作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，淋洗時采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。本發(fā)明黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法至少具有以下優(yōu) 點本發(fā)明黃連素有機酸鹽對金黃色葡萄球菌的抑菌能力是黃連素鹽酸鹽的1. 33倍，其包 合物是黃連素鹽酸鹽的1.44倍，對大腸桿菌等其它菌的增加幅度與此基本相當(dāng)；本發(fā)明黃 連素有機酸鹽的溶解度是黃連素鹽酸鹽的1. 54倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的21. 8倍； 本發(fā)明黃連素有機酸鹽的安全性是黃連素鹽酸鹽的1.06倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的 1. 11 倍。
具體實施例方式本發(fā)明黃連素有機酸鹽及其制備方法如下實施例1 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至60°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為1 5%水楊酸溶液，水楊酸溶液的加入量按照摩爾比 計，為小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值2. 4 3. 4 ；接著保溫60分鐘；隨后，降 溫至30°C，黃連素水楊酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純化水 淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素水楊酸鹽，熔點為205. 7 206. 5°C。實施例2:將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至50°C時，加入質(zhì)量濃度為5%琥珀酸溶液，琥珀酸溶液的加入量按摩爾比計，為小檗堿 的1 1. 25倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 0 5. 3 ；接著在80°C保溫30分鐘；隨后，降溫 至10°C，黃連素琥珀酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重3倍的冷純化水淋 洗結(jié)晶，濾餅于70°C下干燥，即得黃連素琥珀酸鹽，熔點為204. 5 206. 5°C。實施例3 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，加入質(zhì)量濃度為0. 5%肉桂酸溶液，肉桂酸溶液的加入量按摩爾比計，為小檗 堿的1 1. 25倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 3 4. 9 ；接著在70°C保溫40分鐘；隨后，降 溫至30°C，黃連素肉桂酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重8倍的冷純化水 淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素肉桂酸鹽，熔點為130.7 132.3°C。實施例4 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度 升高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為15%的檸檬酸溶液，檸檬酸溶液的加入量按摩爾比 計，為小檗堿的1 1. 05倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 3 4. 0 ；接著在50°C保溫40分 鐘；隨后，降溫至30°C，黃連素檸檬酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重5倍 的冷純化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素檸檬酸鹽，熔點為203. 8 204. 9°C。
實施例5 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為5%蘋果酸溶液，蘋果酸溶液的加入量按摩爾比計，為 小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至2. 4 4. 1 ；接著在80°C保溫60分鐘；隨 后，降溫至30°C，黃連素蘋果酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純 化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素蘋果酸鹽，熔點為201. 1 204. 4°C。實施例6 將小檗堿和小檗堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升 高至40°C時，向其內(nèi)加入質(zhì)量濃度為10%谷氨酸溶液，谷氨酸溶液的加入量按摩爾比計為 小檗堿的1 1. 15倍，然后調(diào)節(jié)溶液的pH值至3. 2 4. 1 ；接著在70°C保溫40分鐘；隨 后，降溫至30°C，黃連素谷氨酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純 化水淋洗結(jié)晶，濾餅于60°C下干燥，即得黃連素谷氨酸鹽，熔點為197. 1 198. 7°C。本發(fā)明黃連素有機酸鹽包合物的制備方法如下實施例1 首先將β-環(huán)糊精加入到攪拌反應(yīng)釜中，然后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入β-環(huán)糊精重30 倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至60°C時，即得包合基材溶液，即β -環(huán)糊精溶液； 接著，在攪拌下，向前述包合基材溶液中加入環(huán)糊精重0. 1倍的黃連素肉桂酸鹽，待完 全溶解后，繼續(xù)攪拌3小時；再接著，冷卻至室溫；隨后，取出反應(yīng)液，使之冷卻至1 10°C， 靜置結(jié)晶24小時；然后，濾出沉淀物，用β-環(huán)糊精重6倍的丙酮淋洗沉淀物，隨后干燥濾 餅，即得黃連素肉桂酸鹽包合物。實施例2:首先將羥丙基環(huán)糊精加入攪拌反應(yīng)釜中，然后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入羥丙 基-β -環(huán)糊精重18倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50-90°C時，即得包合基材溶 液，即β _環(huán)糊精溶液；接著，在攪拌下，向前述包合基材溶液中加入羥丙基- β _環(huán)糊精重 0. 25倍的黃連素琥珀酸鹽，待完全溶解后，繼續(xù)攪拌5小時；再接著，冷卻至室溫；隨后，取 出反應(yīng)液，使之冷卻至1 10°c，靜置結(jié)晶32小時；然后，濾出沉淀物，用羥丙基-β-環(huán)糊 精重8倍的丙酮淋洗沉淀物，隨后干燥濾餅，即得黃連素有琥珀酸鹽包合物。以金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌為試驗對象，采用平皿培養(yǎng)測定抑菌 圖直徑的方法，對黃連素有機酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進行了試驗對比，實驗證明 本發(fā)明黃連素有機酸鹽對金黃色葡萄球菌的抑菌能力是黃連素鹽酸鹽的1. 33倍，其包合 物是黃連素鹽酸鹽的1. 44倍，對大腸桿菌等其它菌的增加幅度與此基本相當(dāng)。采用飽和溶液法對黃連素有機酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進行了試驗對比， 實驗證明本發(fā)明黃連素有機酸鹽的溶解度是黃連素鹽酸鹽的1.54倍，其包合物是黃連素 鹽酸鹽的21. 8倍。以昆明種小鼠為實驗對象，采用腹腔注射給藥方式，采用點斜法計算LD50，對黃連 素有機酸鹽及其包合物與黃連素鹽酸鹽進行了試驗對比，實驗證明本發(fā)明黃連素有機酸 鹽的安全性是黃連素鹽酸鹽的1. 06倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的1. 11倍。以上所述僅為本發(fā)明的一種實施方式，不是全部或唯一的實施方式，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書而對本發(fā)明技術(shù)方案采取的任何等效的變換，均為本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。
權(quán)利要求
一種黃連素有機酸鹽，其特征在于由堿基和鹽配基組成，其中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機酸酸根，所述堿基和有機酸酸根的摩爾比為1∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的黃連素有機酸鹽，其特征在于所述有機酸選自肉桂酸、水楊 酸、琥珀酸、谷氨酸、檸檬酸或蘋果酸的其中之一。
3.一種包含有權(quán)利要求1或2所述的黃連素有機酸鹽的黃連素有機酸鹽包合物，其 特征在于由包合基材和黃連素有機酸鹽組成，其中，包合基材與黃連素有機酸鹽的重量比 為(4 10) 1。
4.如權(quán)利要求3所述的黃連素有機酸鹽包合物，其特征在于所述包合基材選自 β -環(huán)糊精或羥丙基_ β _環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求1所述的黃連素有機酸鹽的制備方法，其特征在于首先，將小檗堿和小檗 堿重10 30倍的純化水加入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至40 60°C時，向其內(nèi) 加入質(zhì)量濃度為0. 5 15%有機酸溶液，所述有機酸溶液的加入量按摩爾比計，為小檗堿 的1 1.25倍，然后，調(diào)節(jié)pH值至有機酸成鹽的pH值；接著在50 80°C保溫30 60分 鐘；隨后，降溫至10 30°C，黃連素有機酸鹽析出；最后，抽濾、淋洗結(jié)晶，濾餅于60 70°C 下干燥，即得黃連素有機酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的黃連素有機酸鹽的制備方法，其特征在于淋洗結(jié)晶時采用小 檗堿3 8倍量的冷純化水淋洗。
7.如權(quán)利要求5所述的黃連素有機酸鹽的制備方法，其特征在于有機酸成鹽的pH值 為 2. 1 5. 5。
8.權(quán)利要求3所述的黃連素有機酸鹽包合物的制備方法，其特征在于首先，按照重量 比為(4 10) 1的比例分別稱取包合基材和黃連素有機酸鹽；接著將包合基材倒入反應(yīng) 器內(nèi)，然后加入包合基材重18 30倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當(dāng)溫度升高至50 90°C 時，即得基材溶液；再接著，向基材溶液中加入前述黃連素有機酸鹽，待黃連素有機酸鹽完 全溶解后，繼續(xù)攪拌3 5小時，最后，冷卻至室溫；再接著，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，使其冷 卻至1 10°C，靜置結(jié)晶24 32小時；最后，濾出沉淀物，淋洗、干燥即得。
9.如權(quán)利要求8所述的黃連素有機酸鹽包合物的制備方法，其特征在于所述包合基 材選自環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。黃連素有機酸鹽，選自黃連素肉桂酸鹽、黃連素 琥珀酸鹽、黃連素水楊酸鹽、黃連素谷氨酸鹽、谷氨酸檸檬酸鹽或黃連素蘋果酸鹽。
10.如權(quán)利要求8或9所述的黃連素有機酸鹽包合物的制備方法，其特征在于淋洗時 采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法，所述黃連素有機酸鹽由堿基和鹽配基組成，其中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機酸酸根，所述堿基和有機酸酸根的摩爾比為1∶1；黃連素有機酸鹽包合物由包合基材和黃連素有機酸鹽組成。制備黃連素有機酸鹽時，將小檗堿溶液與有機酸溶液中和成鹽，結(jié)晶后經(jīng)過濾、淋洗、干燥，即得黃連素有機酸鹽；制備黃連素有機酸鹽包合物時，先將包合基材溶解，然后加入黃連素有機酸鹽溶解、包合，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、靜置析出共沉物，經(jīng)丙酮淋洗，干燥濾餅即得黃連素有機酸鹽包合物。本發(fā)明提供的黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物，生物活性高、使用劑量小、溶解性好；其制備方法，工藝路線短、產(chǎn)品純度高、容易操作控制、設(shè)備簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C229/24GK101935319SQ20101027727
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者劉藝, 曹倩, 陳佳希, 陳易彬, 陳雯, 高建邦 申請人:陜西科技大學(xué)