專利名稱：一種高純度的拉氧頭孢鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拉氧頭孢鈉化合物，從而得到高純度的拉氧頭孢鈉，屬于醫(yī)藥技 術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
拉氧頭孢鈉，其化學名稱為(6R，7R)-7_[2-羧-2-(4_羥苯基)乙酰氨基]_7_甲 氧基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2， 0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式C2QH18N6Na209S，分子量564. 45，結(jié)構(gòu)式為 拉氧頭孢鈉為新型半合成0 -內(nèi)酰胺類的廣譜抗生素，作用機制是與細胞內(nèi)膜上 的靶位蛋白結(jié)合，使細菌不能維持正常形態(tài)和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡，適用于敏感菌 引起的各種感染癥。拉氧頭孢鈉的生產(chǎn)方法，文獻介紹的很少，國內(nèi)的生產(chǎn)廠家也很少，目前上市銷售 的拉氧頭孢鈉原料藥還存在這很多的不足，純度不高，顏色差，含量低，這些都影響了其制 劑的質(zhì)量效果。
發(fā)明內(nèi)容
我們艱苦探索，試圖找到一種適合工業(yè)上使用的、簡單、有效的精制方法，極大地 提高拉氧頭孢鈉的純度。本發(fā)明的目的在于提供一種拉氧頭孢鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，活性 炭吸附，達到精制純化的目的，最終得到高純度的拉氧頭孢鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì) 量，保障了臨床用藥的安全。在實驗開始時，我們通過本領(lǐng)域的常用手段例如結(jié)晶、直接活性炭吸附等等來精 制，但是發(fā)現(xiàn)，盡管純度有所提高，但是基本上并沒有太顯著的區(qū)別，因此我們認識到直接 對拉氧頭孢鈉進行精制無法得到滿意的效果。而在現(xiàn)有技術(shù)中，盡管提供了一些頭孢類的 精制方法，與本發(fā)明原理類似，但是我們認為并不存在一種通用的精制方法可以適用于一 大類物質(zhì)。人們需要進行創(chuàng)造性的勞動，才可能找到某一種化合物最適合的精制方法，可以 簡單、方便、低成本地用于工業(yè)生產(chǎn)。經(jīng)過無數(shù)次的試驗，我們發(fā)現(xiàn)，通過化合物之間的酸堿 轉(zhuǎn)換并用活性炭吸附來精制，可以以較為簡單、方便、低成本的方法即可得到純度極高的拉 氧頭孢鈉。這是現(xiàn)有技術(shù)中不曾教導過的。
正是基于上述試驗和發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了此發(fā)明。本發(fā)明提供的拉氧頭孢鈉化合 物的精制方法，包括如下步驟(1)拉氧頭孢鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物拉氧頭孢；(2)將拉氧頭孢溶解于溶劑中，活性炭吸附純化，過濾；(3)將純化的拉氧頭孢和堿反應(yīng)，生成拉氧頭孢鈉。上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有機酸或無機酸，選自鹽酸、硫酸、硝酸、 磷酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和蘋果酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。上述所述的精制方法，其中所述的溶劑為氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、乙 醇、乙醚、異丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙醚。上述所述的精制方法，其中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種 或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉。上述所述的精制方法，拉氧頭孢鈉和酸反應(yīng)至溶液pH值為1-3，優(yōu)選為2-2. 5。上述所述的精制方法，拉氧頭孢和堿反應(yīng)至溶液pH值為8-10，優(yōu)選為8. 5-9。上述所述的精制方法，其中純化過程為加入溶液總體積0. l-0.2(g/ml)的活性 炭，室溫攪拌吸附20-30分鐘。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，所述的拉氧頭孢鈉化合物的精制方法，包括如下步 驟(1)將拉氧頭孢鈉溶于水中，加入酸溶液至pH值為2-2. 5，析出不溶物，過濾，干 燥，得拉氧頭孢；(2)將拉氧頭孢溶于溶劑中，加入活性炭，攪拌，過濾脫碳，收集濾液；(3)向濾液中滴加堿溶液至pH值8. 5-9，析出不溶物，過濾，干燥，得拉氧頭孢鈉。 在一個優(yōu)選的實施方案中，在上述精制方法中，優(yōu)選酸為鹽酸，溶劑為乙醚，堿為氫氧化鈉。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，所述的拉氧頭孢鈉化合物的精制方法，包括如下步 驟(1)將拉氧頭孢鈉溶于水中，加入0. l-5mol/L的酸溶液至pH值為2-2. 5，析出不 溶物，攪拌反應(yīng)30-50分鐘，過濾，40-50°C減壓干燥，得拉氧頭孢；(2)將拉氧頭孢溶于溶劑中，加入溶液總體積0. 1-0. 2% (g/ml)的活性炭，室溫攪 拌吸附20-30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(3)向濾液中滴加1-10%堿溶液至pH值8. 5-9，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)30-60 分鐘，過濾，40-50°C減壓干燥，得拉氧頭孢鈉。本發(fā)明提供的拉氧頭孢鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，活性炭吸附，大大提 高了拉氧頭孢鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工 藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應(yīng)被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1拉氧頭孢鈉的精制(1)將100g拉氧頭孢鈉溶于1500ml水中，加入0. lmol/L的鹽酸溶液至pH值為2，析出不溶物，攪拌反應(yīng)50分鐘，過濾，50°C減壓干燥，得拉氧頭孢86. 7g ；(2)將86. 7g拉氧頭孢溶于1200ml乙醚中，加入1. 22g的活性炭，室溫攪拌吸附 30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(3)向濾液中滴加氫氧化鈉溶液至pH值9，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)60分 鐘，過濾，50°C減壓干燥，得拉氧頭孢鈉92. lg，收率92. 1%, HPLC純度為99. 4% 0實施例2拉氧頭孢鈉的精制(1)將100g拉氧頭孢鈉溶于1500ml水中，加入5mol/L的乙酸溶液至pH值為2.5， 析出不溶物，攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，40°C減壓干燥，得拉氧頭孢87. lg ；(2)將87. lg拉氧頭孢溶于1200ml乙酸乙酯中，加入2. 38g的活性炭，室溫攪拌吸 附20分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(3)向濾液中滴加5%碳酸氫鈉溶液至pH值8. 5，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)30分 鐘，過濾，40°C減壓干燥，得拉氧頭孢鈉91. 4g，收率91. 4%,HPLC純度為99. 5%。實施例3拉氧頭孢鈉的精制(1)將100g拉氧頭孢鈉溶于1500ml水中，加入2mol/L的硫酸溶液至pH值為2. 2， 析出不溶物，攪拌反應(yīng)40分鐘，過濾，45°C減壓干燥，得拉氧頭孢87. 6g ；(2)將87. 6g拉氧頭孢溶于1200ml異丙醇中，加入1. 88g的活性炭，室溫攪拌吸附 30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(3)向濾液中滴加10%碳酸鈉溶液至pH值8. 8，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)40分 鐘，過濾，45°C減壓干燥，得拉氧頭孢鈉92. 6g，收率92. 6%,HPLC純度為99. 6%。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的精神，對本發(fā)明做出某種程度的改變，而這種 改變也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的拉氧頭孢鈉化合物，包括如下步驟(1)拉氧頭孢鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物拉氧頭孢；(2)將拉氧頭孢溶解于溶劑中，活性炭吸附純化，過濾；(3)將純化的拉氧頭孢和堿反應(yīng)，生成拉氧頭孢鈉。FSA00000158973100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸包括有機酸或無機酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴 酸、氫碘酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和蘋果酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于所述的溶劑為氯仿、二氯甲烷、正己烷、 乙腈、丙酮、乙醇、乙醚、異丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氧 鈉中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-2.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為8-10。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為8.5-9。
全文摘要
本發(fā)明提供一種拉氧頭孢鈉化合物的新方法，通過特別設(shè)計的酸堿轉(zhuǎn)化和活性炭吸附的方法，即可達到純化的目的，最終得到高純度的拉氧頭孢鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
文檔編號C07D505/06GK101857601SQ20101019969
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者胡建榮 申請人:胡建榮