專利名稱：1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-甲基-5-巰基-1， 2， 3， 4-四氮唑的生產(chǎn)方法，屬于化學(xué)合成制備領(lǐng) 域。 1-甲基-5-巰基_1，2，3，4-四氮唑(簡稱甲基巰基四唑，匪T)，英文名 l-Methyl-5-merc即to-l，2，3，4-tetrazole， CAS號[13183-79-4]，分子式C2H4N4S，分子 量116. 15，白色晶體，溶于水、氯仿、醚等，熔點125. 0-127. (TC。是頭孢類抗生素第三、四、 五代多種產(chǎn)品的重要中間體，主要用于合成頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢匹胺、頭孢 羥唑、頭孢氮氟、頭孢維曲、氨噻脲頭孢菌素、羥吡頭孢菌素、磺胺唑頭孢菌素、苯吡喃唑頭 孢菌素和萘啶頭孢菌素等十多種頭孢類抗生素醫(yī)藥產(chǎn)品。 目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)普遍采用的甲基巰基四氮唑的方法是以疊氮化鈉和異硫 氰酸甲酯為原料在乙醇-水混合溶劑體系內(nèi)7(TC反應(yīng)，溶劑蒸干后加入鹽酸酸化得到甲基 巰基四唑粗品，該粗品加入氨水溶解過濾掉雜質(zhì)后加入鹽酸酸化，粗成品干燥后用氯仿重 結(jié)晶得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率以疊氮化鈉計為65%，反應(yīng)方程式如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 但該方法存在收率低，三廢量較大而且難處理等問題，尤其是合成溶劑回收中乙 醇損失量太大，氯仿重結(jié)晶中氯仿沸點低蒸餾回收損失大，造成大量不凝性氣體排放，對環(huán) 境造成較大影響，不符合國內(nèi)外發(fā)展綠色化學(xué)、提倡清潔生產(chǎn)的要求。 本發(fā)明為解決目前普遍采用的上述1-甲基_5-巰基-1，2，3，4-四氮唑的生產(chǎn)方 法所產(chǎn)生的問題，提供了一種高收率、低污染的1-甲基-5-巰基-l，2，3，4-四氮唑的工業(yè)
生產(chǎn)方法。 本發(fā)明的1-甲基-5-巰基-1，2，3，4_四氮唑的生產(chǎn)方法，是采用下述步驟
(1)將異硫氰酸甲酯滴加入50-10(TC下的疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和去離子 水的體系中，再于50-10(TC下反應(yīng)l-10h后，濃縮，降溫至l(TC以下后酸化至使剛果紅試紙 由紅變藍，結(jié)晶，離心得到1-甲基_5巰基-1，2，3，4-四氮唑粗品；所述高效相轉(zhuǎn)移催化劑 為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、18冠6醚、15冠5醚或環(huán)糊精；
(2)將上述粗品經(jīng)堿溶調(diào)pH = 8-10、活性炭脫色過濾除雜、酸化至使剛果紅試紙 由紅變藍、結(jié)晶、離心后，加入雙氧水和水，重結(jié)晶、離心、干燥即得成品。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容
其中，步驟(1)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為70-80°C，反應(yīng)時間3-6h ;步驟(1)中異硫氰酸
甲酯、疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和水的摩爾比優(yōu)選為(1.0-1.5) : i : (o.ooo5-o.02): (5-20)，最好為i. 2 : i : o. ooi : (s-io)。 本發(fā)明的生產(chǎn)方法所述步驟(2)中雙氧水加入量優(yōu)選為1-甲基-5-巰基-1，2，3， 4-四氮唑粗品重量的0. 5% -10%。 本發(fā)明的1-甲基-5-巰基-1，2，3，4_四氮唑的生產(chǎn)方法操作簡單，產(chǎn)品收率高， 同時反應(yīng)過程及產(chǎn)品精制過程均在水溶劑環(huán)境中進行，不使用有機溶劑，大大降低了生產(chǎn) 成本及環(huán)境污染，符合清潔生產(chǎn)的要求，經(jīng)濟效益和社會效益顯著。
具體實施例方式
下述實施例是對本發(fā)明實質(zhì)內(nèi)容的進一步說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1 將700L去離子水加入反應(yīng)釜內(nèi)，開啟攪拌加入疊氮化鈉300Kg，加入高效相轉(zhuǎn)移 催化劑四丁基氯化銨0. 8kg，通蒸汽升溫至8(TC后切換為循環(huán)水降溫，開始滴加熔融的異 硫氰酸甲酯405kg，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系溫度在8(TC左右，滴加完畢保溫反應(yīng)5h， 保溫完畢后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至脫水釜中，減壓濃縮，當(dāng)濃縮約一半時，停止?jié)饪s，通入循環(huán)水 降至室溫后，切換至冷凍鹽水繼續(xù)降溫至_5°C ，滴加鹽酸，測量反應(yīng)液pH值，剛果紅試紙由 紅變藍即為終點，結(jié)晶2h，離心得甲基巰基四唑粗品560Kg。 將粗品加入堿溶釜，加水450Kg，分批加入片堿調(diào)至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框壓濾除去堿不溶物，濾液進入酸化釜中。向釜中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至剛果紅試紙由紅 變藍，離心，濾餅550Kg進入精制釜中，加入水450kg和特征反應(yīng)物質(zhì)雙氧水20kg，煮沸回流 lh，降溫結(jié)晶，離心干燥得甲基巰基四氮唑產(chǎn)品455Kg，收率以疊氮化鈉計達到85X。經(jīng)高 效液相色譜分析，含量大于99% ，雜質(zhì)含量小于0. 2% 。
實施例2 將700L去離子水加入反應(yīng)釜內(nèi)，開啟攪拌加入疊氮化鈉300Kg，加入高效相轉(zhuǎn)移 催化劑18冠6醚lkg，通蒸汽升溫至7(TC后切換為循環(huán)水降溫，開始滴加熔融的異硫氰酸 甲酯405kg，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系溫度在7(TC左右，滴加完畢保溫反應(yīng)8h，保溫完 畢后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至脫水釜中，減壓濃縮，當(dāng)濃縮約一半時，停止?jié)饪s，通入循環(huán)水降至室 溫后，切換至冷凍鹽水繼續(xù)降溫至_5°C ，滴加鹽酸，測量反應(yīng)液pH值，剛果紅試紙由紅變藍 即為終點，保持-5t:結(jié)晶2h，離心得甲基巰基四唑粗品500Kg。 將粗品加入堿溶釜，加水450Kg，分批加入片堿調(diào)至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框壓濾除去堿不溶物，濾液進入酸化釜中。向釜中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至剛果紅試紙由紅 變藍，離心，濾餅500Kg進入精制釜中，加入水450kg和特征反應(yīng)物質(zhì)雙氧水20kg，煮沸回流 lh，降溫結(jié)晶，離心干燥得甲基巰基四氮唑產(chǎn)品400Kg，收率以疊氮化鈉計達到70%。經(jīng)高 效液相色譜分析，含量大于99%，雜質(zhì)含量小于0. 2%。
實施例3 將1200L去離子水加入反應(yīng)釜內(nèi)，開啟攪拌加入疊氮化鈉300Kg，加入高效相轉(zhuǎn) 移催化劑三辛基甲基氯化銨18kg，通蒸汽升溫至8(TC后切換為循環(huán)水降溫，開始滴加熔融 的異硫氰酸甲酯405kg，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系溫度在8(TC左右，滴加完畢保溫反應(yīng)5h，保溫完畢后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至脫水釜中，減壓濃縮，當(dāng)濃縮約一半時，停止?jié)饪s，通入循環(huán) 水降至室溫后，切換至冷凍鹽水繼續(xù)降溫至_5°C ，滴加鹽酸，測量反應(yīng)液pH值，剛果紅試紙 由紅變藍即為終點，保持-5t:結(jié)晶2h，離心得甲基巰基四唑粗品560Kg。
將粗品加入堿溶釜，加水450Kg，分批加入片堿調(diào)至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框壓濾除去堿不溶物，濾液進入酸化釜中。向釜中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至剛果紅試紙由紅 變藍，離心，濾餅550Kg進入精制釜中，加入水450kg特征反應(yīng)物質(zhì)雙氧水10kg煮沸回流 lh，降溫結(jié)晶，離心干燥得甲基巰基四氮唑產(chǎn)品455Kg，收率以疊氮化鈉計達到85X。經(jīng)高 效液相色譜分析，含量大于99%，雜質(zhì)含量小于0. 5%。
權(quán)利要求
1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑的生產(chǎn)方法，其特征在于采用下述步驟(1)將異硫氰酸甲酯滴加入50-100℃下的疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和去離子水的體系中，再于50-100℃下反應(yīng)1-10h后，濃縮，降溫至10℃以下后酸化至使剛果紅試紙由紅變藍，結(jié)晶，離心得到1-甲基-5巰基-1，2，3，4-四氮唑粗品；所述高效相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、18冠6醚、15冠5醚或環(huán)糊精；(2)將上述粗品經(jīng)堿溶調(diào)pH＝8-10、活性炭脫色過濾除雜、酸化至使剛果紅試紙由紅變藍、結(jié)晶、離心后，加入雙氧水和水，重結(jié)晶、離心、干燥即得成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(1)中所述反應(yīng)溫度為70-8(TC， 反應(yīng)時間3-6h。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(1)中所述異硫氰酸甲酯、疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和水的摩爾比為(1.0-1.5) : i : (0.0005-0.02) : (5-20)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(1)中所述異硫氰酸甲酯、疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和水的摩爾比為1.2 : i : o.ooi : (s-io)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)中所述雙氧水加入量為1-甲 基-5-巰基_1，2，3，4-四氮唑粗品重量的O. 5% -10%。
全文摘要
本發(fā)明公開了1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑的生產(chǎn)方法，其步驟為先將異硫氰酸甲酯滴加入疊氮化鈉、高效相轉(zhuǎn)移催化劑和去離子水的體系中，再于50-100℃下反應(yīng)1-10h，濃縮，降溫、酸化、結(jié)晶，離心得到1-甲基-5巰基-1，2，3，4-四氮唑粗品；再將粗品堿溶、活性炭脫色過濾除雜、酸化、結(jié)晶、離心后，加入雙氧水和水，重結(jié)晶、離心、干燥即得成品。本發(fā)明的方法操作簡單，產(chǎn)品收率高，反應(yīng)過程及產(chǎn)品精制過程均在水溶劑環(huán)境中進行，不使用有機溶劑，大大降低了生產(chǎn)成本及環(huán)境污染，符合清潔生產(chǎn)的要求，經(jīng)濟效益和社會效益顯著。
文檔編號C07D257/04GK101781264SQ20101011580
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者馮維春, 劉麗秀, 孟憲興, 常麗霞, 王灝, 胡波, 邢伶 申請人:濟南艾孚特科技有限責(zé)任公司