專利名稱：拉米夫定的工業(yè)化制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗乙肝病毒藥物拉米夫定的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
拉米夫定(Lamivudine，3TC)如式(I)所示，其化學(xué)名為(2R-順式)_4_氨基-1- (2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，是核苷類似物抗病毒藥。核苷酸是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料，拉米夫定在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能，其作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。因此在DNA合成過(guò)程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。目前拉米夫定已成為治療艾滋病毒和乙肝病毒的主要藥物。
權(quán)利要求
式(III)?；镏械腞為烷基酰基基團(tuán)、芳香基?；鶊F(tuán)或磺?；鶊F(tuán)； b)由步驟a)得到的?；?III)與單硅烷化的?；奏?IVA)或單硅烷化的胞啼唳希夫堿(IVB)在路易斯酸催化下發(fā)生糖基化反應(yīng)得到化合物(VA)或(VB)，
1. 一種拉米夫定(I)的工業(yè)化制備方法，其過(guò)程包括
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)的式(III)?；?，其中，所說(shuō)的烷基?；鶊F(tuán)包括甲?；?、乙?；⒈；?、異丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；⒈揭阴；?、苯丙酰基；所說(shuō)的芳香基酰基基團(tuán)包括苯甲?；?duì)甲苯甲?；?duì)硝基苯甲?；?；所說(shuō)的磺?；鶊F(tuán)包括甲烷磺?；⒁彝榛酋；⒈交酋；?、對(duì)甲苯磺?；?、對(duì)乙酰氨基苯磺酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟a)的式(III)?；?，其中，所說(shuō)的烷基酰基基團(tuán)為乙?；?、丙酰基、異丙酰基或丁?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)或步驟c)中，所說(shuō)的X為乙?；虮；f(shuō)的Y為苯基或?qū)谆交?br>
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的方法，所說(shuō)的酰化劑包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘、乙酸酯、乙酸、丙酸酐、丙酰氯、丙酰溴、丙酰碘、丙酸酯或丙酸，優(yōu)選乙酸酐或丙酸酐。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟a)的?；磻?yīng)是由式(II)化合物與溶劑、催化劑混合，在一定溫度下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所說(shuō)的溶劑為四氫呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷或它們的混合物，優(yōu)選四氫呋喃；所述的催化劑為4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、N, N- 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或它們的混合物，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶；所說(shuō)的反應(yīng)溫度為-60 -5°C，優(yōu)選-30 -15°C，更優(yōu)選-25°C -20°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟b)中，X為烷基?；膯喂柰榛奏?(IV)是由?；奏?、催化劑、硅烷化試劑和溶劑混合后反應(yīng)制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所說(shuō)的?；奏ぐ∟-甲酰胞嘧啶、N-乙酰胞嘧啶、N-丙酰胞嘧啶、N-異丙酰胞嘧啶、N- 丁酰胞嘧啶，優(yōu)選N-乙酰胞嘧啶；所說(shuō)的催化劑包括硫酸銨、氯化銨、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸，優(yōu)選硫酸銨；所說(shuō)的硅烷化試劑包括三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅胺烷，優(yōu)選六甲基二硅胺烷；所說(shuō)的溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯，優(yōu)選三氯甲烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟b)中的路易斯酸包括三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、或三甲基氯硅烷與碘化鉀或碘化鈉組成的混合物，優(yōu)選三甲基碘娃焼。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟C)中所說(shuō)的還原是一種還原劑的存在下進(jìn)行，其中，所述的還原劑包括硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、 氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鋰、四氫鋰鋁或三叔丁氧基氫化鋁鋰，優(yōu)選硼氫化鉀、硼氫化鈉、或硼氫化鋰。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)中所說(shuō)的水解是在稀酸的存在下進(jìn)行，其中，所說(shuō)的稀酸包括稀鹽酸、稀乙酸、稀硫酸或稀硝酸，優(yōu)選稀鹽酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)中式(VIA)化合物脫去?；玫嚼追蚨ㄊ窃趬A性條件下進(jìn)行的，其中所說(shuō)的堿性條件包括堿的水溶液、堿的醇溶液或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所說(shuō)的堿的水溶液、堿的醇溶液，其中，所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鍶、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氨，優(yōu)選氨；所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)中化合物(VIB)還原得到拉米夫定是在還原劑的存在下進(jìn)行的，其中，還原劑包括硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鋰、 四氫鋰鋁或三叔丁氧基氫化鋁鋰，優(yōu)選硼氫化鉀、硼氫化鈉或硼氫化鋰。
全文摘要
本發(fā)明公開了拉米夫定的工業(yè)化制備方法，該方法以5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)環(huán)己基]酯與?；瘎┓磻?yīng)得到酰化物，在路易斯酸催化下?；锱c單硅烷化的?；奏せ騿喂柰榛陌奏は７驂A發(fā)生糖基化反應(yīng)得到拉米夫定中間體，再還原、脫?；蛩?、還原得到拉米夫定。本發(fā)明原料簡(jiǎn)單易得價(jià)格便宜，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)安全，收率高，三廢污染少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D411/04GK102234269SQ201010159550
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者葉文潤(rùn), 易中宏, 李洋, 樊斌, 羅杰, 蔡中文, 鄧杰 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司