專利名稱：制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化學(xué)合成方法，具體涉及一種制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法。
背景技術(shù)：
羅庫(kù)溴銨(Rocuronium Bromide)，化學(xué)名1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，為非去極化甾醇類神經(jīng)肌肉阻斷劑，是一起效迅速、中時(shí)效的非去極化肌松藥物。因起效迅速、體內(nèi)無(wú)蓄積、不良反應(yīng)小、恢復(fù)迅速、安全性高等特點(diǎn)被廣泛用于臨床外科手術(shù)，現(xiàn)已在肌松藥物中成為大手術(shù)的首選藥物。
化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)便是羅庫(kù)溴銨合成的重要中間體，化合物(I)的結(jié)構(gòu)式如下
美國(guó)專利US4894369中所描述的羅庫(kù)溴銨制備其中有一種方法就是以化合物(I)為中間體，而中國(guó)專利CN1803826(申請(qǐng)?zhí)?00610200055.2)《甾體類肌松藥物及其同類化合物的制備方法》和CN101125878(申請(qǐng)?zhí)?00710201922.9)《甾體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法》中所描述的羅庫(kù)溴銨制備均以化合物(I)結(jié)晶物為原料。
US4894369中描述了化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)的一種制備方法。該方法的化學(xué)反應(yīng)式如下所示 化學(xué)反應(yīng)式1
以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，加乙酰氯，于室溫反應(yīng)24小時(shí)；碳酸鈉水溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉脫水，濃縮至干；得白色類泡沫狀的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，重量收率為77.8％。
上述的制備方法雖能得到化合物(I)，但存在較為嚴(yán)重的缺陷，只能得類泡沫狀的化合物(I)，得不到較純的結(jié)晶性化合物(I)，收率較低。以類泡沫狀的化合物(I)為中間體來(lái)制備羅庫(kù)溴銨就需要通過(guò)柱層析純化，溶液倍量大，操作煩雜，工時(shí)長(zhǎng)，收率低，成本高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，它可以制得高純度的結(jié)晶性的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物(I)結(jié)晶物的方法的技術(shù)解決方案為 以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經(jīng)?；磻?yīng)，再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化學(xué)反應(yīng)式如下 化學(xué)反應(yīng)式2
所述的?；磻?yīng)過(guò)程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應(yīng)5～7小時(shí)；堿性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。
所述的?；磻?yīng)包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷卻，加入醋酐，于10～25℃進(jìn)行?；磻?yīng)5～7小時(shí)；倒入冰水中，加入二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾液濃縮。
所述的精制過(guò)程為用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
所述的精制過(guò)程包括如下步驟加鹵代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥。
所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
本發(fā)明可以達(dá)到的技術(shù)效果是 本發(fā)明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，經(jīng)?；磻?yīng)，用酸酐，反應(yīng)時(shí)間縮短；精制過(guò)程用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，能夠制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
本發(fā)明使化合物(II)到化合物(I)結(jié)晶物的重量收率從US4894369的77.8％提高到112％以上；化合物(I)HPLC純度為99％以上，且制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物。高純度的化合物(I)為合成高質(zhì)量的羅庫(kù)溴銨創(chuàng)造了條件。
本發(fā)明制備化合物(I)結(jié)晶物的方法方便有效，并且能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結(jié)晶物的方法，通過(guò)如下所示的化學(xué)反應(yīng)式2進(jìn)行制備。
化學(xué)反應(yīng)式2
本發(fā)明制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物的方法包括下述步驟 (1)?；磻?yīng)將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)加入二氯甲烷中，加醋酐，于10～25℃進(jìn)行酰化反應(yīng)5～7小時(shí)；氨水或碳酸鈉溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉脫水，濃縮至近干； (2)精制用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。
鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷等。
烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚等。
化合物(II)到化合物(I)結(jié)晶物的重量收率為112％以上。
本發(fā)明以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，改用醋酐?；?，反應(yīng)時(shí)間縮短，雜質(zhì)較??；用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，能夠得到高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。
實(shí)施例1 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至12℃，加入醋酐60ml，于15～20℃反應(yīng)6小時(shí)；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用氨水中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾液濃縮至近干； 加二氯甲烷90ml溶解，加正己烷150ml，濃縮至適量，加正己烷150ml，濃縮至大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)34.1g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.7°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.3％。
實(shí)施例2 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至8℃，加入醋酐60ml，于10～15℃反應(yīng)7小時(shí)；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾液濃縮至近干； 加三氯甲烷90ml溶解，加正庚烷150ml，濃縮至適量，加正庚烷150ml，濃縮至大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.8g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.9°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.2％。
實(shí)施例3 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結(jié)晶物 在反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至15℃，加入醋酐60ml，于20～25℃反應(yīng)5小時(shí)；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用氨水中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾液濃縮至約100ml； 加石油醚150ml，濃縮至適量，加石油醚150ml，濃縮至大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.7g；mp138～140℃，[α]D20＝+13.0°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.4％。
權(quán)利要求
1.一種制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經(jīng)?；磻?yīng)，再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化學(xué)反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述的?；磻?yīng)過(guò)程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應(yīng)5～7小時(shí)；堿性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述的精制過(guò)程為用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，制得淡黃色結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述的?；磻?yīng)包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷卻，加入醋酐，于10～25℃進(jìn)行?；磻?yīng)5～7小時(shí)；倒入冰水中，加入二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾液濃縮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述的精制過(guò)程包括如下步驟加鹵代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，其特征在于所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法，以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經(jīng)?；磻?yīng)，再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。本發(fā)明能夠制得高純度的淡黃色結(jié)晶性粉末化合物，為合成高質(zhì)量的羅庫(kù)溴銨創(chuàng)造了條件。
文檔編號(hào)C07J43/00GK101824066SQ20101014562
公開(kāi)日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者方偉明 申請(qǐng)人:浙江仙琚制藥股份有限公司