專利名稱：：一種3-[n-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說涉及合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法。
背景技術(shù)：
：3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸是一種重要的有機(jī)合成中間體，它不僅可以聯(lián)接到蛋白載體上作為制備針對其抗體的完全抗原，其金屬錫衍生物具有抑制芽孢桿菌、真菌等生物活性。美國農(nóng)業(yè)部的Ross.Biere于2001年報道了3-[N_(4_硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成，其方法是將對硝基苯胺與丁二酸酐溶解在乙酸乙酯中，加入二甲基吡啶作為催化劑，70°C攪拌反應(yīng)19h，反應(yīng)后倒出溶劑，粗品先用薄層色譜純化，后用高效液相色譜純化，收率為59%。這種方法存在加熱時間長、溶劑用量大、純化過程復(fù)雜、需要加入催化劑、丁二酸酐大大過量、收率低、費時、費力、費試劑、過程復(fù)雜的缺點。2006年，巴基斯坦的KhadijaShahid等對上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，其方法是將對硝基苯胺與丁二酸酐在大量乙酸溶劑中反應(yīng)12h以上，粗產(chǎn)物用大量水進(jìn)行洗滌純化，收率為85%。此種方法的缺點為需要大量乙酸作為溶劑，溶劑用量大，且試劑費用高，反應(yīng)時間較長，收率不高。因此改進(jìn)3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成方法，優(yōu)化實驗條件，探索更為高效、安全、快速、環(huán)保的合成路線具有很好的應(yīng)用價值。微波應(yīng)用于有機(jī)合成化學(xué)起始于1986年Gedye等在微波爐內(nèi)進(jìn)行酯化、水解、氧化和親核取代反應(yīng)以及Giguere等對蒽和馬來酸二甲酯的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)的研究。與傳統(tǒng)加熱相比，微波合成具有大大節(jié)省反應(yīng)時間、操作方便、產(chǎn)率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品易純化、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點，因此受到人們的廣泛重視。目前，微波輻射應(yīng)用于有機(jī)合成的實例很多，例如，廖勇等在微波輻射下以取代苯胼鹽酸鹽(1)和二甲胺基苯丙酮鹽酸鹽(2)為原料一步合成了一系列1，3-二苯基吡唑啉類化合物3，該方法具有操作簡單、反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(《有機(jī)化學(xué)》，2008，28(5):885888))。鐘國清在微波輻射條件下，以水楊酸和乙酸酐為原料、無水碳酸鈉作催化劑，60s的短時間內(nèi)合成乙酰水楊酸，產(chǎn)率達(dá)90.8%(《合成化學(xué)》，2003，11(2):160162))。江南大學(xué)的劉青等發(fā)明了以α-溴代苯乙酮為原料微波合成α-羥基苯乙酮系列化合物的方法，是一種可以大大節(jié)省反應(yīng)時間、節(jié)能、高效的反應(yīng)方法(申請?zhí)?00910027057.Χ)。清華大學(xué)的胡德等發(fā)明了在不使用溶劑的條件下微波合成酞花青的方法，具有產(chǎn)率高、反應(yīng)速度快、環(huán)保經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(ZL專利號01129641.0)。但利用微波合成3-[Ν-(4-硝基苯基-酰胺基]丙酸的方法，國內(nèi)外還未見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目在于克服上述不足提供一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，本發(fā)明克服常規(guī)化學(xué)合成方法的不足，提供了一種合成時間短、產(chǎn)率高、節(jié)省試劑、操作簡單的合成方法。本發(fā)明的目的可通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種3-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)下，在微波頻率為500lOOOw，微波爐內(nèi)壓力為0.10.4Mpa，微波輻射時間IOs20min的微波反應(yīng)裝置中進(jìn)行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述丁二酸酐與對硝基苯胺摩爾比為1101。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述的有機(jī)溶劑是乙酸、乙醇、乙酸乙酯中的任一種或任兩種混合或者三種的混合。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述有機(jī)溶劑加入量是硝基苯胺和丁二酸酐總質(zhì)量的2030%。上述3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，純化時所用的的溶劑為乙酸、水、或乙酸與水的混合物。上述3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用劑量是硝基苯胺和丁二酸酐總質(zhì)量的2030%。表1不同3-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的制備方法對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明有以下優(yōu)點本發(fā)明所提供的微波合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法，反應(yīng)過程中無需大量溶劑，也不需添加任何催化劑，由于溶劑用量少又沒有催化劑，純化過程就相對簡單，大幅提高了產(chǎn)率，大大簡化反應(yīng)過程，是一種高效，省時，節(jié)約資源的合成方法。表1是同等原料條件下本發(fā)明與Ross.Biere和KhadijaShahid制備3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸方法的對比。由表1可知微波合成具有以下優(yōu)點⑴試劑用量少，可節(jié)省9倍以上；(2)時間短，總過程不足40min;(3)收率高，可達(dá)到94%；(4)易純化、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點。圖1是本發(fā)明所得產(chǎn)物抽樣紫外掃描光譜；圖2是本發(fā)明所得產(chǎn)物抽樣紅外掃描光譜。具體實施例方式實施例1稱取1.38g對硝基苯胺和0.98g丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，滴加冰乙酸0.5mL,快速混勻，微波1000W持續(xù)輻射20s5min，自然冷卻，加入自來水4mL反復(fù)洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，熔點1921941，收率91.42%。合成路線如下。02N-(^~^-NH2+y^yp乙酸·C-CH2-CH2-C-OH3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸合成路線實例2稱取1.38g對硝基苯胺和0.IOg丁二酸酐分別溶于0.2mL乙酸，快速混勻，微波800W持續(xù)輻射35min，自然冷卻，30min后，加入自來水4mL反復(fù)洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸，收率92.3%。實例3稱取13.Sg對硝基苯胺和IOg丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，置于微波反應(yīng)釜中500W持續(xù)輻射lOmin，滴加冰乙酸4mL，快速混勻，微波500W持續(xù)輻射IOs5min，自然冷卻，加入自來水IOmL反復(fù)洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，收率90.62%。實例4稱取13.Sg對硝基苯胺和IOg丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，滴加乙醇4mL，快速混勻，微波500W持續(xù)輻射1020min，自然冷卻，加入自來水IOmL反復(fù)洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸，收率93.1%。實施例5-實施例58如下表2和表3所示。表2是乙酸為有機(jī)溶劑的實施例列表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3是乙醇為有機(jī)溶劑的實施例列表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>臺市雙雙化工有限公司)；2、本發(fā)明試驗儀器循環(huán)水式真空泵(產(chǎn)地河南省鞏義市予華儀器有限公司型號SHZ-DIII)；傅里葉紅外光譜儀(FT-IRSpectrophotometer產(chǎn)地德國BrukerAxsGmbH型號TENS0R27)；紫外可見分光度計(UV-VisibleSpectrophotometer產(chǎn)地美國VARIANCo.型號CARY300)；紅外壓片機(jī)(產(chǎn)地天津天光光學(xué)儀器有限公司.型號HY-12)；XK96-B快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司)；質(zhì)譜分析儀(WatersMicromassQ-TOFMicroTM高分辨率質(zhì)譜儀)；核磁共振儀(BrUck300M，以CDCl3為溶劑，以TMS為內(nèi)標(biāo))；微波合成儀(XH-100A型，成都廣普科學(xué)儀器有限公司)；X-5精密顯微熔點測定儀(北京福凱儀器有限公司)3、本發(fā)明實驗法3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的合成1.38g對硝基苯胺和0.98g丁二酸酐混合研磨粉末，滴加冰乙酸0.5mL，快速混勻，微波1000W持續(xù)輻射20s，自然冷卻，加入自來水4mL反復(fù)洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，熔點192194°C，產(chǎn)率94.9%，收率91.42%，合成路線如下。<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸合成路線4、本發(fā)明合成產(chǎn)品的抽樣鑒定質(zhì)譜分析與核磁共振鑒定在鄭州大學(xué)分析測試中心完成。紫外鑒定先配制90%乙酸標(biāo)準(zhǔn)水溶液作溶劑，然后將PNA溶解稀釋到適當(dāng)濃度后，用紫外分光光度計在波長200SOOnm范圍進(jìn)行全波長掃描，測其最大吸收波長處的吸光值。紅外鑒定IR鑒定取樣品2mg，加入干燥KBr200，置于瑪瑙乳缽中，在紅外燈照射下研磨、混勻，裝入紅外壓片機(jī)，17Mpa壓力下lmin，制得厚度約Imm透明KBr樣品晶片，上機(jī)測試。5、結(jié)果與分析5.13-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的質(zhì)譜分析與氫、碳核磁共振鑒定質(zhì)譜Μ/ζ237.1(100%)[M-H+]CltlHltlN2O5實測值(計算值)=C,50.45(50.42)；H,4.19(4.23)；N，11.71(11.76)。IHNMR(CDC13，ppm)，8·17-8.21(d，2H，J=8，N02-C6H4)；7.87-7.91(d，2H，J=4，NH-C6H4);7.34(s，lH，-NH)；2·71-2.75(t，2H，J=8，C0-CH2)；2.64-2.67(t,2H,J=4，H00C-CH2)。13CNMR(CDC13,ppm):146·1(C_l)，125.4(C-2/6)，119.3(C-3/5)，143.4(C_4)，171.8(C_7)，32.0(C_8)，28.8(C_9)，174.1(C-10)。5.2UV分析PNA完全波長紫外掃描，由曲線可以看出PNA在315nm處有最大吸光度值0.4769。見圖1所示。5.3IR分析3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸紅外結(jié)果見圖2，在15001600cm"1之間有2個峰是苯環(huán)的骨架振動，可以判斷此中有苯環(huán)存在，29003050CHT1之間的兩個吸收峰是苯環(huán)上的=C-H伸縮振動引起的及酸的吸收，807CHT1的吸收峰說明苯環(huán)發(fā)生了對位取代，1530CHT1和1300CHT1左右有基團(tuán)硝基(-NO2)的吸收峰，1700cm"1左右有強吸收說明有C=O的伸縮振動。由此說明符合3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的結(jié)構(gòu)。6.小結(jié)與討論關(guān)于PNA的合成目前，3-[N-(4_硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成方法見于Ross.Biere和KhadijaShahid。前者采用溶解對硝基苯胺和琥珀酸酐在乙酸乙酯(EtOAc)中，反應(yīng)開始時加入兩滴2，6-二甲基吡啶，整個反應(yīng)混合物在70°C下反應(yīng)19h，之后，冷卻至4°C，溶劑從固體產(chǎn)物中緩慢倒出，固體產(chǎn)物用冷的EtOAc進(jìn)行漂洗。混合物使用薄層色譜法移除雜質(zhì)得到粗品，方法是使用Kieselgel60F254薄層板，展開劑為三氯甲烷、EtOAc,甲醇、甲酸的混合物(861041%)，最終產(chǎn)物用高效液相色譜法提純。后者采用對硝基苯胺和丁二酸酐分別溶于乙酸，混勻，混合物放磁力攪拌器室溫攪拌過夜，抽濾沉淀物，用200mL冷水洗滌，空氣干燥。二者反應(yīng)時間均較長，且在制取相同量的目標(biāo)產(chǎn)物下，需大量溶齊IJ，尤其是Ross.Biere法反應(yīng)條件、過程更為復(fù)雜；KhadijaShahid具有所需溶劑量極大，且反應(yīng)時間較長，產(chǎn)率不高等缺點。權(quán)利要求一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)下，在微波頻率為500～1000w，微波爐內(nèi)壓力為0.1～0.4Mpa，微波輻射時間10s～20min的微波反應(yīng)裝置中進(jìn)行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述的硝基苯胺是對硝基苯胺，丁二酸酐與對硝基苯胺摩爾比為1101。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是乙酸、乙醇、乙酸乙酯中的任一種或任兩種混合或者三種的混合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑加入量是硝基苯胺和丁二酸酐總質(zhì)量的2030%。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用的溶劑為乙酸、水、或乙酸與水的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用劑量是硝基苯胺和丁二酸酐總質(zhì)量的2050%。全文摘要本發(fā)明公開一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)下，在微波頻率為500～1000w，微波爐內(nèi)壓力為0.1～0.4MPa，微波輻射時間10s～20min的微波反應(yīng)裝置中進(jìn)行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明有以下優(yōu)點本發(fā)明所提供的微波合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法，反應(yīng)過程中無需大量溶劑，也不需要添加任何催化劑，由于溶劑用量少又沒有催化劑，純化過程就相對簡單，大幅提高了產(chǎn)率，大大簡化反應(yīng)過程，是一種高效，省時，節(jié)約資源的合成方法。文檔編號C07C231/02GK101811977SQ20101014600公開日2010年8月25日申請日期2010年4月14日優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日發(fā)明者喬亞輝,寧長申,張龍現(xiàn),楊國玉,菅復(fù)春,陳龍飛,齊萌申請人:河南農(nóng)業(yè)大學(xué)