專利名稱：一種手性雙膦酰二胺化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性化合物及其制備方法，具體地說(shuō)是一種含有手性噁唑啉基的 膦酰胺化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
手性膦噁唑啉及金屬的配合物在Didls-Alder (狄樂斯_艾而特)二烯環(huán)加成反 應(yīng)、Michael (米歇爾)縮合反應(yīng)、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛茲)縮合反應(yīng)、Aldol (醇 醛)、亨利反應(yīng)、腈硅化等反應(yīng)等許多反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的不對(duì)稱催化活性和高對(duì)映選擇 性，因而受到廣泛的關(guān)注[1-4]。(1) (a) Glos, Μ. ；Reiser, 0. Org. Lett. 2000，2 (14)，2045. (b) Braga, Α. L. Vargas, F. ；Sehnem, J. Α. ；Braga, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70 (22), 9021. (c)Breit,B. ；Schmidt, Y.； Chem. Rev. 2008，108 (8)，2928. (d) McManus, H. Α. ；Guiry, P. J. J. Org. Chem. 2002，67 (24)， 8566.(2) Wang，W. B. ；Fang, J. M. J. Org. Chem. 1998,63，1356.(3) (a) Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 2006, 39 (11), 853. (b)Hargaden, G. C. ；Patrick J. Guiry，P. J. Chem. Rev. 2009，109 (6)，2505. (c) McManu，H. Α. ；Guiry，P. J. Chem. Rev. 2004， 104(9) ,4151.(4) (a) Takamichi, Y. ；Masatoshi, 0. ；Takahiro, K. ；Dai, Μ. ；Kiyoshi, S.； Motowo, Y. Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3275. (b) Cristina G. -Y. , Jorg, P. J.； Frank R. ；Giinter, H. Organometallics 2004, 23, 5459. (c)Delphine, F. ；Montserrat, G., Francisco, J. , Guillermo, Μ. ；Merce, R. ,Miguel,Α.Μ., ；Jose,Μ.Organometallics 2004, 23 (13), 3197. (d)Koch, G. ；Guy, C. ；Loiseleur, 0. ；Pfaltz, Α. ；Pretot, R. ；Schaffner, S. ；Schnider, P. ；Von Matt, P. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1995, 114(4/5) ,206. (e)Sprinz，J. ；Helmchen, G. Tetra. Lett. 1993,34(11), 1769. (f)Franco, D. ；Gomez, M. ； Jimenez, F. ；Mul Ier, G. ；Rocamora, Μ. ；Maestro, Μ. Α. ；Mahia, J., Organometallics 2004，23(13)，3197.申請(qǐng)人:長(zhǎng)期從事不對(duì)稱化合物的研制，并陸續(xù)申請(qǐng)了發(fā)明專利，ZL200610096004. X、CN101016311A、CN101099936A,200810020198. 4、CN101279954A,200810022278. 3、 200910116614. 5。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在為不對(duì)稱合成領(lǐng)域特別是制備手性藥物化合物提供一種高效手性催 化劑，所要解決的技術(shù)問題是遴選并合成該手性催化劑。本發(fā)明所稱的手性膦化合物是化學(xué)名稱為雙{N-2-[ (4S) -4，5_ 二氫化-4-R-2-噁
唑啉基]-二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 式中R 選自-CH2CH(CH3)2(1'，1' - 二甲基乙基)或-CH(CH3)2(1 ‘-甲基乙基) 或-Ph (苯基)或-CH2Ph (芐基)。本化合物作為手性催化劑，可用于腈硅化反應(yīng)，并取得較好的催化效果。本手性膦化合物的合成方法為兩步，第一步以2-氰基苯胺(2-氨基苯腈)和L-氨 基醇反應(yīng)制備中間體2-[ (4S) -4，5- 二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺，第二步上述中間體與 苯基膦酰二氯[(Ph)POCl2]合成目標(biāo)產(chǎn)物，流程示意如下 所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨 醇。上述各L-氨基醇分別與2-氰基苯胺反應(yīng)時(shí)閉環(huán)形成噁唑啉基，其攜帶的R基依次 為-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) 2、-Ph 和-CH2Ph。本手性膦化合物的合成方法是先制備中間體后合成目標(biāo)產(chǎn)物，包括反應(yīng)、分離和 純化，其特征是制備中間體的反應(yīng)由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無(wú)水無(wú)氧條件下和催化劑 無(wú)水ZnCl2存在時(shí)于氯苯溶劑中回流反應(yīng)24小時(shí)，然后分離、純化，即反應(yīng)結(jié)束后脫去氯 苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脫溶后用柱層析純化；合成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)是所制備的 中間體與二苯基膦酰氯在無(wú)水無(wú)氧條件下于甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應(yīng)24小時(shí)， 然后分離、純化，即反應(yīng)結(jié)束后脫去溶劑，用柱層析純化。
四
圖1、圖2、圖3、圖4、圖5、圖8、圖11、圖14分別是中間體la、lb、lc、Id和化合物 2a、2b、2c、2d 的 1HNMR 圖。圖6、圖9、圖12、圖15、分別是化合物2a、2b、2c、2d的13CNMR圖。圖7、圖10、圖13、圖16、分別是化合物2a、2b、2c、2d的31PNMR圖。
五具體實(shí)施例方式(一)中間體Ia Id的制備1、中間體la 2-[(4S)_4，5-二氫化-4-(1'，1' -二甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺的制備在IOOmL兩口瓶中，無(wú)水無(wú)氧條件下，加入無(wú)水ZnCl2 60mg (0. 37mmol)，40mL氯 苯，2-腈基苯胺1.0g(8. 47mmol), L-亮氨醇3g，將混合物在高溫下回流24h，停止反應(yīng)，減 壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥， 旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/ 二氯甲烷(4 1)柱層析，得無(wú)色油狀液體1. lg，產(chǎn) 率 60 % ； [a] 5D = -17. 26 ° (c = 2. 17，CHCl3) ^HNMR (500MHz, CDCl3, 27 °C )，δ (ppm)= 7. 72 7. 76 (dd, J = 2Hz，2. 5Hz, 1H)，7. 20 7. 26 (m, 1H)，6. 67 6. 73(m，2H)，6. 15 (s， 1H)，4. 38 4. 43 (m, 2H)，3. 88 3. 94 (m, 1H)，1. 88 1. 93 (m, 1H)，1. 64 1. 72 (m, 1H)，
I.40 1. 48 (m, 1H)，1. 01 1. 05 (m, 6H).2、中間體Ib 2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺的制 備取2-氰基苯胺l.Og (5. 6mmol)，L-纈氨醇3g，制備方法同例1。產(chǎn)率60%。[a]5D =-11. 88 ° (c = 1. 09，CHCl3) ^HNMR(500MHz, CDCl3, 27 °C )，δ (ppm) = 12. 38 (s, 1H)， 7. 66 7. 68(dd, J = 2. 5,2. 5Hz, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 06 7. 03(d, J = 14Hz, 1H)，6· 89 (t, 1H)，4. 39 4. 42 (m, 1H)，4. 12 4. 13 (m, 2H)，1. 78 1. 82 (m, 1H)，0. 96 1. 06 (dd, J = 11，11. 5Hz,1H).3、中間體Ic 2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(苯基)_2_噁唑啉基]苯胺的制備取2-氰基苯胺l.Og，L-苯甘氨醇3g，反應(yīng)步驟同例1，產(chǎn)率58 % ； [a]5D = 195. 8° (c = 0. 25，CHCl3) ^HNMR(500MHz, CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 7. 74 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 28 7. 37(m，6H)，6. 68 6. 72 (m，1H)，6. 13 (s，2H)，5. 45 (t，1H)，4. 68 (t，1H)， 4. 12 (t，J = O. 5Hz, 1H).4、中間體Id 2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(芐基)_2_噁唑啉基]苯胺的制備取2-氰基苯胺l.Og，L-苯丙氨醇3g，反應(yīng)步驟同例1，產(chǎn)率61 % ； [a]5D = 25.12° (c = 1. 29，CHCl3) 1HnmrGOOMHz, CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 7. 66 7. 68 (dd，J = 1H)，7. 18 7. 29 (m, 6H)，6. 62 6. 68 (m, 2H)，6. 08 (s, 2H)，4. 56 4. 60 (m, 1H) ,4. 25 (t, J =4Hz, 1H)，3· 98 4. 02 (m, 1H)，3· 08 3. 98(dd, J = 4Hz，8Hz，1H)，2. 72 2. 77(dd, J = 8Hz,8Hz,1H).( 二)化合物加 2d的合成5、化合物2￡1雙例-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'，1' -二甲基乙基)_2_噁唑啉
基]} 二苯基-苯基膦酰二胺在IOOmL兩口瓶中，無(wú)水無(wú)氧條件下，加入40mL甲苯，2_[ (4S) _4，5-二氫 化-4-(1'，1' -二甲基乙基)-2_噁唑啉基]苯胺(中間體la)1.4g(6. 42mmol)，三乙 胺20mL，苯基膦酰二氯0. 6mL(3. OOmmol)，將混合物加熱回流24h，停止反應(yīng)，減壓以除去溶 劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/ 二氯甲烷(1 9)柱層析，得淡黃色液體0.82g，產(chǎn)率49%; [a]5d =
II.16°(c = 0. 089，CHCl3) "HNMR(500MHz，CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 10. 90 10. 98 (dd， J = 12Hz, 13. 5)，7. 96 7. 99 (m, 2H)，7. 64 7. 72 (m, 3H)，7. 43 7. 52 (m, 3H)，7. 24 7. 26 (m, 2H)，6. 84 6. 86 (m, 2H) ,4. 21 4. 37 (m, 4H)，3. 77 3. 79 (m, 2H)，3. 83 (t, 1H)， 1. 23 1. 32(m，4H)，1. 12 1. 16 (m，4H)，0. 66 0. 72 (m，12H) · 13CWR (125MHz，CDCl3, 27 "C ) 163. 63 (x2)，143. 18 (x2)，132. 30 (x2,132. 14，132. 02 (x2)，131. 82，131. 82 (x2)， 131. 72 (x2)，129. 26 (x2)，128. 69 (x2)，128. 55 (x2) ,119. 81, 119. 69, 118. 09, 118. 05，71. 77,64. 62,64. 57,45. 68,45. 54,25. 22,23. 44,23. 26,21. 85,21. 80. 13PNMR 4. 907， IR(KBr) 3076,2958,2925,2869,1636，1583，1501，1466，1438，1385，1365，1309，1258， 1216，1162，1139，1122，1162，1061，946，905，854，809，750，694，622，537，479 ；HRMS (EI) m/z(% ) :calcd for C32H39N4O3P :558· 2760 ；found :558· 2767.6、化合物213雙^2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]二苯
基-苯基膦酰二胺的合成中間體2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體 lb)與苯基膦酰二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產(chǎn)率47% ； [a]5D = -11. 8° (c = 0. 67，CHCl3)1HWR(SOi)MHz, CDCl3, 27 "C ) δ (ppm) = 11. 00(d, J = 20. 5Hz，1H)，7· 98 8. 03(m，2H)，7. 69 7. 76 (m，4Η)，7. 42 7. 48 (m，3H)，7. 24 7. 26 (m，2H)，6. 84 (m， 1H)，4. 27 4. 30(m，2H)，3. 90 3· 95 (m，4H)，1· 46 1. 52 (m，2H)，0. 61 0. 72 (m， 12H). 13CNMR (125MHz, CDCl3, 27 "C ) 163. 90 (x2)，143. 32 (x2)，132. 11 (x2)，131. 90 (x2)， 131. 72 (x2)，129. 40 (x2)，128. 69 (x2)，128. 60 (x2)，119. 82 (x2)，118. 18(χ2)，72· 65 (χ2)， 69. 36 (χ2)，33. 00 (χ2)，18. 85 (χ2)，18. 38 (χ2). 13PWR (300MHz，CDCl3, 27 "C )，δ (ppm) =4.884.IR(KBr) :3075，2960，2904，1634，1583 1500，1437，1360，1305，1156，1269， 1254,1217,1122,1064,950,897,751,729,695,621,507. HRMS(EI) :m/z( % ) :calcd for C30H35N4O3P :530. 2447 ；found :530. 2444.7、化合物2c雙N-2-[(4S)_4，5-二氫化-4_(苯基)-2_噁唑啉基]二苯基-二苯 基膦酰胺的合成中間體2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(苯基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體Ic)與苯 基膦酰二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產(chǎn)率45% ； [a]5D = +172. 3° (c = 0. 85，CHCl3)1HNMR(500MHz, CDCl3, 27°C ) δ (ppm) = 11. 92 (d, J = 12Hz, 1H)，7· 67 7. 87 (m, 6Η)，6. 88 7. 26 (m, 17H) ,5. 27 (t, J = O. 5Hz, 1H) ,5. 08 (t, J = O. 5Hz, 1H)，4. 56 4. 68 (m, 3H)，4. 00 4. 10 (m，1H). 13CWR (125MHz，CDCl3, 27 "C ) 165. 02 (x2)，143. 52，143. 34， 141. 90，141. 84，132. 71 (x2)，132. 07 (x2)，131. 54，131. 44，129. 55 (x2)，128. 80 (x2)， 128. 72 (x2)，128. 61 (x2)，127. 57，127. 46，126. 46，126. 36，120. 00 (x2) ,119. 92 (x2)， 118. 42,118. 38，118. 06，118. 02,73. 12,73. 02，69. 62，69. 53. 13PNMR(300MHz, CDCl3, 27°C )， δ (ppm) = 5.474. IR(KBr) :3062，2957，2924，2853，1633，1602，1584，1499，1455，1437， 1361，1301，1265，1218，1164，1136，1122，1065，1047，954，910，752，731，697，645，621，514， 475. ；HRMS(EI) :m/z(% ) :calcd for C36H31N4O3P 598. 2134 ；found 598. 2131.8、化合物2d雙N-2-[(4S)_4，5-二氫化-4_(芐基)-2_噁唑啉基]二苯基-苯基 膦酰二胺的合成中間體2- [ (4S) -4，5- 二氫化_4_ (芐基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體Id)與苯 基膦酰二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產(chǎn)率46 % ； [a] 5D = -3. 6 ° (c = 0. 208，CH2Cl2) =1HNMR (500MHz, CDCl3, 27 "C ) δ (ppm) = 10.84 10.92(dd，J = 11Hz, 12. 5Hz,2H) ,7. 98 8· 02 (m， 2Η), 7. 60 7· 71(m，3H)，7· 41 7· 71 (m，6Η)，7· 04 7· 27 (m，11Η)，6· 85 6· 87 (m，
62H), 4. 43 4. 45(m，2H)，4· 23 4. 26 (m，2H)，3. 97 3. 98 (m，2H)，2. 92 2.95(dd， J = 5Hz，5. 5Hz，1H)，2. 79 2. 83(dd，J = 8. 5Hz，8. 5Hz，1H)，13CWR(125MHz，CDCl3, 27 "C ) 164. 21 (x2)，143. 18，143. 04，137. 68 (x2)，137. 54 (x2)，132. 46 (x2)，132. 27 (x2)， 131. 58 (x2) , 131. 49 (x2) , 129. 35 (x2) , 129. 14 (x2) , 128. 72 (x2) , 128. 60 (x2), 128. 55 (x2)，126. 61,126. 52,119. 99,119. 88,118. 21,118. 02,70. 34(x2) ,67. 60,67. 46， 41. 62 (x2). 31PNMR (300MHz, CDCl3, 27 "C )，δ (ppm) = 4. 281. IR(KBr) =3462,3028,2924, 2853，1635，1562，1493，1455，1439，1365，1315，1246，1161，1142，1082，1054，971，926，750， 699,540. HRMS (EI) :m/z(% ) :calcd for C38H35N4O3P :626. 2447 ；found :626. 2452.(三)本化合物在腈硅化反應(yīng)中的應(yīng)用9 :2_鄰甲苯基_2-(三甲硅氧基)丙腈2-(4-o-methylphenyl)-2-(trimethylsilyloxy)acetonitrile 的帝[J備0. 2mmol 催化齊[J 2a, 2b, 2c and 2d (Immol) ,2-甲基苯甲醛 0. ImL, TMSCN 0. 3ml (3. 3mmol)相繼在20 30°C下加入，3天后，加入水淬滅經(jīng)柱層后(石油醚/ 二氯甲 燒5/1)，得無(wú)色油狀液體。1H NMR(300MHz, CDCl3) 7. 56-7. 59(m，0. 9Hz，2H)，7. 31-7. 34 (m, 3H)，5· 43 (s，1H)，0· 16(s，9H). 13C NMR(75MHz, CDC13) 136. 1，128. 8 (x2)，126. 2 (x2)，119. 1， 63. 5，-0· 39 (x3).
權(quán)利要求
一種手性雙膦酰二胺化合物，其特征是名稱為雙N-2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。FSA00000207257100011.tif
2. 一種由權(quán)利要求1所述的手性雙膦酰二胺化合物的合成方法是先制備中間體 后合成目標(biāo)產(chǎn)物，包括反應(yīng)、分離和純化，其特征在于制備中間體2-[(4S)-4，5-二氫 化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺的反應(yīng)是由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無(wú)水無(wú)氧條件下和催化 劑無(wú)水ZnCl2存在時(shí)于氯苯溶劑中回流24小時(shí)，所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈 氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇；合成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)是上述中間體與苯基膦酰二氯在 無(wú)水無(wú)氧條件下于甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應(yīng)24小時(shí)。
全文摘要
一種手性雙膦酰二胺化合物是雙N-2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化學(xué)式式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無(wú)水無(wú)氧和催化劑ZnCl2存在時(shí)于氯苯溶劑中回流反應(yīng)24小時(shí)制備中間體，然后中間體和苯基膦酰二氯在無(wú)水無(wú)氧條件下于甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應(yīng)24小時(shí)合成目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07F9/653GK101885742SQ201010238319
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者羅梅 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)