專利名稱：一種(±)-9-O-去甲基-α-二氫丁苯那嗪合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種(士)-9-0-去甲基- α - 二氫丁苯那 嗪的合成方法。
背景技術(shù)：
2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體是位于神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)囊泡膜上的一種膜蛋白，在單胺類遞質(zhì) 的重攝取過程中起了關(guān)鍵作用。因此以2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體作為靶標(biāo)進行放射性核素顯 像研究，可以反映神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)的變化。到目前為止，國內(nèi)外已經(jīng)研制了一系列 2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體顯像劑，它們基本都是二氫丁苯那嗪(DTBZ)的衍射物。(士)-9-0_去 甲基-α-二氫丁苯那嗪((士)-9-0-DM-a-DTBZ)是合成2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體顯像劑如 11C-DTBZ和18F-FP-DTBZ的重要中間體化合物。其中11C-DTBZ的研究在國內(nèi)外已經(jīng)比較成 熟，臨床上可對帕金森病、路易氏體癡呆、老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行早期診斷、分級、鑒 別診斷、療效檢測、藥物作用體制研究；18F-FP-DTBZ與2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體具有良好的親和 力，在鼠和猴的腦顯像研究中，已經(jīng)被證實是一種優(yōu)良的2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體顯像劑，國外 已經(jīng)開始進行臨床研究。目前已報道的(士)-9-0-DM_a-DTBZ合成方法為1997年美國人 M. R. Kilbourn(Chirality, 1997，9 :59_62)將氫化鈉和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲 苯中，攪拌，65°C滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(士)_ α - 二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮 液，滴加完畢，反應(yīng)懸浮液65°C繼續(xù)攪拌48h。然后用5% HCl溶液水解反應(yīng)液，水解后用乙 醚萃取幾次混合液，除去未反應(yīng)的原料。得到的水相經(jīng)玻璃粉過濾，然后向澄清的棕色濾液 中滴加濃HC1，析出固體。析出固體溶解在甲醇/氨水中，得游離堿形式的粗產(chǎn)物。粗品用 少量甲醇重結(jié)晶幾次得(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪純品，收率30%。其合成路線 如圖1所示，在實際操作的過程中，現(xiàn)有技術(shù)的合成方法不僅轉(zhuǎn)化率低、收率低，而且重復(fù) 性差，無法得以廣泛工業(yè)應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，針對上述問題，提出一種(士)-9-0-去甲基- α _ 二氫丁苯那 嗪的合成方法，以實現(xiàn)制備成本低、重現(xiàn)性高、收率高的優(yōu)點。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其合成步驟如下1)在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至90 100°C后滴加N-甲基 苯胺，攪拌15 20min ；2)在步驟1)的反應(yīng)混合液中滴加(士)_α-二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加 完畢，反應(yīng)懸浮液在90 100°C條件下繼續(xù)攪拌48 50h ；3)在步驟2)的反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離出水相，水相經(jīng)鹽酸 水溶液中和至PH值為7 9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色固體；
4)將步驟3)中的淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得化合物(士)-9-0-去甲
基-α-二氫丁苯那嗪。進一步地，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和氫化鈉的摩爾用量比為1 7 8。進一步地，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩爾用量比為 1 2 3。進一步地，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩爾用量比為1 2 3。進一步地，所述柱層析技術(shù)純化步驟如下稱取硅膠，裝柱，上樣，用展開劑淋洗硅 膠柱，淋洗液用薄層層析法檢測，將含有(士)-9-0-去甲基- α - 二氫丁苯那嗪的淋洗液合 并，濃縮，得固體化合物(士)-9-0-去甲基-α - 二氫丁苯那嗪。進一步地，所述硅膠按質(zhì)量比為(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪粗品硅膠 =1 50 60的量添加。進一步地，所述展開劑的組分及體積比為=CH2Cl2 CH3OH = 100 4 5。實驗將氫化鈉和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，攪拌，95°C滴加N-甲基苯 胺。15min后，滴加(士)-α-二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng)懸浮液95°C 繼續(xù)攪拌48h。反應(yīng)液冷卻至室溫后，慢慢添加20%氫氧化鈉水溶液，分離出水相，水相經(jīng) 6mol/L鹽酸水溶液中和至pH值為7-9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。粗品純 化采用硅膠柱層析，洗脫劑為CH2Cl2 CH3OH = 100 4，得(士)-9-0-去甲基-α - 二氫丁 苯那嗪固體，收率70.5%。有益效果本發(fā)明(士)-9-0-去甲基- α _ 二氫丁苯那嗪的合成方法，步驟設(shè)計合理、操作簡 便與現(xiàn)有技術(shù)相比較主要具有以下幾方面優(yōu)點1.轉(zhuǎn)化率高，現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)溫度為65°C。我們在實踐重復(fù)實驗情況下發(fā)現(xiàn)，反 應(yīng)溫度設(shè)定為65°C時，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，反應(yīng)體系含有大量未反應(yīng)的原料(士)_ α - 二氫丁苯 那嗪。本發(fā)明將反應(yīng)溫度設(shè)置為95°C，原料(士)_ α-二氫丁苯那嗪基本反應(yīng)完全。2.產(chǎn)物收率高，現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品純化時采用甲醇重結(jié)晶，純化效果不好。本發(fā)明采用硅膠柱層析，洗脫劑為CH2Cl2 CH3OH = 100 4(V/V)，柱層析分離 效果良好，產(chǎn)品性狀較好，收率也較現(xiàn)有技術(shù)高?，F(xiàn)有技術(shù)的收率為30%，本發(fā)明的收率為 70.5%。本發(fā)明通過對現(xiàn)有技術(shù)中的合成條件和后處理方法進行改進，使(士)-9-0_去甲 基_ α - 二氫丁苯那嗪收率提高至文獻方法的2. 5倍左右，大大節(jié)約了此類藥物制備的成 本，目標(biāo)化合物經(jīng)核磁共振譜、質(zhì)譜和紅外光譜等鑒定確證了其結(jié)構(gòu)。3.步驟簡單，現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)后處理時用5% HCl溶液水解反應(yīng)液，水解后用乙醚 萃取幾次混合液，除去未反應(yīng)的原料，得到的水相經(jīng)玻璃粉過濾，然后向澄清的棕色濾液中 滴加濃HC1，析出固體，過濾，固體溶解在甲醇/氨水中，得游離堿形式的粗產(chǎn)物。本發(fā)明改 用向反應(yīng)混合液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離出的水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至PH值為 7-9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。改進的后處理方法減少了實驗操作步驟。
附圖用來提供對本發(fā)明的進一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實 施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中圖1為現(xiàn)有技術(shù)(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪合成路線圖。
具體實施例方式以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實施例僅用 于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實施例一(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成步驟如下在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至90°C后滴加N-甲基苯胺，攪拌 15min ；將上述反應(yīng)混合液中滴加(士)-α-二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng) 懸浮液在90°C條件下繼續(xù)攪拌48h ；將上述反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離 出水相，水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至PH值為7后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色固 體；將上述淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得化合物(士)-9-0-去甲基- α - 二氫丁苯 那嗪。柱層析技術(shù)純化步驟如下稱取質(zhì)量比為(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪粗 品硅膠=1 50的硅膠，裝柱，上樣，用展開劑淋洗硅膠柱，所述展開劑的組分及體積比 為CH2Cl2 CH3OH = 100 4，洗液用薄層層析法檢測，將含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氫丁苯那嗪的淋洗液合并，濃縮，得固體化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪，收率 56. 5%。(士)-α-二氫丁苯那嗪和氫化鈉的摩爾用量比為1 7，所述(士)-α-二氫丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩爾用量比為1 2，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩爾用量比為12實施例二(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成步驟如下在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至100°C后滴加N-甲基苯胺，攪 拌20min ；將上述反應(yīng)混合液中滴加(士)_ α _ 二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反 應(yīng)懸浮液在100°C條件下繼續(xù)攪拌50h ；將上述反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分 離出水相，水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至PH值為9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色 固體；將上述淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得化合物(士)-9-0-去甲基- α - 二氫丁 苯那嗪。柱層析技術(shù)純化步驟如下稱取質(zhì)量比為(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪粗 品硅膠=1 60的硅膠，裝柱，上樣，用展開劑淋洗硅膠柱，所述展開劑的組分及體積比 為CH2Cl2 CH3OH = 100 5，洗液用薄層層析法檢測，將含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氫丁苯那嗪的淋洗液合并，濃縮，得固體化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪，收率 65. 8%。(士)_α-二氫丁苯那嗪和氫化鈉的摩爾用量比為1 8，所述(士)-α-二氫丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩爾用量比為1 3，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩爾用量比為1 3。實施例三
(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成步驟如下在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至95°C后滴加N-甲基苯胺，攪拌 ISmin ；將上述反應(yīng)混合液中滴加(士)-α-二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng) 懸浮液在95°C條件下繼續(xù)攪拌49h ；將上述反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離 出水相，水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至PH值為8后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色固 體；將上述淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得化合物(士)-9-0-去甲基-α - 二氫丁苯 那嗪。柱層析技術(shù)純化步驟如下稱取質(zhì)量比為(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪粗 品硅膠=1 55的硅膠，裝柱，上樣，用展開劑淋洗硅膠柱，所述展開劑的組分及體積比 為CH2Cl2 CH3OH = 100 4. 5，洗液用薄層層析法檢測，將含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氫丁苯那嗪的淋洗液合并，濃縮，得固體化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪，收率 70. 0%。(士)-α-二氫丁苯那嗪和氫化鈉的摩爾用量比為1 8，所述(士)-α-二氫丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩爾用量比為1 2，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩爾用量比為1 2。實施例四(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成步驟如下將氫化鈉(0. 40g, 16mmol)和六甲基磷酰三胺(0. 70ml,4mmol)添加到IOml干燥 的二甲苯中，攪拌,950C滴加N-甲基苯胺(0. 44ml，4mmol)。15min后，滴加IOml (士)- α - 二 氫丁苯那嗪(0.64g，2mmol)的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng)懸浮液95°C繼續(xù)攪拌48h。反 應(yīng)液冷卻至室溫后，慢慢添加20 %氫氧化鈉水溶液50ml，分離出水相，水相經(jīng)6mol/L鹽酸 水溶液中和至PH值為7-9后用乙醚(3X50ml)萃取，有機相減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。粗品純 化采用硅膠柱層析，洗脫劑為CH2Cl2 CH3OH = 100 4，得0. 43g固體，產(chǎn)率70. 5%。表征數(shù)據(jù)Jhnmr(Cd3Cocd3Joomhz)，δ :6· 78(s，ih)、6.53(s，ih)、3.79(s， 2H)、3· 27(br，1H)、3· 00 2· 88 (m，4Η)、2· 77 (s，2Η)、2· 60 2· 58 (d，1Η)、2· 35 (br，IH)、 2. 12 (br, IH) U. 74 1. 65 (m，3H)、1. 39 1. 37 (d，IH)、1. 01 0. 96 (t，IH)、0. 93 0. 91 (d, 3H)、0· 89 0. 87 (d, 3Η) ；MS, m/z :306· 2 (M+H) ,288. 2 (M-OH) ,260. 1 (M_3CH3)； IR, v，cnT1 3423 (-0H的伸縮振動吸收寬峰)>2953 (-CH3的伸縮振動吸收峰)、1612，1514， 1465 (苯環(huán)不飽和碳碳鍵伸縮振動吸收峰)。最后應(yīng)說明的是以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明， 盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可 以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。 凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的 保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種(±) 9 O 去甲基 α 二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，其合成步驟如下1)在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至90～100℃后滴加N 甲基苯胺，攪拌15～20min；2)在步驟1)的反應(yīng)混合液中滴加(±) α 二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng)懸浮液在90～100℃條件下繼續(xù)攪拌48～50h；3)在步驟2)的反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離出水相，水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至pH值為7～9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色固體；4)將步驟3)中的淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得化合物(±) 9 O 去甲基 α 二氫丁苯那嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士二氫丁苯那嗪和氫化鈉的摩爾用量比為1 7 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士)-α-二氫丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩爾用量比為1 2 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士)_ α-二氫丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩爾用量比為1 2 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述柱層析技術(shù)純化步驟如下稱取硅膠，裝柱，上樣，用展開劑淋洗硅膠柱，淋洗液用 薄層層析法檢測，將含有(士)-9-0-去甲基_ α _ 二氫丁苯那嗪的淋洗液合并，濃縮，得固體 化合物(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述硅膠按質(zhì)量比為(士)-9-0-去甲基-α-二氫丁苯那嗪粗品硅膠=1 50 60 的量添加。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述展開劑的組分及體積比為=CH2Cl2 CH3OH = 100 4 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(±)-9-O-去甲基-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，步驟如下在二甲苯中加入氫化鈉和六甲基磷酰三胺，加熱至90～100℃后滴加N-甲基苯胺，攪拌15～20min；在上述混合液中滴加(±)-α-二氫丁苯那嗪的二甲苯懸浮液，滴加完畢，反應(yīng)懸浮液在90～100℃條件下繼續(xù)攪拌48～50h；在上述反應(yīng)懸浮液中慢慢添加氫氧化鈉水溶液，分離出水相，水相經(jīng)鹽酸水溶液中和至pH值為7～9后用乙醚萃取，有機相減壓濃縮得到淺棕色固體；將上述淺棕色固體通過柱層析技術(shù)純化，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明通過對現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)條件的優(yōu)化、后處理與純化工藝的改進，實現(xiàn)了制備成本低、重現(xiàn)性高、收率高的優(yōu)點。
文檔編號C07D455/06GK101985446SQ20101019696
公開日2011年3月16日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月10日
發(fā)明者劉春儀, 唐婕, 李曉敏, 陳正平 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所