專利名稱：一種1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體，確切地說(shuō)公開了一種1-tert-丁氧羰基-3-氰 基-4-氧-吡咯烷的制備方法。
背景技術(shù)：
目前市場(chǎng)上各種新型藥物層出不窮，特別是抗腫瘤、抗感染藥物及農(nóng)藥合成，大都 需要一種醫(yī)藥中間體——1-tert- 丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷，從現(xiàn)有文獻(xiàn)資料反 映，1-tert- 丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷對(duì)抗腫瘤、抗感染等藥物及農(nóng)藥合成起到極 其重要的作用，不僅提高合成物的質(zhì)量，而且由于它的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了合成物的有效期限。 但是由于其合成工藝復(fù)雜、成本較高，因此通過(guò)傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)，很難滿足市場(chǎng)需求。
發(fā)明內(nèi)容
一種1-tert- 丁氧羰基_3_氰基_4_氧-吡咯烷的制備方法，就是為解決上述問(wèn) 題而公開的一種較簡(jiǎn)單的兩步操作法。其制作工藝A、組分甘氨酸乙酯鹽酸鹽、甲醇、氫氧化鈉、丙烯腈、(B0C) 20、乙酸乙酯、無(wú)水硫 酸鎂、石油醚PE、冰醋酸；B、操作步驟Mr 139. 553摩爾數(shù) 1. 2mol1. 5mol質(zhì)量 168g80g1)168克(1. 2mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽和600mL甲醇投入2000mL三口燒瓶中，機(jī) 械攪拌、溶清。加NaOH固體48g(1.2mol)分四次加入，冰水浴，呈漿白狀。油浴下加熱至 70°C，滴加丙烯腈80g(P = 0.805，100mL)，滴加完畢回流反應(yīng)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，PE EA =1:5。大約4小時(shí)。2)反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加218g(B0C)20(l. Omol)，分6次1 2小時(shí)內(nèi)加完， 室溫反應(yīng)，呈白色懸濁液。點(diǎn)板判斷反應(yīng)進(jìn)程(大約反應(yīng)4小時(shí)以上)。反應(yīng)完畢后，抽濾，濾 餅用60mL甲醇洗滌兩次，合并濾液、旋蒸除去甲醇，加入400mL乙酸乙酯提取，用200mLX3 次水洗，EA層無(wú)水硫酸鎂40g干燥，靜置。EA層抽濾、旋蒸出去溶劑EA，得到淡黃色油狀液 體I，稱重268g ；3)五元環(huán)合環(huán)反應(yīng)Mr25624224摩爾數(shù)1. 051. 26質(zhì)量268g(I) 30. 2g(70%含量，實(shí)取 43g)原料摩爾比1 1.2將43g NaH(70% )和700mL干燥過(guò)的甲苯加入2000mL三口燒瓶中，電動(dòng)攪拌，加熱回流110°C左右，回流后開始滴加原料I，50min左右滴完。大概反應(yīng)3小時(shí)，固化嚴(yán)重，已 無(wú)法正常攪動(dòng)，冷卻后，加純水適量使固狀物溶清，抽濾，合并濾液，于分液漏斗靜置分層， 上層為甲苯層(微黃透明)，下層水層。分出水層，甲苯適量反萃取一次，后分出水層，再用 適量的石油醚PE (250mLX2)反萃取兩次，水層呈棕紅透明狀，水層用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 6左 右，攪拌，有大量白色濁狀物出現(xiàn)，靜置析出固體，抽濾，濾餅少量水洗2次，真空干燥，得純 白色固體190g。 該發(fā)明不僅操作簡(jiǎn)便、成本較低、且對(duì)生產(chǎn)工藝沒(méi)有過(guò)高要求，適合規(guī)?；?、程序
化生產(chǎn)。
參見附圖，圖1是本發(fā)明的分子結(jié)構(gòu)圖；圖2是本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式；圖3是本發(fā)明的五元環(huán)合環(huán)反應(yīng)式；
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖及具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征作進(jìn)一步說(shuō)明。參見圖2，是本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式，其步驟為1)168克甘氨酸乙酯鹽酸鹽和600mL甲醇投入2000mL三口燒瓶中，機(jī)械攪拌、溶 清。加NaOH固體48g分四次加入，冰水浴，呈漿白狀。油浴下加熱至70°C，滴加丙烯腈80g， 滴加完畢，回流反應(yīng)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，PE EA=1 5。時(shí)間大約4小時(shí)。2)反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加218g(B0C)20(1.0mol)，分6次1 2小時(shí)內(nèi)加完， 室溫反應(yīng)，呈白色懸濁液。點(diǎn)板判斷反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，抽濾，濾餅用60mL甲醇洗滌兩 次，合并濾液、旋蒸除去甲醇，加入400mL乙酸乙酯提取，用200mLX3次水洗，EA層無(wú)水硫 酸鎂40g干燥，靜置。EA層抽濾、旋蒸出去溶劑EA，得到淡黃色油狀液體I，稱重268g。其反應(yīng)過(guò)程為 3)五元環(huán)合環(huán)反應(yīng)參見圖3，其步驟為將43g NaH和700mL干燥過(guò)的甲苯加入2000mL三口燒瓶中， 電動(dòng)攪拌，加熱回流110°c左右，回流后開始滴加原料I，50min左右滴完。大約反應(yīng)3小時(shí)， 固化嚴(yán)重，至無(wú)法正常攪動(dòng)，冷卻后，加純水適量使固狀物溶清，抽濾，合并濾液，于分液漏 斗靜置分層，上層為甲苯層(微黃透明)，下層水層。分出水層，甲苯適量反萃取一次，后分 出水層，再用適量的石油醚PE(250mLX2)反萃取兩次，水層呈棕紅透明狀，水層用冰醋酸 調(diào)節(jié)pH 6左右，攪拌，有大量白色濁狀物出現(xiàn)，靜置析出固體，抽濾，濾餅少量水洗2次， 真空干燥，得純白色固體190g。(參見圖1)
其反應(yīng)過(guò)程為
權(quán)利要求
一種1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制備方法，其制作工藝為A、組分甘氨酸乙酯鹽酸鹽、甲醇、氫氧化鈉、丙烯腈、(BOC)2O、乙酸乙酯、無(wú)水硫酸鎂、NaH、甲苯、石油醚PE、冰醋酸；B、操作步驟Mr 139.5 53摩爾數(shù) 1.2mol1.5mol質(zhì)量168g 80g1)將所述的甘氨酸乙酯鹽酸鹽168克和所述的甲醇600mL投入2000mL三口燒瓶中，機(jī)械攪拌、溶清；所述的NaOH 48g分四次加入，冰水浴，呈漿白狀；油浴下加熱至70℃，滴加所述的丙烯腈80g，滴加完畢回流反應(yīng)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，PE∶EA＝1∶5，大約4小時(shí)；2)反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，再將所述的(BOC)2O 218g分6次1～2小時(shí)內(nèi)加完，室溫反應(yīng)，呈白色懸濁液；點(diǎn)板判斷反應(yīng)進(jìn)程，約反應(yīng)4小時(shí)以上；反應(yīng)完畢后，抽濾，濾餅用60mL甲醇洗滌兩次，合并濾液、旋蒸除去甲醇，在加入所述的乙酸乙酯400mL進(jìn)行提取，用200mL×3次水洗，EA層無(wú)水硫酸鎂40g干燥，靜置；EA層抽濾、旋蒸出去溶劑EA，得到淡黃色油狀液體I，稱重268g；3)五元環(huán)合環(huán)反應(yīng)Mr 25624 224摩爾數(shù) 1.05 1.26質(zhì)量 268g(I)30.2g 其含量為70％，實(shí)取43g原料摩爾比1∶1.2將所述的NaH43g和700mL干燥過(guò)的甲苯加入2000mL三口燒瓶中，電動(dòng)攪拌，加熱回流110℃左右，回流后開始滴加原料I，50min左右滴完；反應(yīng)約3小時(shí)，固化至無(wú)法正常攪動(dòng)，冷卻后，加純水適量使固狀物溶清、抽濾、合并濾液，于分液漏斗靜置分層，上層為甲苯層呈微黃透明，下層水層；甲苯適量反萃取一次后分出水層，再用適量的石油醚PE反萃取兩次，水層呈棕紅透明狀，再用所述的冰醋酸調(diào)節(jié)pH～6左右，攪拌，有大量白色濁狀物出現(xiàn)，靜置析出固體，抽濾，濾餅少量水洗2次，真空干燥，得純白色固體190g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制備方 法，其特征在于所述的甘氨酸乙酯鹽酸鹽其摩爾數(shù)為1. 2mol ；所述的NaOH其摩爾數(shù)為 1. 2mol ；所述的丙烯腈其密度為P = 0. 805 ；所述的(B0C) 20其摩爾數(shù)為1. Omol ；所述的 硫酸鎂為無(wú)水硫酸鎂；所述的步驟3)中的NaH其密度為70% ；所述的原料I為步驟1) 2)的生成物；所述的石油醚PE用量為250mlX2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制備方 法，其特征在于所述的甘氨酸乙酯鹽酸鹽每份為168g ；所述的甲醇每份為600mL ；所述的 NaOH每份為48g ；所述的丙烯腈每份為80g ；所述的(B0C) 20每份為218g ；所述的乙酸乙酯 每份為400ml ；所述的無(wú)水硫酸鎂每份40g ；所述的NaH每份為43g ；所述的干燥過(guò)的甲苯每 份為700ml ；所述的石油醚PE每份為250ml X 2 ；所述的冰醋酸適量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的一種1-tert-丁氧羰基_3_氰基-4-氧-吡咯烷的制備 方法，其特征在于所述的各組分可根據(jù)生產(chǎn)需要按比例增加。
全文摘要
一種1-tert-丁氧羰基-3-氰基-4-氧-吡咯烷的制備方法168克甘氨酸乙酯鹽酸鹽和600ml甲醇置入三口燒瓶攪拌溶清；分四次加入NaOH固體48g，冰水浴至漿白狀；油浴加熱至70℃滴加丙烯腈80g回流反應(yīng)，至室溫加218g(BOC)2O，分6次1～4h加完呈白色懸濁液；抽濾、合并濾液、旋蒸去甲醇，加400ml乙酸乙酯提取，用200ml×3次水洗，EA層無(wú)水硫酸鎂40g干燥、靜置；EA層抽濾、旋蒸去溶劑EA得淡黃色油狀體I；將43g NaH(70％)和700ml干燥甲苯加入三口燒瓶攪拌、加熱回流110℃左右，滴加原料I進(jìn)行五元環(huán)合環(huán)反應(yīng)，經(jīng)分層、反萃取、抽濾、干燥即可。
文檔編號(hào)C07D207/24GK101875624SQ20101019723
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者杜建 申請(qǐng)人:江蘇惠利隆塑業(yè)集團(tuán)有限公司