紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、用途的制作方法

專利名稱：：紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工
技術(shù)領(lǐng)域：
的化合物及其制備方法、用途，具體是一種紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、用途。紫草為《中華人民共和國(guó)藥典》收載的臨床常用中藥，可分為硬紫草(Lithospermumerythrohizon)，又名東北紫草和軟紫草(A.euchromaJohnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分為紫草素及其衍生物，軟紫草中含有阿卡寧及其衍生物，紫草素和阿卡寧互為對(duì)映異構(gòu)體，紫草素為R構(gòu)型，阿卡寧為S構(gòu)型。這些成分均具有抗菌、抗炎、抗癌、治療燒燙傷等作用。紫草素的抗腫瘤作用已被許多研究報(bào)道所證實(shí)，但由于它的毒副作用限制其臨床應(yīng)用。紫草素及其衍生物的萘茜(5，8-二羥基-1，4-萘醌)結(jié)構(gòu)可能是引起毒副作用的原因之一。紫草素及其衍生物的萘茜母核烷基化后可使細(xì)胞毒作用下降。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，公開號(hào)為CN1420111A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)披露了一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，報(bào)道了該類化合物對(duì)端粒酶的抑制作用和抗腫瘤作用，這些化合物是紫草素的側(cè)鏈羥基的?；苌?；專利申請(qǐng)W097/03940披露了了一類新的6-取代的5，8-二氧-1，4-萘醌衍生物的抗腫瘤作用，這些化合物包括5，8-二氧烷基化產(chǎn)物，但側(cè)鏈?zhǔn)桥c紫草素不同的烷基鏈；公開號(hào)為CN101139287的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)披露了紫草素二甲醚衍生物的合成方法，但這些合成方法合成路線較長(zhǎng)，不適于合成某些紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、用途。本發(fā)明的化合物為新的紫草素衍生物，與紫草素比較體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)顯示細(xì)胞毒作用降低或消失，動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)顯示出一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，可作為前藥用于惡性腫瘤的治療。同時(shí)，本發(fā)明的涉及的制備方法所需的原料易得，合成路線短。本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，第一方面，本發(fā)明涉及一種紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物，其結(jié)構(gòu)式具體如I所示
背景技術(shù)：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>[OOOS]其中，R為H、110個(gè)碳原子的垸烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；h3co9CH3or其中，R丄=R2=R3=R4=CH3，具體如結(jié)構(gòu)式II所示，H3CO0CH3C2H50、或者R丄=R2=R3=R4=CA，具體如結(jié)構(gòu)式III所示，C2H50OC2H5或者R丄:R3=R2:R4=C^，具體如結(jié)構(gòu)式IV所示，ivin或者&=R2=H，R3=R4=CH3，具體如結(jié)構(gòu)式V所示，OCH3pRVoc哉or或者&=R2=H，R3=R4=C2H5，具體如結(jié)構(gòu)式VI所示，或者R3=R4=H，R!=R2=CH3，具體如結(jié)構(gòu)式VII所示，c2h50vn或者R3=R4=H，=R2C2Hs，具體如結(jié)構(gòu)式vin所示，、c2h5q<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者&=R2=R3=H，R4=CH3，具體如結(jié)構(gòu)式IX所示，或者R工=R2=R3=H，R4=C2H5，具體如結(jié)構(gòu)式X所示或者R工=R3=R4=H，R2=CH3，具體如結(jié)構(gòu)式XI所示，或者&=R3=R4=H，R2=C2H5，具體如結(jié)構(gòu)式XII所示，HOOORC2H50OXIIe第二方面，本發(fā)明還涉及一種前述的紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。第三方面，本發(fā)明還涉及一種前述的紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物的制備方法，制備如結(jié)構(gòu)式II所示化合物的方法，其中，R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；H3CO9CH3ORH3CO包括如下步驟II步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得5，8-0-二甲基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，之后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢瑁訜峄亓?4小時(shí)，得1，4，5，8-0-四甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4，5，8-0-四甲基紫草素10側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將l，4，5，8-0-四甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得l，4，5，8-0-四甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；或者制備如結(jié)構(gòu)式III所示化合物的方法，其中，R為H、lIO個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘乙烷，25t:攪拌過(guò)夜，得5，8-0-二乙基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二乙基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，之后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二乙酯，充分?jǐn)嚢瑁訜峄亓?4小時(shí)，得1，4，5，8-0-四乙基紫草素;步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四乙基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N-二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4，5，8-0-四乙基紫草素側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四乙基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4，5，8-0四乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；或者制備如結(jié)構(gòu)式IV所示化合物的方法，其中，R為H、1IO個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與15當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量二溴甲烷和催化量的碘化鉀，迅速升到16(TC，反應(yīng)20分鐘得到1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在N，N二甲基吡啶、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺存在下，將1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素與有機(jī)酸縮合酯化得1:8，4:5_0_二亞甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1:8，4:5-二亞甲基紫草素溶于N，N_二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；包括如下步驟11或者制備如結(jié)構(gòu)式V所示化合物的方法，其中，R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，滴加5當(dāng)量氯甲醚，反應(yīng)30分鐘，得到5，8-0-二甲氧甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，然后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢瑁亓?4小時(shí)，得1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物；或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物；步驟四，將1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物或1，4_0_二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶入異丙醇中，在酸作用下脫甲氧甲基，即或者制備如結(jié)構(gòu)式VI所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；OOC7H5j3R步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，滴加5當(dāng)量氯甲醚，反應(yīng)30分鐘，得到5，8-0-二甲氧甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，然后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二乙酯，充分?jǐn)嚢?，回?4小時(shí)，得1，4-0-二乙基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺作用下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物；或者將1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢瑁缓蟮稳脘宕?，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物；步驟四，將1，4-0-二乙基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物或1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶入異丙醇中，在酸作用下脫甲氧甲基，即或者制備如結(jié)構(gòu)式VII所示化合物的方法，其中，R為H、1IO個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得5，8-0-二甲基紫草素2位側(cè)鏈酯衍生物；或者將1，4，5，8-0_四甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶于乙腈中，攪拌，滴入硝酸鈰銨的水溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，得到5，8-0-二甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物2位異構(gòu)體和6位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式VIII所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘乙烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二乙基紫草素2位異構(gòu)體；之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二乙基紫草素2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺作用下，與有機(jī)酸縮合酯化得5，8-0-二乙基紫草素2位側(cè)鏈酯衍生物；或者將1，4，5，8-0-四乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶于乙腈中，充分?jǐn)嚢瑁稳胂跛徕嬩@水溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，得到5，8-0-二乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物2位異構(gòu)體和6位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式IX所示化合物的方法，其中，R為H、1IO個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于無(wú)水二氯甲烷中，分別加入過(guò)量鋅粉、10當(dāng)量的三乙胺、催化量的無(wú)水乙酸酐，充分?jǐn)嚢瑁?5t:反應(yīng)過(guò)夜，得5，8-0-二甲基-1，4，1'-O-三乙?；喜菟兀徊襟E三，將5，8-0-二甲基-1，4，1'-0-三乙?；喜菟厝苋胍译嬷?，滴加硝酸鈰銨的水溶液，脫甲基化得5，8，1'-O-三乙?；喜菟?位異構(gòu)體；步驟四，將5，8，1'-0-三乙?；喜菟?位異構(gòu)體溶入甲醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸鉀的水溶液，得紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體；步驟五，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體酯衍生物；或者制備如結(jié)構(gòu)式X所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于無(wú)水二氯甲烷中，分別加入過(guò)量鋅粉、10當(dāng)量的三乙胺、催化量的無(wú)水乙酸酐，充分?jǐn)嚢瑁?5t:反應(yīng)過(guò)夜，得5，8-0-二甲基-1，4，1'-O-三乙?；喜菟?；步驟三，將5，8-0-二甲基-1，4，1'-0-三乙?；喜菟厝苋胍译嬷?，滴加硝酸鈰銨的水溶液，脫甲基化得5，8，1'-O-三乙?；喜菟?位異構(gòu)體；步驟四，將5，8，1'-0-三乙酰基紫草素6位異構(gòu)體溶入乙醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸鉀的水溶液，得紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體；步驟五，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體酯衍生物；或者制備如結(jié)構(gòu)式XI所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；HOOOR步驟一，將紫草素溶入無(wú)水乙酸酐中，加入催化量的碘，反應(yīng)10分鐘，得到5，8，14r-o-三乙酰紫草素-2位異構(gòu)體；步驟二，將5，8，1'-0-三乙酰紫草素2位異構(gòu)體溶入甲醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的碳酸鉀的水溶液，得到紫草素-5-0-單甲醚2位異構(gòu)體；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-5-0-單甲醚2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-5-0-單甲醚側(cè)鏈酯衍生物2位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式XII所示化合物的方法，其中，R為H、1IO個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，將紫草素溶入無(wú)水乙酸酐中，加入催化量的碘，反應(yīng)10分鐘，得到5，8，r-o-三乙酰紫草素-2位異構(gòu)體；步驟二，將5，8，1'-0-三乙酰紫草素2位異構(gòu)體溶入乙醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的碳酸鉀的水溶液，得到紫草素-5-0-單乙醚2位異構(gòu)體；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-5-0-單乙醚2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-5-0-單乙醚側(cè)鏈酯衍生物2位異構(gòu)體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果本發(fā)明的化合物為新的紫草素衍生物，與紫草素比較體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)顯示細(xì)胞毒作用降低或消失，動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)顯示出一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，可作為前藥用于惡性腫瘤的治療。同時(shí)，本發(fā)明的涉及的制備方法所需的原料易得，合成路線短。圖1為紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物的結(jié)構(gòu)式；圖2為紫草素l，4，5，8-四甲醚衍生物(結(jié)構(gòu)式II)的制備路線圖；圖3為紫草素1，4，5，8_四乙醚衍生物(結(jié)構(gòu)式III)的制備路線圖；圖4為即紫草素1:8，4:5-二亞甲醚衍生物(結(jié)構(gòu)式IV)的制備路線圖；圖5為紫草素5，8_二甲醚6位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式VI)的制備路線圖；圖6為紫草素5，8_二乙醚6位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式VII)的制備路線圖；圖7為紫草素5，8_二甲醚2位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式VII)的制備路線圖；圖8為紫草素5，8_二乙醚2位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式VIII)的制備路線圖；圖9為紫草素8-單甲醚6位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式IX)的制備路線圖；圖10為紫草素8-單乙醚6位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式X)的制備路線圖；圖11為紫草素5-單甲醚2位異構(gòu)體衍生物(結(jié)構(gòu)式XI)的制備路線圖；圖12為紫草素5-單乙醚2位異構(gòu)體衍生(結(jié)構(gòu)式XII)的制備路線圖。具體實(shí)施例方式以下實(shí)例將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。前述結(jié)構(gòu)式II所示的化合物(紫草素l，4，5，8-四甲醚衍生物)的制備路線見圖2。前述結(jié)構(gòu)式III所示的化合物(紫草素l，4，5，8-四乙醚衍生物)的制備路線見圖3。前述結(jié)構(gòu)式IV所示的化合物(紫草素l:8,4:5-二亞甲醚衍生物)的制備路線見圖4。前述結(jié)構(gòu)式V所示的化合物(紫草素5，8_二甲醚6位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖5。前述結(jié)構(gòu)式VI所示的化合物(紫草素5，8-二乙醚6位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖6。前述結(jié)構(gòu)式VII所示的化合物(紫草素5，8-二甲醚2位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖7。前述結(jié)構(gòu)式VIII所示的化合物(紫草素5，8-二乙醚2位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖8。前述結(jié)構(gòu)式IX所示的化合物(紫草素8-單甲醚6位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖9。前述結(jié)構(gòu)式X所示的化合物(紫草素8-單乙醚6位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖10。前述結(jié)構(gòu)式XI所示的化合物(紫草素5-單甲醚2位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖11。前述結(jié)構(gòu)式XI所示的化合物(紫草素5-單乙醚2位異構(gòu)體衍生物)的制備路線見圖12。實(shí)施例11，4，5，8-四甲氧基-2-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)萘(II-1)的制備步驟一，在25ml反應(yīng)瓶中，加入紫草素(144mg，0.50mmol)、干燥的碳酸鉀(690mg，5.0,1)，DMF(15ml)、Kl(20mg)、碘甲烷(0.16ml，2.5,1)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫(25°C)反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(10ml)稀釋，用乙酸乙酯(20mlX3)萃取，萃取液用水(15mlX2)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得粗品139mg，經(jīng)PTLC分離，得5，8-二甲氧基-2-(1-羥基_4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VI-1)橙紅色固體121.0mg，收率為76.6%。熔點(diǎn)5659°C，IR(KBr):3457，2930，1652，1571，1475，826cm—、^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.32(s，2H，HAr)，6.79(s，1H，Hquin)，5.17(t，1H，J=7.80Hz，CH=)，4.75(t，lH，J=7.20Hz，CHO)，3.98(s，6H，2X0CH3)，2.45—2.31(m，2H，CH2)，1.72(s，3H，CH3)，1.62(s，3H，CH3).13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S185.5,185.1，154.2，153.8，150.6，136.7，133.9，120.9，120.4，119.1，69.2，57.1，57.0，35.7，29.4，26.1，18.3.MS(ESI，％):339(M++Na+，31)，371(M++NaOCH3，100);步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物VI-l(157mg，0.5mmo1)溶于水/四氫呋喃(1:4，V/V，8ml)中，25t:下分別加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢?。半小時(shí)后，升溫回流12h，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，二氯甲烷層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去二氯甲烷。用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(l:4，V/V)洗脫得l，4，5，8-四甲氧基-2-(l-羥基-4-甲基-3-戊烯基)萘(II-l)淡黃色油狀化合物121.lmg，收率70.4%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.02(s，lH，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，5.33(m，2H，CHO，CH=)，3.95(s，6H，2XOCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，2.552.51(m，2H，CH2)，1.72(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3).13CNMR(75MHz,CDC13，Sppm):S153.6，151.7，150.5，146.8，135.4，134.2，122.9，120.5，108.6，108.1，106.4，68.8，63.0，58.6，58.1，57.4，57.2，37.4，25.1，18.2.MS(ESI，％):369(M++Na+，100)，401(M++NaOCH3，38)。實(shí)施例21，4，5，8-四甲氧基-2-(1-酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)萘的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1;步驟三，將化合物II-l溶于干燥的二氯甲烷中，加入2倍摩爾量的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和催化量的4-二甲胺基吡啶(DMAP)和2倍量的相應(yīng)羧酸，室溫?cái)嚢?h。向反應(yīng)液中加入適量石油醚過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析，石油醚乙酸乙酯(4/1，V/V)洗脫，得II-l的酯類衍生物。以上述方法制得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1-乙酰氧基_4-甲基-3-戊烯基)萘(II-2)橙紅色油狀化合物40.2mg，收率為71.9%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S6.87(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，6.34(dd，1H，J=4.2，6.OHz，CH=)，6.15(t，1H，J=4.5Hz，CHO)，3.93(s，6H，2XOCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，2，592.54(m，2H，CH2)，2.10(s，3H，COCH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3).13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S170.4，153.5，151.6，150.8，147.1，134.8，130.9，122.9，120.9，119.44，109.0，108.2，105.6，71.1，62.7，58.1，57.7，57.3，34.8，25.9，21.5，18.1.MS(ESI，%):411(M"+Na+，100)，443(M++NaOCH3，18)。同法制得1，4，5，8-四甲氧基-2-[1-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]萘(II-3)淡黃色的油狀化合物46.5mg，收率75.2%。力NMR(400MHz，CDC13，Sppm):S6.88(s，lH，HAr)，6.81(s，2H，HAr)，6.34(t，1H，J=6.OHz，CH2CH=)，5.85(s，lH，COCH=)，5.15(t，1H，J=4.8Hz，CHO)，3.93(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2，592.54(m，2H，CH2)，2.13(s，3H，CH3)，1.89(s，3H，CH3)，1.64(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)。同法制得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1-肉桂酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘(II_4)淡黃色的油狀化合物51.9mg，收率80.1%力NMR(400MHz，CDC13，Sppm):S7.38-7.21(m，5H，HAr)，7.03(s，lH，HAr)，6.84(s，2H，HAr)，6.56(d，1H，J=15.6Hz，COCH=)，6.29(d，1H，J=15.6Hz，=CHAr)，6.26(s，1H，J=6.OHz，CH=)，5.29(t，1H，J=4.8Hz，CH0)，3.94(s，6H，2X0CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，0CH3)，2，602.50(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。17同法制得1，4，5，8_四甲氧基-2-[1-(2-呋喃甲酰氧基)-4_甲基_3_戊烯基]萘(II-5)淡黃色的油狀化合物42.6mg，收率69.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.59(s，1H，HFu)，7.23-7.20(m，2H，HFu)，6.94(s，1H，HAr)，6.83(m，2H，HAr)，6.56(m，1H，CH=)，5.20(t，1H，J=7.2Hz，CH0)，3.943.86(s，12H，4X0CH3)，2，692.64(m，2H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得1，4，5，8_四甲氧基-2-[1-(3-呋喃甲酰氧基)-4_甲基_3_戊烯基]萘(II-6)淡黃色的油狀化合物35.9mg，收率56.7%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.05(s，1H，HFu)，7.24(m，1H，HFu)，6.92(m，1H，HFu)，6.82(s，2H，HAr)，6.77(s，1H，HAr)，6.52(dd，1H，J=2.7，7.2Hz，CH=)，5.21(t，1H，J=7.5Hz，CHO)，3.93—3.87(s，12H，4X0CH3)，2.702.65(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)。同法制得1，4，5，8_四甲氧基_2-[l-(2-四氫呋喃甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]萘(11-7)40.7mg淡黃色的油狀化合物40.7mg，收率為63.7%^NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S6.86(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，6.40(m，1H，CH=)，5.18(t，1H，J=6.6Hz，COCHO)，4.53(t，J=4.8Hz，CHO)，4.02—3.84(m，14H，4XOCH3，OCH2)，2.58—2.55(m，2H，CH2)，2.242.12(m，1H，CHaCH=)，1.951.88(m，3H，CH2，CHbCH=)，1.66(s，3H，CH3)1.57(s，3H，CH3)。同法制得1，4，5，8-四甲氧基-2-[1-(3-四氫呋喃甲酰氧基)-4'-甲基_3'-戊烯]萘(II-8)淡黃色的油狀化合物37.lmg，收率58.1%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S6.84(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，5.37(m，1H，CH=)，5.15(t，1H，J=6.6Hz，CHO)，4.01-3.79(m，16H，4XOCH3，2XOCH2)，3.14(m，lH，COCH)，2.602.55(m，2H，CH2CH=)，2.20-2.11(m，2H，CHC^CHj，1.66(s，3H，CH3)1.56(s，3H，CH3)。實(shí)施例31，4，5，8-四甲氧基-2-(1-烷氧基-4_甲基-3-戊烯基)萘的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1;步驟三，將l，4，5，8-四甲氧基-2-(l-羥基-4-甲基-3-戊烯基)萘(II-1)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量的NaH，充分?jǐn)嚢?0分鐘后，再加入1.l倍當(dāng)量相應(yīng)的溴代烷，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10ml乙酸乙酯稀釋，然后分別用水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水MgS(^干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1:4)洗脫得II-l的醚類衍生物。用上述方法制得1，4，5，8_四甲氧基-2-(1-甲氧基_4-甲基_3_戊烯基)萘(II-9)黃色油狀41.4mg，收率79.5%。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):6.95(s，lH，HAr)，6.83(s，2H，HAr)，5.26(t，1H，J=7.2Hz，CH=)，4.85(t，1H，J=6.3Hz，CHO)，3.95(s，6H，2XOCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.24(s，3H，CHOCH3，)，2，502.43(m，2H，-CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。同法制得l，4，5，8-四甲氧基-2-(l-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘(11-10)黃色油狀39.Omg，收率72.1%。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):6.97(s，1H，HAr)，6.61(s，2H，HAr)，5.25(t，1H，J=5.lHz，CH=)，4.90(t，1H，J=5.4Hz，CHO)，3.92(s，6H，2XOCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.72(s，3H，OCH3)，3.36(m，3H，OCH2CH3)2.502.45(m，2H，CH2)，1.64(s，3H，CH3)，1.51(s，3H，CH3)，1.25(t，3H，J=5.1Hz，OCH2CH3)。同法制得l，4，5，8-四甲氧基-2-(l-丙氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘(II-ll)黃色油狀31.6mg，收率56.3%。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):7.00(s，1H，HAr)，6.84(s，2H，HAr)，5.30(t，1H，J=5.4Hz，CH=)，4.90(t，1H，J=5.lHz，0CH)，3.95(s，6H，2X0CH3)，3.92(s，3H，0CH3)，3.76(s，3H，0CH3)，3.30(t，2H，J=6.9Hz，0C^CH2CH3)，2.532.46(m，2H，CH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，0.910.93(m，5H，CH2C^CH3)。實(shí)施例41，4，5，8-四乙氧基-2-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)萘(III_1)的制備操作過(guò)程同實(shí)施例l，步驟一反應(yīng)中用碘乙烷代替碘甲烷，步驟二反應(yīng)中用硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯，制得III-1淡黃色油狀化合物102.4mg，收率51.2^HNMR(300MHz，CDC13，S卯m):S6.98(s，lH，HAr)，6.78(s，2H，HAr)，5.19(m，2H，CHO，CH=)，4.103.85(m，8H，4X0CH2CH3)，2.53—2.49(m，2H，CH2)，1.72(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)，1.621.25(m，12H，4X0CH2CH3)。實(shí)施例51，4，5，8_四乙氧基-2-(1-乙酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)萘(111-2)的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1;步驟三，按實(shí)施例2步驟三的同樣方法對(duì)化合物III-l的羥基進(jìn)行酯化，制得111-2橙紅色油狀化合物47.7mg，收率為86.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S6.88(s，1H，HAr)，6.80(s，2H，HAr)，6.31(t，J=7.2Hz，CH=)，5.12(m，lH，CH0)，4.143.96(m，8H，4XOCH2CH3)，2.592.54(m，2H，CH2)，2.11(s，3H，COCH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.60(s，3H，CH3)，1.551.26(m，12H，4X0CH2CH3)。實(shí)施例61，4，5，8-四乙氧基-2-(1-烷氧基-4_甲基-3-戊烯基)萘的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1;步驟三，按實(shí)施例3步驟三的同樣方法對(duì)化合物III-l的羥基進(jìn)行醚化。以上述方法制得1，4，5，8_四乙氧基-2-(1-甲氧基_4-甲基_3_戊烯基)萘(III-3)黃色油狀51.7mg，收率69.6%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):6.94(s，lH，HAr)，6.81(s，2H，HAr)，5.29(t，1H，J=6.9Hz，CH=)，4.81(t，lH，J=6.9Hz，CH0)，4.103.86(m，8H，4X0CH2CH3)，3.22(s，3H，0CH3)，2.532.47(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)，1.531.17(m，12H，4X0CH2CH3)。同法制得l，4，5，8-四乙氧基-2-(l-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘(III-4)黃色油狀53.5mg，收率57.3%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):6.96(s，1H，HAr)，6.80(d，2H，J=4.2Hz，HAr)，5.27(t，1H，J=6.3Hz，CH=)，4.84(t，1H，J=6.3Hz，CHO)，4.153.84(m，8H，4X0CH2CH3)，3.33(m，2H，0CH2CH3)，2.532.47(t，2H，J=6.3Hz，_CH2_)，1.68(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)，1.561.41(m，15H，5XOCH2CH3)。實(shí)施例72-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-1)的制備[OH4]在25ml反應(yīng)瓶中，加入紫草素(lOOmg，O.35mmo1)、無(wú)水碳酸鉀(239.6mg1.74mmo1)、碘化鉀(10mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，緩慢加入二溴甲烷(0.5ml)，滴加完畢后，在13016(TC反應(yīng)12h，減壓蒸除DMF，加入水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，濃縮至干，得粗品125.3mg。經(jīng)？1(:純化，得2-(1-羥基-4-甲基_3_戊烯基)_1，8:4，5-雙(亞甲基二氧基)萘78.9mg，收率76.3X。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.04(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，J=3.0Hz，HAr)，5.595.53(t，2H，J=4.8Hz，OCH20)，5.495.47(t，2H，J=3.6Hz，OCH20)，5.21-5.11(m，2H，CHO，CH=)，2.532.35(m，2H，CH2)，1.73(s，3H，CH3)，1.63(s，3H，CH3).MS(EI，m/e):314[M+].13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S144.7，144.6，144.6，140.6，136.1，125.3，119.6，115.1，114.6，109.1，108.4，107.0，92.0，91.78，68.07，37.13，26.15，18.23。實(shí)施例82-(1-酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘的制備步驟一，見實(shí)施例7的制備過(guò)程；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溫度控制于05"，將2-(1'-羥基_4'-甲基-3'-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-1)(100mg，0.32,1)溶入無(wú)水二氯甲烷(5ml)中，加入1.5當(dāng)量的相應(yīng)羧酸、1.1當(dāng)量的DCC和催化量的DMAP，相同溫度攪拌2h。加入石油醚(4ml)使沉淀，過(guò)濾，減壓濃縮二氯甲烷和石油醚得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1/5，V/V)洗脫得到IV-1的酯衍生物。以上述方法制得2-(1-乙酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-2)淺黃油狀物71.2mg，收率62.8%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S6.89(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，6.22(t，1H，J=6.0Hz，CH=)，5.565.53(t，2H，J=4.8Hz，0CH20)，5.485.46(t，2H，J=4.5Hz，0CH20)，5.07(m，1H，CH0)，2.592.50(m，2H，CH2)，2.09(s，3H，C0CH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。同法制得2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]_1，8:4，5_雙(亞甲二氧基)萘(IV-3)淺黃油狀物73.9mg，收率58.3%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S6.90(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，6.19(t，1H，J=6.6Hz，CH=)，5.565.52(t，2H，J=4.8Hz，0CH20)，5.485.46(t，2H，J=5.7Hz，0CH20)，5.30(s，1H，COCH=)，5.08(m，1H，CHO)，2.592.47(m，2H，CH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3)，1.63(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)。實(shí)施例92-(1-烷氧基-4_甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘的制備步驟一，見實(shí)施例7的制備過(guò)程；步驟二，按實(shí)施例3步驟三的方法對(duì)化合物IV-1的羥基進(jìn)行醚化。以上述方法制得2-(1-甲氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-4)淺黃油狀物40.8mg，收率78.1%。力NMR(300MHz，CDC13):S6.97(s，1H，HAr)，6.876.77(m，2H，HAr)，5.575.43(m，4H，0CH20)，5.205.07(m，1H，CH=)，4.73(t，1H，J=6.6Hz，CH0)，3.303.17(m，3H，0CH3)，2.602.27(m，2H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.51(s，3H，CH3)。同法制得2-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-5)淺黃油狀物39.4mg，收率72.3%。力NMR(300MHz，CDC13):S6.99(s，1H，HAr)，6.866.79(m，2H，HAr)，5.565.45(m，4H，0CH20)，5.185.09(m，1H，CH=)，4.83(t，1H，J=6.6Hz，CH0)，3.39(q，2H，J=6.9Hz，0CH2CH3)，2.592.33(m，2H，CH2)，1.64(s，3H，20CH3)，1.50(s，3H，CH3)，1.18(t，3H，J=6.9Hz，0CH2CH3)。同法制得2_(1-丙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，8:4，5-雙(亞甲二氧基)萘(IV-6)淺黃油狀物39.3mg，收率69.3%。力NMR(300MHz，CDC13):S6.99(s，1H，HAr)，6.896.76(m，2H，HAr)，5.605.37(m，4H，OCH20)，5.205.07(m，1H，CH=)，4.81(t，1H，J=6.6Hz，CHO)，3.28(t，2H，J=6.6Hz，OCH2CH2CH3)，2.592.27(m，2H，CH2)，1.701.36(m，8H，2XCH3，OCH2C^CH3)，0.90(t，3H，J=6.6Hz，OCH2CH2CH3)。實(shí)施例105，8-二甲氧基-6-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-1)的制備步驟一，將紫草素(lOOmg，O.347mmo1)溶于無(wú)水DMF(10ml)中，分別加10倍當(dāng)量1(20)3，10倍當(dāng)量新蒸餾氯甲醚，-10°〇下攪拌反應(yīng)211。過(guò)濾反應(yīng)液中過(guò)量1(20)3，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯得粗產(chǎn)物180.3mg。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯石油醚(1:2，V/V)洗脫得5，8-二甲氧甲氧基-2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌，橙黃色油狀物110.2mg，收率為74.5%。工HNMR(300MHz，CDCl3，Sppm):S7.47(s，2H，HAr)，6.80(s，1H，Hquin)，5.305.15(m，5H，CH=，2XOCH2OCH3)，4.76(t，1H，J=6.3Hz，CHO)，3.56(s，6H，2XOCH2OCH3)，2.552.39(m，2H，CH2)，1.72(s，3H，CH3)，1.62(s，3H，CH3)，13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S185.1，184.8，152.6，152.1，136.7，134.4，125.6，125.0，119.1，102.6，96.3，96.2，68.9，57.9，56.9，56.8，35.7，26.1，18.3.MS(ESI，%):399(M++Na+，100)，431(M++NaOCH3，49);步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-二甲氧甲氧基-2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(50mg，0.13mmol)溶于水/四氫呋喃(1:4，V/V，8ml)中，25。C下分別加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢琛０胄r(shí)后，升溫回流12h，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去二氯甲烷。得粗產(chǎn)品61.2mg，用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1:4，V/V)洗脫得到2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基萘淡黃色油狀化合物38.Omg，收率70.4%。丄HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.216.08(m，3H，HAr)，5.285.14(m，6H，CH=，CHO，2XOC^OCHs)，3.943.77(s，6H，2XOCH3)，3.573.56(s，6H，2XOCH2OCH3)，2.612.50(m，2H，CH2)，1.74(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S153.3，149.5，148.9，146.4，135.6，134.0，120.4，116.2，115.2，105.7，98.2，97.7，68.7，63.0，57.1，56.7，56.6，37.6，26.1，18.2.MS(ESI，％):429(M++Na+，100)，461(M++NaOCH3，13);步驟三，將2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基萘(30mg，0.07mmo1)溶于四氫呋喃(2ml)和異丙醇(2ml)中，加醋酸(0.5ml)，在25。C下，攪拌12h。減壓蒸除四氫呋喃和異丙醇，加入碳酸鈉溶液中和過(guò)量的酸，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯得粗產(chǎn)物21.2mg。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯石油醚(1/4，V/V)洗脫得到化合物(V-l)橙黃色油狀15.3mg，收率為65.5%。NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.55(s，1H，HAr)，6.79(s，2H，Hquin)，5.24(m，1H，CH=)，5.10(t，1H，J=5.7Hz，CHO)，3.97(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，2.35-2.19(m，2H，CH2)，1.76(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S185.1，184.5，156.5，150.9，147.9，139.2，137.9，136.9，125.1，68.8，62.4，56.9，37.2，26.09，18.21。實(shí)施例115，8-二甲氧基-6-(1-酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例10;步驟三，將2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基萘與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2步驟三的方法進(jìn)行；步驟四，具體操作按實(shí)施例10的步驟三方法進(jìn)行脫甲氧甲基化。以上述方法制得5，8-二甲氧基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(V-2)橙紅色油狀化合物40.2mg，收率為37.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.26(s，1H，HAr)，6.79(s，2H，Hquin)，6.16(t，1H，J=7.5Hz，CH=)，5.12(t，1H，J=7.8Hz，CHO)，3.97(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，2.632.41(m，2H，CH2)，2.10(s，3H，COCH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(V_3)黃色油狀化合物32.3mg，收率為54.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.25(s，1H，HAr)，6.77(s，2H，Hquin)，6.11(t，1H，J=5.lHz，CH=)，5.14(t，1H，J=7.2Hz，CH0)，3.98(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，2.552.36(m，4H，CH2CH=，C^CH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)，1.19(t，3H，J=6.9Hz，CH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-正丁酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-4)黃色油狀化合物30.9mg，收率50.1%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(s，1H，HAr)，6.77(s，2H，Hquin)，6.16(t，1H，J=5.4Hz，CH=)，5.12(t，1H，J=7.8Hz，CHO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.47—2.33(m，4H，C^CH=，C^CH2CH3)，1.711.64(m，5H，CH2CH2CH3，CH3)，1.62(s，3H，CH3)，0.98(t，3H，J=7.5Hz，CH2CH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1_己酰氧基)_4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-5)黃色油狀化合物30.7mg，收率48.1%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.25(s，1H，HAr)，6.78(s，2H，Hquin)，6.16(m，1H，CH=)，5.13(t，1H，J=7.2Hz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，2.592.32(m，4H，C^CH=，CH2CH2CH2CH2CH3)，1.681.57(m，5H，CH2CH2CH2CH2CH3，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.371.27(m，4H，CH^H^^C^CH^，0.92(m，3H，CH2CH2CH2CH2CH3)。同法制得5，8_二甲氧基6-[l_(2-正丁烯酰氧基)_4-甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(V-6)黃色油狀化合物29.3mg，收率47.7%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S7.24(s，1H，HAr)，7.046.93(m，1H，COCfl=C)，6.78(s，2H，Hquin)，6.176.12(m，1H，CH=)，5.94(m，1H，=CHCH3)，5.12(t，1H，J=7.8Hz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，2.562.38(m，2H，CH2)，1.931.90(m，3H，=CHCH3)，1.67(s，3H，_CH3)，1.53(s，3H，-CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-e-[l'_(3，3-二甲基丙烯酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]-l，4-萘醌(V-7)黃色油狀化合物36.6mg，收率56.9%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(s，1H，HAr)，6.78(s，2H，Hquin)，5.90(m，1H，CH=)，5.43(s，1H，COCH=)，5.13(m，1H，CHO)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.532.43(m，2H，CH2)，2.15(s，3H，CH3)，1.93(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-異丁酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-8)黃色油狀化合物35.7mg，收率57.8X。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(s，lH，HAr)，6.77(s，2H，Hquin)，6.10(m，1H，CHO)，5.13(t，1H，J=6.OHz，CH=)，3.94(s，3H，0CH3)，3.92(s，3H，0CH3)，2.662.44(m，3H，CH2，CH(CH3)2)，1.49(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.21(d，3H，J=2.lHz，CH3)，1.16(d，3H，J=2.1Hz，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-6-[1-(2_甲基丁酰氧基)_4-甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(V-9)黃色油狀化合物27.3mg，收率42.7%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(d，1H，J=1.5Hz，HAr)，6.77(s，2H，Hquin)，6.10(ddd，1H，J=4.5，7.2，3.6Hz，CH=)，5.13(t，1H，J=1.5Hz，CHO)，3.93(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.64—1.91(m，3H，CH2CH=，COCH)，1.66(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)，1.19(d，6H，J=6.9Hz，2XCH3)，1.16(m，2H，Q]2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-苯甲酰基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(V-IO)黃色油狀化合物33.13mg，收率27.2%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.08(m，2H，HAr)，7.617.44(m，3H，HAr)，7.32(s，lH，HAr)，6.74(s，2H，Hquin)，6.17(m，1H，CH=)，5.21(t，1H，J=6.9Hz，CHO)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，2.722.56(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1_肉桂酰氧基_4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-ll)黃色油狀化合物32.7mg，收率為25.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.75(d，1H，J=16.2Hz，COCH=)，7.587.20(m，6H，HAr)，6.79(s，2H，Hquin)，6.55(d，1H，J=16.2Hz，=CH-Ar)，6.25(dd，1H，J=7.6，4.8Hz，CH=)，5.19(t，1H，J=6.OHz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，2.57(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-苯丙酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-12)黃色油狀化合物28.45mg，收率為21.9%。丄HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.297.16(m，6H，HAr)，6.78(s，2H，Hquin)，6.176.13(m，1H，CH=)，5.10(t，lH，J=7.5Hz，CH0)，3.90(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，2.99(t，2H，J=7.8Hz，ArCH2)，2.752.68(t，2H，J=7.8Hz，COCH2)，2.532.45(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4_萘醌(V-13)黃色油狀化合物29.8mg，收率為22.8%^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):8.10(d，1H，J=9.OHz，HAr)，8.09(d，1H，J=9.OHz，HAr)，7.31(s，1H，HAr)，6.99(d，1H，J=9.OHz，HAr)，6.98(d，1H，J=9.OHz，HAr)6.78(s，2H，Hquin)，6.31(m，1H，CH=)，5.23(t，lH，J=6.9Hz，CHO)，3.97(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，2.682.59(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(4-甲氧基苯乙酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4_萘醌(V-14)黃色油狀化合物35.4mg，收率為26.3%^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(d，2H，J=8.1Hz，HAr)，6.93(s，1H，HAr)，6.87(d，2H，J=8.1Hz，HAr)，6.75(s，2H，Hquin)，6.ll(m，lH，CH=)，5.13(t，1H，J=8.4Hz，CHO)，3.91(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，3.63(s，2H，CH2Ar)，2.542.38(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-6-[1-(4_硝基苯甲酰氧基)_4-甲基-3-戊烯基]_1，4-萘醌(V-15)黃色油狀化合物29.8mg，收率為68.3%^NMR(300MHz，22.8%CDC13，S卯m):S8.358.22(m，4H，HAr)，7.29(s，1H，HAr)，6.80(s，2H，Hquin)，6.40(m，1H，CH=)，5.20(t，1H，J=7.2Hz，CHO)，3.98(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.702.65(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(2_甲氧基-苯甲酰氧基)_4-甲基_3_戊烯基]-l，4-萘醌(V-16)黃色油狀化合物27.Omg，收率為20.7%^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):7.86(m，1H，HAr)，7.53(m，1H，HAr)，7.41(s，1H，HAr)，7.04(m，2H，HAr)，6.77(s，2H，Hquin)，6.32(m，1H，CH=)，5.24(t，1H，J=6.9Hz，CHO)，3.98(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.672.56(m，2H，CH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-6-[1-(3_羥基-3-甲基-丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]-l，4-萘醌(V-17)黃色油狀化合物20.3mg，收率30.5%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.27(s，1H，HAr)，6.67(s，2H，Hquin)，6.18(m，1H，CH=)，5.04(t，1H，J=8.1Hz，CHO)，3.95(s，3H，_OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，2.582.38(m，4H，CH2CH=，COCH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)，1.29(s，3H，CH3)，1.26(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(2-呋喃甲酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4_萘醌(V-18)黃色油狀化合物25.3mg，收率27.1%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.69(m，1H，HFu)，7.34(s，1H，HAr)，7.25(m，1H，HFu)，6.79(s，2H，Hquin)，6.56(m，1H，HFu)，6.34(t，1H，J=5.1Hz，CH=)，5.10(t，1H，J=2.7Hz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.672.57(m，2H，CH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(3-呋喃甲酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4_萘醌(V-19)黃色油狀化合物29.2mg，收率30.2%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.10(d，1H，J=1.2Hz，HFu)，7.49(d，1H，J=1.8Hz，HFu)，7.29(s，lH，HAr)，6.82(s，2H，Hquin)，6.80(s，1H，HFu)，6.52(dd，1H，J=4.8，4.8Hz，CH=)，5.19(t，1H，J=7.5Hz，CHO)，3.97(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，2，632.57(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(2-四氫呋喃甲酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(V-20)黃色油狀化合物27.7mg，收率29.7%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.28(d，1H，J=3.3Hz，HAr)，6.79(s，2H，Hquin)，6.12(m，1H，CH=)，5.14(t，1H，J=6.3Hz，CHO)，4.55(m，1H，J=4.8Hz，COCHO)，4.023.88(m，8H，2XOCH3，OCH2CH2)，2，582.48(m，2H，OCH2CH2)，2.252.23(m，1H，CHaCH=)，2.081.92(m，3H，0CH2CH2CH2，CHbCH=，)，1.68(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-[1-(3-四氫呋喃甲酰氧基)-4-甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(V-21)黃色油狀化合物27.7mg，收率25.4%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(d，1H，J=3.3Hz，HAr)，6.78(s，2H，Hquin)，6.16(m，1H，CH=)，5.11(t，1H，J=6.3Hz，CH0)，4.023.79(m，10H，2X0CH3，2X0CH2CH2)，3.19(m，lH，C0CH)，2.532.44(m，2H，CH2CH=)，2.242.12(m，2H，OCH^^)，1.68(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)。實(shí)施例125，8-二甲氧基-6-(1-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例10;步驟三，將2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基24萘與相應(yīng)的溴代烷反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行醚化，具體操作按實(shí)施例3步驟三的方法進(jìn)行；步驟四，具體操作按實(shí)施例10的步驟三方法進(jìn)行脫甲氧甲基化。以上述方法制得5，8-二甲氧基-6-(1-甲氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(V-22)橙黃色油狀物13.4mg，收率34.1%。^NMR(300MHz,CDC13)S(ppm):7.41(s，lH，HAr)，6.79(d，2H，J=2.7Hz，Hquin)，5.21(dd，lH，J=5.l，l.2Hz，CH=)，5.10(dd，lH，J=4.8Hz，5.1Hz，CHO)，3.98(s，3H，0CH3)，3.83(s，3H，0CH3)，3.33(s，3H，0CH3)，2.502.33(m，2H，CH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.49(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(V-23)橙黃色油狀物11.6mg，收率29.5%。HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):7.48(s，1H，HAr)，6.77(d，2H，J=1.2Hz，Hquin)，5.19(t，1H，J=4.8Hz，CH=)，4.78(m，1H，CHO)，3.92(s，3H，0CH3)，3.82(s，3H，0CH3)，3.38(m，2H，0CH2CH3)，2，322.47(m，2H，CH2)，1.62(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.20(t，3H，J=4.8Hz，0CH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-6-(1-正丙氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V-24)橙黃色油狀物12.5mg，收率31.3%。丄HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):7.39(s，lH，HAr)，6.75(d，2H，J=2.4Hz，Hquin)，5.16(m，1H，CH=)，4.79(m，1H，CHO)，3.92(s，3H，0CH3)，3.76(s，3H，0CH3)，3.28(m，2H，0CH2CH2CH3)，2.372.26(m，2H，CH2)，1.61(s，3H，CH3)，1.56(m，2H，0CH2CH2CH3)，1.49(s，3H，CH3)，0.87(t，3H，J=7.5Hz，0CH2CH2CH3)。實(shí)施例135，8-二乙氧基-6-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VII-1)的制備步驟一同實(shí)施例10;步驟二，用硫酸二乙酯代替實(shí)施例10步驟二的硫酸二甲酯進(jìn)行還原乙基化；步驟三，具體操作按照同實(shí)施例10步驟三制得2_(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-二乙氧基-5，8-二甲氧甲氧基萘，最后經(jīng)酸水解得到VII-l淡黃色油狀化合物30.Omg，收率25.2%。'HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.23(s，1H，HAr)，6.78(s，2H，HQuin)，5.18(m，1H，CH=)，4.82(t，1H，J=4.8Hz，CHO)，3.934.21(m，4H，2X0CH2CH3)，2，462.58(m，2H，CH2)，1.71(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)，1.41(t，6H，J=6.6Hz，2X0CH2CH3)。實(shí)施例145，8-二乙氧基-6-(1-酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)-1，4_萘醌制備步驟一同實(shí)施例10中的步驟一；步驟二同實(shí)施例11中的步驟二；步驟三，將2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二乙氧基_5，8_二甲氧甲氧基萘與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2步驟三的方法進(jìn)行；步驟四，體操作按實(shí)施例10的步驟三方法進(jìn)行脫甲氧甲基化。以上述方法制得5，8-二乙氧基-6-(1_乙酰氧基_4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VII-2)橙紅色油狀化合物47.7mg，收率為86.3%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(s，1H，HAr)，6.75(s，2H，Hqinu)，6.07(m，1H，CH=)，5.07(t，1H，J=4.5Hz，CHO)，3.944.20(m，4H，2X0CH2CH3)，2，432.53(m，2H，CH2)，2.11(s，3H，C0CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，1.48(t，6H，J=6.9Hz，2X0CH2CH3)。同法制得5，8_二乙氧基_6-[l-(2-甲基丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，254-萘醌(VII-3)橙黃色油狀化合物30.9mg，收率46.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.21(d，1H，J=2.7Hz，HAr)，6.72(s，2H，Hquin)，6.07(t，1H，J=4.5Hz，CH=)，5.11(t，1H，J=4.8Hz，CHO)，4.044.15(m，4H，OCH2CH3)，2.612.12(m，3H，CH2CH=，COCH)，1.65(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)，1.46(m，6H，2XOCH2CH3)1.12(d，6H，J=3.0Hz，2XCH3)，0.93-0.90(m，2H，C^CH3)。同法制得5，8_二乙氧基_6-[l-(3-羥基_3_甲基丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]-l，4-萘醌(VI1-4)橙黃色油狀化合物30.9mg，收率46.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.24(s，1H，HAr)，6.75(d，2H，J=0.9Hz，Hquin)，6.14(m，1H，CH=)，5.13(t，1H，J=5.7Hz，CHO)，3.994.18(m，4H，2XOCH2CH3)，2.562.45(m，4H，CH2CH=，COCH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)，1.511.53(m，6H，2XCH3)，1.25(t，6H，J=6.9Hz，2XOCH2CH3)。實(shí)施例155，8-二乙氧基-6-(1-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌的制備步驟一同實(shí)施例10中的步驟一；步驟二同實(shí)施例11中的步驟二；步驟三，將2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-二乙氧基-5，8-二甲氧甲氧基萘與相應(yīng)的溴代烷反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行醚化，具體操作按實(shí)施例3中的步驟三的方法進(jìn)行；步驟四，具體操作按實(shí)施例10中的步驟三方法進(jìn)行脫甲氧甲基化。以上述方法制得5，8-二乙氧基-6-(1_甲氧基_4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VII-5)橙黃色油狀化合物10.07mg，收率25.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.34(s，1H，HAr)，6.76(d，2H，J=1.2Hz，Hquin)，5.23(m，1H，CH=)，4.63(t，1H，J=5.7Hz，CHO)，3.974.19(m，4H，2X0CH2CH3)，3.33(s，3H，OCH3)，2.542.34(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.561.27(m，9H，CH3，2XOCH2CH3)。同法制得5，8-二乙氧基-6-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌(VII_6)橙黃色油狀化合物11.15mg，收率27.7%。力NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.45(s，1H，HAr)，6.77(d，2H，J=3.OHz，Hquin)，5.23(m，1H，CH=)，4.43(t，1H，J=5.7Hz，CH0)，3.874.20(m，4H，2XOCH2CH3)，3.42(s，2H，OCH2CH3)，2.542.30(m，2H，CH2)，1.70(s，3H，CH3)，1.551.18(m，12H，CH3，2XOCH2CH3，OCH2CH3)。實(shí)施例165，8-二甲氧基-2-(1-酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一同實(shí)施例1中的步驟一；步驟二，化合物VI-1與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2中的步驟三的方法進(jìn)行；以上述方法制得5，8-二甲氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-2)橙紅色油狀化合物40.7mg，收率為71.9%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.31(s，2H，HAr)，6.69(s，1H，Hquin)，5.90(m，1H，CH=)，5.ll(t，lH，J=7.20Hz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.452.17(m，2H，CH2)，2.15(s，3H，COCH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3).13CNMR(75MHz，CDC13，Sppm):S184.6，184.1，169.8，155.9，150.5，144.3，138.8，137.7，135.6，125.1，120.0，118.0，116.7，70.4，61.9，56.6，33.9，25.5，21.0，17.7。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-丙酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI_3)橙紅色油狀化合物33.5mg，收率56.2%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.29(s，2H，HAr)，6.63(d，1H，J=1.5Hz，Hquin)，5.91(m，1H，CH=)，5.10(t，1H，J=7.8Hz，CH0)，3.93(s，6H，2X0CH3)，2.572.33(m，4H，CH2CH=，CH2CH3)，1.64(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.15(t，3H，J=7.2Hz，CH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-丁酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI_4)橙紅色油狀化合物32.Omg，收率為51.8%。力NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S7.29(s，2H，HAr)，6.64(s，lH，Hquin)，5.93(t，1H，J=5.lHz，CH=)，6.12(t，1H，J=6.9Hz，CH0)，3.94(s，6H，2X0CH3)，2.582.30(m，4H，C^CH=，CH2CH2CH3)，1.70(m，5H，CH2CH2CH3，CH3)，1.49(s，3H，CH3)，0.96(t，3H，J=7.5Hz，CH2CH2CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-2-(1-己酰氧基)_4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-5)橙紅色油狀化合物31.7mg，收率為49.5%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S7.31(s，2H，HAr)，6.65(d，1H，J=1.5Hz，Hquin)，5.93(m，1H，J=5.lHz，CH=)，5.11(t，1H，J=5.lHz，CHO)，3.94(s，6H，2X0CH3)，2.59—2.32(m，4H，C^CH=，CH2CH2CH2CH2CH3)，1.661.50(m，5H，CH2CH2CH2CH2CH2，CH3)，1.48(s，3H，CH3)，1.331.25(m，4H，CH2CH2C^C^CH3)，0.91(m，3H，CH2CH2CH2CH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(2-丁烯酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-6)橙紅色油狀化合物32.7mg，收率53.2%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.30(s，2H，HAr)，7.03-6.97(m，1H，COCH=)，6.65(s，lH，Hquin)，5.975.92(m，1H，CH=)，5.87(m，1H，=CHCH3)，5.13(t，1H，J=6.3Hz，CH0)，3.90(s，6H，2X0CH3)，2.652.44(m，2H，CH2)，1.921.89(m，3H，=CHCH3)，1.72(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4_甲基_3_戊烯基)-l，4-萘醌(VI-7)橙紅色油狀化合物39.4mg，收率62.4%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.30(s，2H，HAr)，6.67(d，1H，J=1.5Hz，Hquin)，5.91(m，1H，CH=)，5.88(s，1H，COCH=)，5.ll(t，lH，J=6.3Hz，CHO)，3.94(s，6H，2XOCH3)，2.702.55(m，1H，CHa)，2.542.42(m，1H，CHb)，2.15(s，3H，CH3)，1.92(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-異丁酰氧基-4_甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-8)橙紅色油狀化合物34.2mg，收率55.3%。丄HNMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.29(s，2H，HAr)，6.62(d，1H，J=0.9Hz，Hquin)，5.87(m，1H，CH=)，5.10(t，1H，J=5.lHz，CHO)，3.90(s，6H，2XOCH3)，2.622.53(m，2H，CH2)，2.43(m，1H，CH(CH3)2)，1.49(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.17(d，3H，J=2.4Hz，CH(CH3))，1.15(d，3H，J=2.4Hz，CH(CH3))。同法制得5，8_二甲氧基_2-[l-(2-甲基丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-9)橙紅色油狀化合物28.9mg，收率45.3%。m.p.59。C，1！1NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.27(s，2H，HAr)，6.62(m，1H，Hquin)，5.89(m，1H，CH=)，5.10(t，1H，J=5.lHz，CHO)，3.91(s，6H，2XOCH3)，2.601.88(m，3H，CH2CH=，COCH)，1.63(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.17(d，6H，J=3.OHZ，2XCH3)，0.940.86(m，2H，C^CH^。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-苯甲酰氧基-4_甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-10)橙紅色油狀化合物44.7mg，收率36.7%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.09(m，2H，HAr)，7.617.39(m，3H，HAr)，7.33(s，2H，HAr)，6.78(s，1H，Hquin)，6.34(m，1H，CH=)，5.23(t，1H，J=6.9Hz，CH0)，3.98(s，3H，0CH3)，3.88(s，3H，0CH3)，2.662.56(m，2H，CH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.52(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1_肉桂酰氧基_4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VI-11)橙紅色油狀化合物53.4mg，收率41.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.72(d，1H，J=15.9Hz，C0CH=)，7.567.31(m，7H，HAr)，6.72(s，1H，Hquin)，6.51(d，1H，J=15.9Hz，=CH)，5.91(ddd，1H，J=7.2，3.3，3.6Hz，CH=)，5.ll(t，1H，J=7.5Hz，CH0)，3.96(s，6H，2X0CH3)，2.752.60(m，1H，CH2)，2.582.49(m，1H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-苯丙酰氧基-4_甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-12)橙紅色油狀化合物46.9mg，收率36.1%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.317.17(m，7H，HAr)，6.56(d，1H，J=1.2Hz，Hquin)，5.925.88(m，1H，CH=)，5.Ol(t，1H，J=6.3Hz，CHO)，3.90(s，6H，2X0CH3)，2.97(t，2H，J=7.8Hz，ArCH2)，2.712.53(t，2H，J=7.8Hz，COCH2)，2.432.38(m，2H，CH2)，1.64(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苯甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-13)橙紅色油狀化合物44.Omg，收率33.7%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.03(d，lH，J=7.8Hz，HAr)，8.02(d，lH，J=7.8Hz，HAr)，7.31(s，2H，HAr)，6.95(d，lH，J=7.8Hz，HAr)，6.94(d，1H，J=7.8Hz，HAr)，6.78(s，1H，Hquin)，6.13(t，1H，J=5.7Hz，CH=)，5.23(t，1H，J=6.9Hz，CHO)，4.02(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，2.722.57(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苯乙酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-14)橙紅色油狀化合物52.7mg，收率39.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.29(s，2H，HAr)，7.20(d，2H，J=2.7Hz，HAr)，6.87(d，2H，J=2.7Hz，HAr)，6.53(s，1H，Hquin)，5.92(m，1H，CH=)，5.03(t，1H，J=7.5Hz，CHO)，3.90(s，6H，2XOCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.61(s，2H，CH2Ar)，2.552.37(m，2H，CH2)，1.63(s，3H，CH3)，1.26(s，3H，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基-2-[1-(4_硝基苯甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-15)橙紅色油狀化合物58.3mg，收率78.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S8.338.20(m，4H，HAr)，7.33(s，2H，HAr)，6.79(d，J=1.2Hz，Hquin)，6.17(m，1H，CH=)，5.18(t，1H，J=7.2Hz，CH0)，3.95(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.672.54(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(2-甲氧基苯甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4_萘醌(VI-16)橙紅色油狀化合物41.lmg，收率31.5%.NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.837.80(m，1H，HAr)，7.517.46(m，1H，HAr)，7.45(d，1H，J=2.4Hz，HAr)，7.44(d，1H，J=2.4Hz，HAr)，7.026.97(m，2H，HAr)，6.87(d，1H，J=1.2Hz，Hquin)，6.17(m，1H，CH=)，5.20(t，1H，J=8.lHz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，2.572.38(m，2H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(3-羥基-3_甲基丁酰氧基)-4'-甲基_3'-戊烯基]-l，4-萘醌(VI-17)橙紅色油狀化合物27.3mg，收率37.1%。^NMR(300MHz，CDC13，28S卯m):S7.31(s，2H，HAr)，6.67(s，1H，Hquin)，5.98(t，1H，J=2.7Hz，CH=)，5.10(t，1H，J=8.4Hz，CHO)，3.95(s，6H，2XOCH3)，2.582.38(m，4H，CH2CH=，COCH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)，1.28(s，3H，CH3)，1.27(s，3H，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基_2-[l-(2-呋喃甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-18)橙紅色油狀化合物60.8mg，收率65.3%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S7.61(d，lH，J=0.9Hz，HFu)，7.32(s，2H，HAr)7.23(m，1H，HFu)，6.75(d，1H，J=0.9Hz，Hquin)，6.67(m，1H，HFu)，6.15(t，1H，J=4.8，4.2Hz，CH=)，5.18(t，1H，J=3.6Hz，CHO)，3.97(s，3H，0CH3)，3.95(s，3H，0CH3)，2.692.56(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)。同法制得5，8_二甲氧基_2-[l-(3-呋喃甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-19)橙紅色油狀化合物54.Omg，收率55.8%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S8.06(s，1H，HFu)，7.44(s，1H，HFu)，7.31(s，2H，HAr)，6.82(s，1H，H—)，6.80(s，1H，HFu)，6.09(t，1H，J=6.3Hz，CH=)，5.16(t，1H，J=6.3Hz，CH0)，3.97(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，2，682.50(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(2-四氫呋喃甲酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-20)橙紅色油狀化合物56.lmg，收率60.2%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S6.79(s，2H，HAr)，6.68(d，1H，J=0.9Hz，Hquin)，6.00(m，1H，CH=)，5.11(t，1H，J=6.6Hz，CHO)，4.53(m，1H，J=4.8Hz，COCHO)，4.013.87(m，8H，2XOCH3，OCH2CH2)，2，562.44(m，2H，CH2)，2.282.22(m，1H，CHaCH=)，2.051.91(m，3H，CHbCH=，OCH2CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-[1-(3-四氫呋喃甲酰氧基)_4-甲基_3_戊烯基]_1，4-萘醌(VI-21)橙紅色油狀化合物48.5mg，收率50.1%。^NMR(300MHz,CDC13，Sppm):S7.31(s，2H，HAr)，6.80(d，1H，J=4.2Hz，Hquin)，6.16(t，1H，J=5.7Hz，CH=)，5.10(t，1H，J=7.8Hz，CHO)，4.003.78(m，10H，2XOCH3，2XOCH2)，3.17(m，1H，COCH)，2，602.31(m，2H，C^CH)，2.212.13(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。實(shí)施例175，8-二甲氧基-2-(1-烷氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1;步驟三，將l，4，5，8-四甲氧基-2-(l-羥基-4-甲基-3-戊烯基)萘(II_1)按實(shí)施例3中的步驟三的方法進(jìn)行醚化，制得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘；步驟四，將1，4，5，8-四甲氧基-2-(1-烷氧基_4_甲基_3_戊烯基)萘溶于乙腈中，充分?jǐn)嚢?，慢慢滴入硝酸鈰銨水溶液，25t:反應(yīng)30分鐘。減壓蒸去乙腈，用乙酸乙酯分二次萃取殘留物，合并乙酸乙酯，用無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1:4)洗脫，得到5，8-二甲氧基-2-(l-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VI)和5，8-二甲氧基-6-(1-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(V)。以上述方法制得5，8-二甲氧基-2-(1-甲氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-22)橙紅色油狀物24.5mg，收率54.1%。'HNMR(300MHz，CDC13):S(ppm):7.30(s，2H，HAr)，6.77(d，1H，J=0.9Hz，Hquin)，5.17(t，1H，J=12Hz，CH=)，4.75(m，1H，CflO)，3.96(s，6H，2X0CH3)，3.30(s，3H，0CH3)，2.512.46(m，2H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-乙氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-22)橙紅色油狀物25.6mg，收率55.5%。^NMR(300MHz，CDC13):S(卯m):7.29(s，2H，HAr)，6.80(s，lH，Hquin)，5.17(t，1H，J=5.lHz，CH=)，4.57(t，1H，J=3.9Hz，CH0)，3.94(s，6H，2X0CH3)，3.40(m，2H，0C^CH3)，2，232.47(m，2H，CH2)，1.61(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.20(t，3H，J=5.4Hz，OCH2CH3)。同法制得5，8-二甲氧基-2-(1-丙氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-23)橙紅色油狀物25.4mg，收率53.6%。'HNMR(300MHz，CDC13):S(卯m):7.23(s，2H，HAr)，6.74(d，1H，J=1.2Hz，Hquin)，5.14(m，1H，CH=)，4.49(m，1H，CHO)，3.89(s，6H，XOCH3)，3.29(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.412.17(m，2H，CH2)，1.67(s，3H，CH3)，1.64(m，2H，OCH2C^CH3)，1.46(s，3H，CH3)，0.87(t，3H，J=7.2Hz，OCH2CH2CH3)。實(shí)施例185，8-二乙氧基-2-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VIII-1)的制備操作過(guò)程按實(shí)施例1中步驟一的方法，反應(yīng)中用碘乙烷代替碘甲烷。制得VIII-l淡黃色油狀物61.lmg，收率51.2%。'HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.25(s，2H，HAr)，6.74(s，lH，Hquin)，5.15(t，1H，J=4.2Hz，CH=)，4.76(t，1H，J=4.5Hz，CH0)，4.10(q，4H，J=1.8，4.5Hz，2X0CH2CH3)，2.342.57(m，2H，CH2)，1.70(s，3H，CH3)，1.63(s，3H，CH3)，1.47(t，6H，J=6.9Hz，2X0CH2CH3)。實(shí)施例195，8-二乙氧基-2-(1-酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一同實(shí)施例18;步驟二，將化合物VIII-1與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2中的步驟三的方法進(jìn)行。以上述方法制得5，8-二乙氧基-2-(1_乙酰氧基_4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VIII-2)橙紅色油狀化合物151.7mg，收率為78.6%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.25(s，2H，HAr)，6.61(s，1H，Hquin)，5.90(dd，1H，J=1.5，4.2Hz，CH=)，5.10(t，1H，J=4.5Hz，CH0)，4.12(q，4H，J=1.2，1.8Hz，2XOCH2CH3)，2，432.57(m，2H，CH2)，2.10(s，3H，COC3)，1.65(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.46(t，6H，J=3.OHz，2XOCH2CH3)。同法制得5，8-二乙氧基-2-[1-(2_甲基丁氧?；?_4_甲基_3_戊烯基)萘(VIII-3)橙紅色油狀化合物119.3mg，收率56.0%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.22(s，2H，HAr)，6.58(d，1H，J=2.lHz，Hquin)，5.89(t，1H，CH=)，5.09(t，1H，J=5.1Hz，CHO)，4.07(m，4H，2XOCH2CH3)，2.562.10(m，3H，CH2CH=，COCH)，1.63(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)，1.46(t，6H，J=2.4Hz，2XOCH2CH3).1.13(d，6H，J=3.OHz，2XCH3)，0.930.87(m，2H，C^CH^。同法制得5，8_二乙氧基_2-[l-(3-羥基_3_甲基丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基]萘(VI11-4)橙紅色油狀化合物100.3mg，收率45.2%。丄HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.25(s，2H，HAr)，6.62(s，1H，Hquin)，5.96(m，1H，CH=)，5.07(t，1H，J=5.7Hz，CHO)，4.ll(m，4H，2X0CH2CH3)，2.562.43(m，4H，C仏CH=，COCH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.501.45(m，6H，2XCH3)，1.25(t，6H，J=2.4Hz，2X0CH2CH3)。實(shí)施例205，8-二乙氧基_2-(l-烷氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例1，所不同之處在于將碘乙烷、硫酸二乙酯分別代替碘甲烷、硫酸二甲酯；步驟三，將化合物VIII-1與相應(yīng)的溴代烷反應(yīng)進(jìn)行醚化，具體操作按實(shí)施例3中的步驟三的方法進(jìn)行。步驟四，同實(shí)施例17中的步驟四。以上述方法制得5，8-二乙氧基-2-(1_甲氧基_4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VIII-5)橙黃色油狀化合物22.25mg，收率51.7%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.28(s，2H，HAr)，6.78(d，1H，J=1.5Hz，Hquin)，5.19(m，1H，CH=)，4.53(t，1H，J=5.1Hz，CHO)，3.834.30(m，4H，2X0CH2CH3)，3.32(s，3H，0CH3)，2.562.35(m，2H，CH2)，1.69(s，3H，CH3)，1.571.10(m，9H，CH3，2X0CH2CH3)。同法制得5，8-二乙氧基-2-(l-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(VIII-6)橙黃色油狀化合物18.86mg，收率43.6X。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.27(s，2H，HAr)，6.79(s，lH，H叫in)，5.18(t，1H，J=2.7Hz，CH=)，4.59(t，1H，J=5.1Hz，CH0)，4.124.21(m，4H，2X0CH2CH3)，3.39(m，2H，0CH2CH3)，2.512.30(m，2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)，1.551.20(m，12H，CH3，3X0CH2CH3)。實(shí)施例218-羥基-5_甲氧基_6-(1-羥基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(IX-1)的制備步驟一同實(shí)施例1中步驟一；步驟二，5，8-二甲氧基-2-(1-羥基-4_甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(VI-1)(lOOmg，O.316mmol)，用無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入乙酸酐3ml和干燥的三乙胺(1.5ml)，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。然后加入醋酸處理過(guò)的鋅粉，繼續(xù)反應(yīng)lh。加入甲醇(5ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋，然后分別用4%鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(l:2，V/V)洗脫得到1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)萘淡黃色油狀化合物109.2mg，收率78.2%。NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.117.04(m，1H，HAr)，6.76(s，2H，HAr)，6.03(m，1H，CHO)，5.05(dd，1H，J=7.5，1.5HZ，CH=)，3.83(s，3H，0CH3)，3.81(s，3H，0CH3)，2.582.43(m，2H，CH2)，2.36(s，3H，ArOCOCH3)，2.34(s，3H，ArOCOCH3)，2.05(s，3H，C0CH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3);步驟三，將1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基-2-(1_乙酰氧基_4-甲基_3_戊烯基)萘(lOOmg，O.226mmo1)溶于乙腈(5ml)中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍稳胂跛徕嬩@溶液(615mg硝酸鈰溶入5ml水中)，25t:反應(yīng)30min。減壓蒸去乙腈，用乙酸乙酯分二次萃取殘留物，合并乙酸乙酯層，用無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(4:6，V/V)洗脫得到5，8-二乙酰氧基-6-(l-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌淺黃色油狀化合物87.9mg，收率為94.02%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S7.39(s，1H，HAr)，6.74(s，2H，Hquin)，6.02(m，1H，CH=)，5.00(t，1H，J=7.2Hz，CHO)，3.95(s，6H，2X0CH3)，2.542.37(m，8H，CH2，2XArOCOCH3)，2.03(s，3H，C0CH3)，1.64(s，3H，CH3)，311.49(s，3H，CH3);步驟四，將化合物5，8-二乙酰氧基-6-(1_乙酰氧基_4-甲基_3-戊烯基)-1，4-萘醌(100mg，0.242mmo1)溶于甲醇/四氫呋喃(1:1V/V，4ml)中，反應(yīng)溫度控制_16°C，慢慢加入5%Ce2C03水溶液2.5ml，_16°〇繼續(xù)反應(yīng)10min。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水分別洗滌乙酸乙酯層，無(wú)水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1:8，V/V)洗脫得到8-羥基-5-甲氧基-6-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(IX-1)黃色油狀物37.61mg，收率為50.8%。'HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):12.49(s，lH，ArOH)，7.26(d，1H，J=1.2Hz，HAr)，6.86(s，2H，Hquin)，6.26(m，1H，CH=)，5.27(t，1H，J=6.6Hz，CHO)，4.00(s，3H，0CH3)，2.622.49(m，2H，CH2)，1.74(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)。實(shí)施例228-羥基-5-甲氧基-6-(1-酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一、步驟二、步驟三及步驟四同實(shí)施例21;步驟五，將化合物IX-1與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2步驟三的方法進(jìn)行。以上述方法制得8-羥基-5-甲氧基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)_1，4-萘醌(IX-1)黃色油狀物83.4mg，收率73.2%。力醒R(300MHz，CDC13，Sppm):Sl2.55(s，1H，ArOH)，7.30(s，1H，HAr)，6.92(s，2H，Hquin)，6.05(m，1H，CH=)，5.13(t，1H，J=6.9Hz，CHO)，3.94(s，3H，0CH3)，2.422.25(m，2H，CH2)，2.10(s，3H，C0CH3)，1.60(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)。同法制得8-羥基-5-甲氧基-6-[1-(3，3_二甲基丙烯酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基)-l，4-萘醌(IX-3)黃色油狀物83.8mg，收率65.9X。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.42(s，1H，ArOH)，7.37(s，1H，HAr)，6.86(s，2H，Hquin)，6.04(m，1H，CH=)，5.82(s，1H，COCH=)，5.15(t，1H，J=7.2Hz，CHO)，3.99(s，3H，0CH3)，2.602.45(m，2H，CH2)，2.14(s，3H，CH3)，1.89(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。實(shí)施例235-羥基-8_甲氧基_2-(1-羥基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌(XI_1)的制備步驟一，稱取紫草素(288mg，lmmol)溶入醋酸酐(5ml)中，加入碘(28.8mg)催化。25t:下反應(yīng)20min。加入甲醇(10ml)，再加入過(guò)量亞硫酸鈉和催化量的碘。乙酸乙酯萃取后，分別加入5%碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得粗產(chǎn)品450mg.經(jīng)柱層析制備，得5，8-二乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-l，4-萘醌(三乙酰紫草素)391.3mg。收率94.5%。m.p.102104.5°C.(lit.m.p.102104°C)力NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S7.38(s，2H，HAr)，6.66(d，1H，J=1.2Hz，Hquin)，5.87(ddd，1H，J=3.3，7.2，4.8Hz，CH=)，5.07(dd，1H，J=7.8，1.3Hz，CHO)，2.382.44(s，8H，2XAr0C0CH3，CH2)，2.09(s，3H，C0CH3)，1.75(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)。步驟二，取三乙酰紫草素(207mg，0.5mmo1)溶入甲醇(10ml)和5%碳酸鈉(15ml)的混合溶液中，在_161:溫度下，反應(yīng)9h，反應(yīng)液顏色逐步加深。加入過(guò)量的氯化氨溶液中和過(guò)量的碳酸鈉，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取，用水和飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得粗產(chǎn)品310mg。經(jīng)柱層析制備，得化合物XI-1紫紅色油狀物138.Omg，收率91.4%。力NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S12.52(s，1H，ArOH)，7.32(s，2H，HAr)，6.94(d，1H，J=7.2Hz，Hquin)，5.19(m，1H，CH=)，4.82(t，1H，J=6.90Hz，CHO)，3.99(s，3H，OCH3)，2.612.53(m，1H，CHaCH=)，2.372.33(m，1H，CHbCH=)，1.75(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3).丄CNMR(75MHz,CDC13，S卯m):S189.6，182.7，155.5，153.4，153.3，136.1131.0，126.0，122.0，117.8，113.8，68.2，55.9，34.8，25.0，17.2。實(shí)施例245-羥基-8-甲氧基-2-(1-酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4_萘醌的制備步驟一及步驟二同實(shí)施例23;實(shí)施三，將化合物XI-1與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)進(jìn)行酯化，具體操作按實(shí)施例2步驟三的方法進(jìn)行。以上述方法制得5-羥基-8-甲氧基_2-(l-乙酰氧基-4-甲基_3_戊烯基)_1，4-萘醌(XI-2)紫紅色油狀物152.6mg，收率為94.2%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.44(s，1H，ArOH)，7.38(d，1H，J=9.6Hz，HAr)，7.36(d，1H，J=9.3Hz，HAr)，6.75(d，1H，J=1.2Hz，Hquin)，5.96(m，1H，CH=)，5.14(t，1H，J=7.2Hz，CHO)，4.05(s，3H，OCH3)，2.582.39(m，2H，CH2)，2.12(s，3H，COCH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。同法制得5-羥基-8-甲氧基-2-[1-(3，3_二甲基丙烯酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基)-l，4-萘醌(XI-3)紫紅色油狀物85.6mg，收率67.3%。^NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.46(s，IH，AOH)，7.36(d，1H，J=6.9Hz，HAr)，7.35(d，1H，J=6.6Hz，HAr)，6.74(d，1H，J=3.9HzHquin)，6.04(m，1H，CH=)，5.76(s，1H，COCH)，5.14(t，1H，J=5.7Hz，CHO)，3.96(s，3H，OCH3，)，2.642.38(m，2H，_CH2，)，2.14(s，3H，CH3)，1.92(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)。同法制得5-羥基-8_甲氧基_2-[1-(3-羥基-3-甲基丁酰氧基)_4_甲基_3_戊烯基)-l，4-萘醌(XI-4)紫紅色油狀物84.8mg，收率63.7%。^NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S12.45(s，1H，ArOH)，7.38(s，2H，HAr)，6.79(d，1H，J=3.9Hz，Hquin)，6.04(m，1H，CH=)，5.13(t，1H，J=6.6Hz，CHO)，4.01(s，3H，OCH3)，2.622.40(m，4H，CH2CH=，COCH2)，1.68(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)，1.29(s，3H，CH3)，1.28(s，3H，CH3)。實(shí)施例258-羥基-5-乙氧基-6-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(X-1)的制備步驟一、步驟二及步驟三同實(shí)施例21;步驟四，具體操作按實(shí)施例21的方法，在步驟四中用乙醇代替甲醇，得X-1黃色油狀目標(biāo)化合物36.9mg，收率48.4X。力NMR(300MHz，CDC13，S卯m):S12.51(s，1H，ArOH)，7.35(s，lH，HAr)，6.72(s，2H，Hquin)，5.95(m，1H，CH=)，5.19(t，1H，J=5.7Hz，CH0)，4.18(m，2H，0CH2CH3)，2.572.31(m，2H，CH2)，1.64(s，3H，CH3)，1.57(s，3H，CH3)，1.49(t，3H，J=4.5Hz，OCH2CH3)。實(shí)施例268-羥基-5-乙氧基-6-(l-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(X-2)的制備步驟一、步驟二及步驟三同實(shí)施例21;33步驟四同實(shí)施例25中的步驟四；步驟五，將X-l與乙酸按實(shí)施例2步驟三的方法進(jìn)行酯化，得X-2黃色油狀目標(biāo)化合物42.8mg，收率75.3%。力NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.53(s，1H，ArOH)，7.32(s，1H，HAr)，6.74(s，2H，Hquin)，6.05(t，1H，J=2.7Hz，CH=)，5.11(t，1H，J=0.6Hz，CHO)，4.21(m，2H，0CH2CH3)，2.622.36(m，2H，CH2)，2.14(s，3H，C0CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，1.47(t，3H，J=4.8Hz，OCH2CH3)。實(shí)施例275-羥基-8-乙氧基-2-(1-羥基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(XI1-1)的制備步驟一同實(shí)施例23中的步驟一；步驟二，具體操作按實(shí)施例23中的的方法的步驟二進(jìn)行，用乙醇代替甲醇，得XII-1紫紅色油狀目標(biāo)化合物140.69mg，收率78.6%。NMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.50(s，1H，ArOH)，7.29(s，2H，HAr)，6.82(d，1H，J=6.9Hz，Hquin)，5.19(m，1H，CH=)，4.82(t，1H，J=5.70Hz，CHO)，4.18(m，2H，0C^CH3)，2.562.33(m，2H，CH2)，1.75(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.51(t，3H，J=3.9Hz，0CH2CH3)。實(shí)施例285-羥基-8-乙氧基-2-(1-乙酰氧基-4_甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(XI1-2)的制備步驟一同實(shí)施例23中的步驟一；步驟二同實(shí)施例27中的步驟二；步驟三，將XII-1與乙酸按實(shí)施例2中的步驟三的方法進(jìn)行酯化，得XII-2紫紅色油狀目標(biāo)化合物140.69mg，收率78.6%。丄HNMR(300MHz，CDC13，Sppm):S12.49(s，1H，ArOH)，7.35(d，1H，J=9.3Hz，HAr)，7.34(d，1H，J=9.3Hz，HAr)，6.74(s，1H，Hquin)，5.95(t，1H，J=1.5Hz，CH=)，5.11(t，1H，J=0.6Hz，CH0)，4.21(q，2H，J=4.2，4.2Hz，0CH2CH3)，2.602.42(m，2H，_CH2_)，2.11(s，3H，C0CH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)，1.53(t，3H，J=4.2Hz，0CH2CH3)。實(shí)施例291、體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)采用MTT比色法，試驗(yàn)?zāi)[瘤細(xì)胞株人白血病細(xì)胞K562(大黃素對(duì)人慢性髓細(xì)胞性白血病K562細(xì)胞增殖與凋亡及c-myc基因表達(dá)的影B向，中華腫瘤防治雜志，16(20):1541,2009)。細(xì)胞以含10X的小牛血清培養(yǎng)，傳代時(shí)貼壁細(xì)胞以0.05X的胰酶-EDTA消化液消化，使細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期。試驗(yàn)時(shí)細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，每孔接種200iU，濃度為5X104cellS/ml的細(xì)胞懸液。于371:、0)2培養(yǎng)箱預(yù)培養(yǎng)過(guò)夜。預(yù)培養(yǎng)后，每孔加2iU藥物溶液。藥物作用細(xì)胞2天。藥物作用結(jié)束后，MTT法測(cè)定時(shí)于96孔培養(yǎng)板每孔加入濃度為5mg/ml的MTT工作液20y1，37。C孵育4小時(shí)，棄上清液，加200y1DMSO，在570nm波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定OD值。療效評(píng)價(jià)方法細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率=(對(duì)照組值-試驗(yàn)組值)/對(duì)照組值X100%劑量設(shè)置對(duì)細(xì)胞作用時(shí)，設(shè)4個(gè)濃度，主要在0.1100iiM/ml范圍內(nèi)。生物統(tǒng)計(jì)根據(jù)試驗(yàn)藥物在不同濃度下對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率以Logit方法計(jì)算34ICso值。試驗(yàn)對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)用5氟尿嘧啶(5-Fu)試驗(yàn)結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>2、動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)以小鼠S180移植瘤(乙酰紫草素注射液對(duì)S180荷瘤小鼠抑瘤作用研究，中藥藥理與臨床，24(1):22,2008)為模型，以5-FU為陽(yáng)性對(duì)照。配制方法樣品配制時(shí)先用吐溫-80研磨，再用生理鹽水溶解，吐溫-80含量為2.5%。對(duì)照品配制時(shí)用生理鹽水溶解。動(dòng)物和瘤株昆明小鼠，雌性，體重18-20g，由斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供，合格證SCXK(滬)2007-0005。瘤株小鼠S180腹水瘤2只，由上海交通大學(xué)藥學(xué)院傳代維持。試驗(yàn)方法取生長(zhǎng)旺盛期的小鼠S180腹水瘤2只，無(wú)菌條件下抽取腹水，用生理鹽水稀釋至2X107，按0.2ml/只給小鼠腋皮下接種。次日將小鼠隨機(jī)均分組，每組9只。分別為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組5-FU25mg/kg和樣品組6mg/kg，腹腔注射給藥。小鼠接種次日開始按體重給藥，其中樣品組和陽(yáng)性對(duì)照組連續(xù)給藥8天，接種第9天處死，取瘤塊稱重，計(jì)算抑瘤率。抑瘤率=(對(duì)照組瘤重_給藥組瘤重)/對(duì)照組瘤重X100%結(jié)果樣品腹腔注射對(duì)小鼠S180移植瘤的抑瘤率見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>權(quán)利要求一種紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式具體如式I所示其中，R為H、1～10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR’，R’為H、1～10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；其中，R1＝R2＝R3＝R4＝CH3；或者R1＝R2＝R3＝R4＝C2H5；或者R1R3＝R2R4＝CH2；或者R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3；或者R3＝R4＝H，R1＝R2＝CH3；或者R1＝R2＝H，R3＝R4＝C2H5或者R3＝R4＝H，R1＝R2＝C2H5或者R1＝R2＝R3＝H，R4＝CH3；或者R1＝R2＝R3＝H，R4＝C2H5或者R1＝R3＝R4＝H，R2＝CH3；或者R1＝R3＝R4＝H，R2＝C2H5。FDA0000020054220000011.tif2.—種根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物的用途，其特征在于，是在制備抗腫瘤藥物中的用途。3.—種根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物的制備方法，其特征在于，制備如結(jié)構(gòu)式II所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得5，8-0-二甲基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，之后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢瑁訜峄亓?4小時(shí)，得l，4，5，8-0-四甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4，5，8-0-四甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，‘4，5，8-0-四甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；或者制備如結(jié)構(gòu)式III所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘乙烷，25t:攪拌過(guò)夜，得5，8-0-二乙基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二乙基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，之后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二乙酯，充分?jǐn)嚢瑁訜峄亓?4小時(shí)，得l，4，5，8-0-四乙基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四乙基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N-二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4，5，8-0-四乙基紫草素側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4，5，8-0-四乙基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4，5，8-0-四乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；或者制備如結(jié)構(gòu)式IV所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與15當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，加入5當(dāng)量二溴甲烷和催化量的碘化鉀，迅速升到16(TC，反應(yīng)20分鐘得到1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，將1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素與有機(jī)酸縮合酯化得1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物，即R為COR';或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1:8,4:5-二亞甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1:8，4:5-0-二亞甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物，即R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴或芳烴；或者制備如結(jié)構(gòu)式V所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；包括如下步驟包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，滴加5當(dāng)量氯甲醚，反應(yīng)30分鐘，得到5，8-0-二甲氧甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，然后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢?，回?4小時(shí)，得1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物；或者在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢瑁缓蟮稳脘宕?，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4-0-二甲基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物；步驟四，將1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物或1，4-0-二甲基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶入異丙醇中，在酸作用下脫甲氧甲基，即得；或者制備如結(jié)構(gòu)式VI所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；OOC7H5j3R步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲酰胺中，滴加5當(dāng)量氯甲醚，反應(yīng)30分鐘，得到5，8-0-二甲氧甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲氧甲基紫草素溶于四氫呋喃的水溶液中，然后依次加入5倍當(dāng)量保險(xiǎn)粉、10當(dāng)量的氫氧化鈉、10當(dāng)量的硫酸二乙酯，充分?jǐn)嚢?，回?4小時(shí)，得1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺作用下，與有機(jī)酸縮合酯化得1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物；或者將1，4-0-二乙基-5,8-0-二甲氧甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍當(dāng)量氫化鈉，充分?jǐn)嚢?，然后滴入溴代烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，得1，4-0-二乙基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物；步驟四，將1，4-0-二乙基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈酯衍生物或1，4-0-二乙基-5，8-0-二甲氧甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶入異丙醇中，在酸作用下脫甲氧甲基，即得；或者制備如結(jié)構(gòu)式VIII所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>包括如下步驟在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得5，8-0-二甲基紫草素2位側(cè)鏈酯衍生物；或者將l，4，5，8-0-四甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶于乙腈中，攪拌，滴入硝酸鈰銨的水溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，得到5，8-0-二甲基紫草素側(cè)鏈醚衍生物2位異構(gòu)體和6位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式VIII所示化合物的方法，其中，R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>包括如下步驟在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，加入5當(dāng)量的碘乙烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二乙基紫草素2位異構(gòu)體；之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二乙基紫草素2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺作用下，與有機(jī)酸縮合酯化得5，8-0-二乙基紫草素2位側(cè)鏈酯衍生物；或者將l，4，5，8-0-四乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物溶于乙腈中，充分?jǐn)嚢瑁稳胂跛徕嬩@水溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，得到5，8-0-二乙基紫草素側(cè)鏈醚衍生物2位異構(gòu)體和6位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式IX所示化合物的方法，其中，R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>包括如下步驟步驟一，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于無(wú)水二氯甲烷中，分別加入過(guò)量鋅粉、10當(dāng)量的三乙胺、催化量的無(wú)水乙酸酐，充分?jǐn)嚢瑁?5t:反應(yīng)過(guò)夜，得5，8-0-二甲基-l，4，l'-o-三乙?；喜菟兀徊襟E三，將5，8-0-二甲基-1，4，1'-0-三乙?；喜菟厝苋胍译嬷?，滴加硝酸鈰銨的水溶液，脫甲基化得5，8，1'-O-三乙酰基紫草素6位異構(gòu)體；步驟四，將5，8，l'-0-三乙酰基紫草素6位異構(gòu)體溶入甲醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸鉀的水溶液，得紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體；步驟五，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶J，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-8-0-單甲醚6位異構(gòu)體酯衍生物；或者制備如結(jié)構(gòu)式X所示化合物的方法，其中，R為H、l10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；步驟一，將紫草素與5當(dāng)量無(wú)水碳酸鉀混合，溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5當(dāng)量的碘甲烷，25t:攪拌過(guò)夜，得到5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-0-二甲基紫草素2位異構(gòu)體溶于無(wú)水二氯甲烷中，分別加入過(guò)量鋅粉、10當(dāng)量的三乙胺、催化量的無(wú)水乙酸酐，充分?jǐn)嚢瑁?5t:反應(yīng)過(guò)夜，得5，8-0-二甲基-l，4，l'-o-三乙?；喜菟?；步驟三，將5，8-0-二甲基-1，4，1'-0-三乙?；喜菟厝苋胍译嬷校渭酉跛徕嬩@的水溶液，脫甲基化得5，8，1'-0-三乙?；喜菟?位異構(gòu)體；步驟四，將5，8，l'-0-三乙酰基紫草素6位異構(gòu)體溶入乙醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸鉀的水溶液，得紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體；步驟五，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶J，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-8-0-單乙醚6位異構(gòu)體酯衍生物；或者制備如結(jié)構(gòu)式XI所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或C0R'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；HOOOR步驟一，將紫草素溶入無(wú)水乙酸酐中，加入催化量的碘，反應(yīng)10分鐘，得到5，8，r-o-三乙酰紫草素-2位異構(gòu)體；步驟二，將5，8，l'-0-三乙酰紫草素2位異構(gòu)體溶入甲醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的碳酸鉀的水溶液，得到紫草素-5-0-單甲醚2位異構(gòu)體；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-5-0-單甲醚2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶J，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-5-0-單甲醚側(cè)鏈酯衍生物2位異構(gòu)體；或者制備如結(jié)構(gòu)式XII所示化合物的方法，其中，R為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR'，R'為H、110個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>包括如下步驟步驟一，將紫草素溶入無(wú)水乙酸酐中，加入催化量的碘，反應(yīng)10分鐘，得到5，8，r-o-三乙酰紫草素-2位異構(gòu)體；步驟二，將5，8，l'-0-三乙酰紫草素2位異構(gòu)體溶入乙醇與四氫呋喃混合溶液中，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的碳酸鉀的水溶液，得到紫草素-5-0-單乙醚2位異構(gòu)體；步驟三，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素-5-0-單乙醚2位異構(gòu)體溶于二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶J，N'-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合酯化得紫草素-5-0-單乙醚側(cè)鏈酯衍生物2位異構(gòu)體。全文摘要一種醫(yī)藥化工
技術(shù)領(lǐng)域：
的紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、用途。所述紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物的結(jié)構(gòu)式具體如下所示，其中，R為H、1～10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴或COR’，R’為H、1～10個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、芳烴。本發(fā)明還涉及紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明涉及的制備方法原料易得，合成路線短，反應(yīng)收率較高，制備的化合物可作為前藥用于惡性腫瘤的治療。文檔編號(hào)C07C67/08GK101781308SQ20101012729公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年3月19日優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日發(fā)明者周文,李紹順申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)