專利名稱：一種頭孢美唑鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物合成技術中頭孢類化合物的制備領域，特別涉及一種頭孢美唑鈉的
制備方法。
背景技術：
頭孢美唑鈉，其英文名稱為Cefmetazole Sudium，化學名稱為(6R， 7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7-甲氧基_3-[[(1-甲基-lH-四唑-5-基) 硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式 。1511^7化0553，分子量:493. 52，結構式為:
(I) 頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜13 -內酰胺酶有較好的穩(wěn) 定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對本品有 較好的敏感性，金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他布拉漢菌對本品高度敏感，對脆弱擬桿菌有 較好的抗菌活性，腸桿菌屬、假單胞菌屬、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌對本品 不敏感或耐藥。臨床上用于敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產(chǎn)科細 菌感染、皮膚軟組織感染及手術后預防感染等。 安靜和李雪艷在《河北科技大學學報》第27巻第4期(2006年12月)中公開了 以7-ACA、對甲苯磺酰氯為主要原料合成頭孢美唑，反應分四步進行，總收率為57%。
中國專利200910014972. 5公開了一種頭孢美唑鈉化合物及其制備方法，以 7 13 _氨基_7 a -甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯和氰 甲基硫乙酸鈉在對甲苯磺酰氯存在的條件下混合反應，生成頭孢美唑酸，加入氫氧化鈉，制 得頭孢美唑鈉。該方法由于使用了堿性過強的氫氧化鈉，導致雜質過多，含量偏低，顏色偏 深，所以產(chǎn)物的合成結果并不理想。 目前，國內各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進口原料藥進行分裝制得頭孢美唑鈉，中 國也有一些廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都較低，因此，研制開發(fā)本品的新型合成方法 和路線具有一定的社會效益和經(jīng)濟效益。
發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種頭孢美唑鈉的制備方法，該制備方法具有收率高達58 62% ，成本低，對環(huán)境友好，產(chǎn)品純度達92%適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
本發(fā)明的化學反應方程式如下
1.氰甲巰基乙酸的制備
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明的一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括
(1)側鏈氰甲巰基乙酸的制備將氫氧化鈉加入到溫度為8 12t:的蒸餾水中，待完全溶解后，再依次加入巰基 乙酸和氯乙腈，反應1 1.5h后，降溫至10士2t:，加入氯化鈉和乙酸乙酯攪拌溶解，然后 滴加36%鹽酸調節(jié)pH至3. 5，攪拌靜置分相，棄去水相，保留溶媒相濃縮至原溶媒相體積的 1/8 1/10，降溫至(TC 5"備用；
(2)頭孢美唑芐酯制備 a.將五氯化磷溶于二氯甲烷配成濃度為45 50wt^的溶液，于10士2t:攪拌 10 20min后，加入步驟(1)制備的氰甲巰基乙酸，攪拌1 1. 5h，制得側鏈溶液；
b.將7-MAC溶于二氯甲烷配成濃度為l 1.5wt^的溶液，降溫至-100 -l(TC，加入有機堿和側鏈溶液，攪拌反應1 2h后，進行分相處理，得頭孢美唑芐酯；
(3)頭孢美唑酸的制備 a.將三氯化鐵溶于溫度為-10 l(TC的乙醚中配成濃度為20 25wt^的溶液， 攪拌0.5 lh，加入與三氯化鐵質量比2 2.5 : l的二氯甲烷，冷卻備用；
b.將步驟(3)/a制備的溶液與頭孢美唑芐酯按體積比1 : 10混合， 于-100 -l(TC反應0. 5 lh，然后進行分相處理后，于濾液中加入乙酸乙酯，并用30%磷 酸調節(jié)pH至0. 5 4. 5，加入頭孢美唑酸晶種，攪拌析晶3. 5 5h，再經(jīng)洗滌、干燥，制得頭 孢美唑酸； (4)頭孢美唑鈉的制備 將頭孢美唑酸加入到水中配成濃度為30wt% 50wt^的溶液，加入與頭孢美唑 酸質量比為l : 5 7的碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得到頭孢美唑鈉。
所述步驟(i)中的氫氧化鈉蒸餾水巰基乙酸氯乙腈氯化鈉g/g =
i : 4 6 : i i.5 : 0.5 i : o.8 i; 所述步驟(i)中的乙酸乙酯與蒸餾水的體積比為o. 8 i : i; 所述步驟(2)/a中的氰甲巰基乙酸與五氯化磷的比例為lml : 2 2. 5g ;
所述步驟(2)/b中的有機堿為三乙胺，吡啶等，有機堿與7-MAC的質量比為l : 3;
所述步驟(2)/b中分相處理的具體操作為于反應液中加入分相溶液，靜置后棄 去水相，溶媒相經(jīng)水洗后，進行二次分相，棄去水相，二氯甲烷相加入活性炭脫色并過濾，二 氯甲烷洗洗滌碳層過濾，合并濾液，即可； 所述的分相溶液為氯化鈉、濃鹽酸和水的混合溶液，其比例依次為5 8g : lml : 10ml ; 所述步驟(3)/b中分相處理的具體操作為于反應液中加入分相溶液，靜置后棄 去水相，于溶媒相中加入堿液攪拌15 30min后，進行二次分相，棄去溶媒相，于水相中加 入活性炭脫色并過濾，水洗碳層過濾，合并濾液，即可； 所述的分相溶液為丙酮、36%鹽酸和水的混合溶液，其體積比依次為5
8 : i : 3 5; 所述的堿液為質量百分比濃度5 8%的碳酸氫鈉溶液； 所述步驟(3)/b中的乙酸乙酯與濾液的體積比為l : 6 8，晶種與乙酸乙酯的比 例為0. lg : 15ml。
有益效果 本發(fā)明的頭孢美唑鈉合成方法具有收率高達58 62%，成本低，對環(huán)境友好，產(chǎn) 品純度達92% ，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定 的范圍。 實施例1
7[OO43] (1)側鏈(氰甲巰基乙酸)的制備 水100ml ，冷卻到10±2°C ，加入氫氧化鈉20g，直至完全溶解后加入20g巰基乙酸，攪拌IO分鐘，加入15g氯乙腈，反應1小時；降溫到10士2t:，加入氯化鈉16. 2kg，攪拌溶解加入乙酸乙酯90ml ，滴加36%鹽酸調節(jié)pH至3. 5，攪拌10分鐘，靜止分相，水相棄掉，溶媒相濃縮至25-30ml，降溫至(TC 5。C備用；
(2)頭孢美唑芐酯的制備 a :二氯甲烷80ml，加入五氯化磷50g，維持10士2t:攪拌15分鐘，將側鏈(氰甲巰基乙酸)12. 5ml加入此溶液中，計時攪拌1小時，備用； b :二氯甲烷1000ml，加入7-MAC 15g，降溫至-100°C _10°C ，加入有機堿5g，滴加a側鏈溶液(全量)，-100°C -l(TC反應攪拌60分鐘；用水50mL、氯化鈉26g、濃鹽酸5ml攪拌20分鐘后分相，水層棄掉，溶媒相用40ml水洗，分相，水相棄掉，二氯甲烷相加入活性炭脫色30分鐘后過濾，100ml 二氯甲烷洗洗滌碳層過濾，合并濾液備用；
(3)頭孢美唑酸的制備 在另一干燥容器加入乙醚120g，降溫到_10°C l(TC，加入三氯化鐵30g，攪拌30分鐘，加入二氯甲烷50ml，冷卻的溶液a，備用； 將上述合并濾液降溫至-100 °C -10 °C，往里滴加溶液a，滴完后，于-100°C -l(TC反應45分鐘，滴加混液(水80ml+36X鹽酸24ml +丙酮150ml)，攪拌30分鐘分層，水層棄掉，溶媒相加入堿液(水80ml、碳酸氫鈉5g)攪拌20分鐘分層，溶媒相棄掉，水相加入活性炭2g，脫色20分鐘過濾，20ml水洗碳層過濾，合并濾液；濾液加入乙酸乙酯15ml ，滴加30 %磷酸至pHO. 5 4. 5，加入晶種0. 1 g，攪拌析晶4小時，二氯甲烷20ml洗，真空干燥至水分小于1%，制得頭孢美唑酸；
(4)頭孢美唑鈉的制備 將9g頭孢美唑酸加入到18ml水中，加入1. 5g碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得
到頭孢美唑鈉 實施例2 (1)側鏈(氰甲巰基乙酸)的制備 水100ml，冷卻到10±2°C ，加入氫氧化鈉25g，直至完全溶解后加入35g巰基乙酸，攪拌10分鐘，加入25g氯乙腈，反應1小時；降溫到10士2t:，加入氯化鈉16. 2kg，攪拌溶解加入乙酸乙酯100ml，滴加36%鹽酸調節(jié)pH至3. 5，攪拌10分鐘，靜止分相，水相棄掉，溶媒相濃縮至25-30ml，降溫至(TC 5。C備用；
(2)頭孢美唑芐酯的制備 二氯甲烷100ml，加入五氯化磷65g，維持10士2t:攪拌15分鐘，將側鏈(氰甲巰基乙酸)13ml加入此溶液中，計時攪拌1小時，得側鏈溶液，備用； 二氯甲烷1000ml，加入7-MAC 18g，降溫至_10(TC _10°C ，加入有機堿6g，滴加a側鏈溶液(全量)，-100°C -l(TC反應攪拌60分鐘； 用水50mL、氯化鈉26g、濃鹽酸5ml攪拌20分鐘后分相，水層棄掉，溶媒相用40ml水洗，分相，水相棄掉，二氯甲烷相加入活性炭脫色30分鐘后過濾，100ml 二氯甲烷洗洗滌碳層過濾，合并濾液備用；
(3)頭孢美唑酸的制備 在另一干燥容器加入乙醚120g，降溫到_10°C l(TC，加入三氯化鐵40g，攪拌30分鐘，加入二氯甲烷65ml，冷卻的溶液a，備用； 將上述合并濾液降溫至-100 °C -10 °C，往里滴加溶液a，滴完后，于-100°C -l(TC反應45分鐘，滴加混液(水80mL+36X鹽酸24ml +丙酮150ml)，攪拌30分鐘分層，水層棄掉，溶媒相加入堿液(水60ml、碳酸氫鈉5g)攪拌20分鐘分層，溶媒相棄掉，水相加入活性炭2g，脫色20分鐘過濾，20ml水洗碳層過濾，合并濾液；濾液加入乙酸乙酯18ml，滴加30%磷酸至pHO. 5 4. 5，加入晶種0. lg，攪拌析晶4小時，二氯甲烷20ml洗，真空干燥至水分小于1%，制得頭孢美唑酸；
(4)頭孢美唑鈉的制備 將9g頭孢美唑酸加入到18ml水中，加入1. 5g碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得到頭孢美唑鈉。
權利要求
一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括(1)側鏈氰甲巰基乙酸的制備將氫氧化鈉加入到溫度為8～12℃的蒸餾水中，待完全溶解后，再依次加入巰基乙酸和氯乙腈，反應1～1.5h后，降溫至10±2℃，加入氯化鈉和乙酸乙酯攪拌溶解，然后滴加36％鹽酸調節(jié)pH至3.5，攪拌靜置分相，棄去水相，保留溶媒相濃縮至原溶媒相體積的1/8～1/10，降溫至0℃～5℃?zhèn)溆茫?2)頭孢美唑芐酯制備a.將五氯化磷溶于二氯甲烷配成濃度為45～50wt％的溶液，于10±2℃攪拌10～20min后，加入步驟(1)制備的氰甲巰基乙酸，攪拌1～1.5h，制得側鏈溶液；b.將7-MAC溶于二氯甲烷配成濃度為1～1.5wt％的溶液，降溫至-100～-10℃，加入有機堿和側鏈溶液，攪拌反應1～2h后，進行分相處理，得頭孢美唑芐酯；(3)頭孢美唑酸的制備a.將三氯化鐵溶于溫度為-10～10℃的乙醚中配成濃度為20～25wt％的溶液，攪拌0.5～1h，加入與三氯化鐵質量比2～2.5∶1的二氯甲烷，冷卻備用；b.將步驟(3)/a制備的溶液與頭孢美唑芐酯按體積比1∶10混合，于-100～-10℃反應0.5～1h，然后進行分相處理后，于濾液中加入乙酸乙酯，并用30％磷酸調節(jié)pH至0.5～4.5，加入頭孢美唑酸晶種，攪拌析晶3.5～5h，再經(jīng)洗滌、干燥，制得頭孢美唑酸；(4)頭孢美唑鈉的制備將頭孢美唑酸加入到水中配成濃度為30wt％～50wt％的溶液，加入與頭孢美唑酸質量比為1∶5～7的碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得到頭孢美唑鈉。
2. 根據(jù)權利要求l所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的氫氧化鈉蒸餾水巰基乙酸氯乙腈氯化鈉g/g = i : 4 6 : i i. 5 : o. 5 i : o. 8 i。
3. 根據(jù)權利要求i所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(i)中 的乙酸乙酯與蒸餾水的體積比為o.8 1 : i。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(2)/a 中的氰甲巰基乙酸與五氯化磷的比例為lml : 2 2.5g。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(2)/b 中的有機堿為三乙胺或吡啶，有機堿與7-MAC的質量比為1 : 3。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(2)/b中分相處理的具體操作為于反應液中加入分相溶液，靜置后棄去水相，溶媒相經(jīng)水洗后，進行二次分相，棄去水相，二氯甲烷相加入活性炭脫色并過濾，二氯甲烷洗洗滌碳層過濾， 合并濾液，即可。
7. 根據(jù)權利要求6所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述的分相溶液為氯化鈉、濃鹽酸和水的混合溶液，其比例依次為5 8g : lml : 10ml。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(3)/b中分相處理的具體操作為于反應液中加入分相溶液，靜置后棄去水相，于溶媒相中加入堿液攪拌15 30min后，進行二次分相，棄去溶媒相，于水相中加入活性炭脫色并過濾，水洗 碳層過濾，合并濾液，即可。
9. 根據(jù)權利要求8所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述的分相溶液為丙酮、36%鹽酸和水的混合溶液，其體積比依次為5 8 : 1 : 3 5;所述的堿液為質 量百分比濃度5 8%的碳酸氫鈉溶液。
10. 根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于所述步驟(3)/b 中的乙酸乙酯與濾液的體積比為1 : 6 8，晶種與乙酸乙酯的比例為0. lg : 15ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括(1)將氫氧化鈉溶于水，加入巰基乙酸和氯乙腈反應，再加入氯化鈉和乙酸乙酯攪拌溶解，靜置分相，保留溶媒相備用；(2)將7-MAC溶于二氯甲烷，加入有機堿和側鏈溶液，攪拌反應進行分相，棄去水相，溶媒相進行二次分相，得頭孢美唑芐酯；(3)將三氯化鐵溶于乙醚，加入二氯甲烷，滴加于頭孢美唑酸中，反應0.5～1h，然后進行分相，棄去水相，溶媒相進行堿液反萃后，保留水相，加入晶種，攪拌析晶，制得頭孢美唑酸；(4)將頭孢美唑酸溶于堿水后，凍干得到頭孢美唑鈉。本發(fā)明的制備方法具有收率高達58～62％，成本低，對環(huán)境友好，產(chǎn)品純度達92％，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
文檔編號C07D501/04GK101787040SQ20101011616
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權日2010年3月2日
發(fā)明者丁善磊, 余威, 劉曉艷, 崔節(jié)泉, 李秀艷, 楊潔, 柳麗新, 梁軼群, 牟春福, 王喜軍, 趙玉新, 韓東勝, 馬杰, 黃宇紅 申請人:哈藥集團制藥總廠