專利名稱：用于治療變性和炎性疾病的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及JAK抑制劑的化合物，JAK屬于參與調(diào)節(jié)軟骨退化(degradation)、關(guān) 節(jié)變性以及涉及此類退化和/或炎癥的疾病的調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶家族。本發(fā)明還提供了制 備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物，預(yù)防和/或治療涉及軟骨退化、骨和 /或關(guān)節(jié)退化的疾病、涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥、內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)、涉及軟骨更新 (turnover)損傷的疾病(例如涉及軟骨細(xì)胞合成代謝興奮的疾病)、先天軟骨畸形、與IL6 分泌過多相關(guān)的疾病、增殖性疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)的方法；和/或通過施 用本發(fā)明化合物預(yù)防和/或治療涉及軟骨退化、關(guān)節(jié)退化和/或炎癥的疾病的方法。Janus激酶(JAK)是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，其轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)從膜受體到 STAT轉(zhuǎn)錄因子。四種JAK家族成員被描述，JAKU JAK2、JAK3和 Κ2。當(dāng)細(xì)胞因子與其受 體結(jié)合時(shí)，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磷酸化，隨后STAT磷酸化，然后遷移至細(xì)胞 核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適用于干擾素、大多數(shù)白細(xì)胞介素以及多種細(xì) 胞因子和內(nèi)分泌因子，例如 EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、PRL, Vainchenker W.等 人(2008)。遺傳學(xué)模型和小分子JAK抑制劑的組合研究表明幾種JAK的治療潛力。通過小鼠 和人遺傳學(xué)確證JAK3是免疫抑制靶點(diǎn)(0’Shea J.等人Q004))。JAK3抑制劑成功用于臨 床開發(fā)，最初用于器官移植排斥，但后來也用于其它免疫炎性適應(yīng)證，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、銀屑病和克隆病(http://clinicaltrials. gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點(diǎn)，已經(jīng)通過人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證(Levy D.和 Loomis C. (2007)) JAKl是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。將JAKl與其它JAK雜二聚化以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因 子驅(qū)動(dòng)的促炎信號傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAKl和/或其它JAK對于一系列炎性病癥和其它 由JAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的疾病是具有治療益處的。
背景技術(shù)：
軟骨是無血管組織，其中軟骨細(xì)胞是主要細(xì)胞組分。正常關(guān)節(jié)軟骨中軟骨細(xì)胞占 組織體積的約5%，而細(xì)胞外基質(zhì)占組織剩余的95%。軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)組分，主要是蛋白 聚糖和膠原，其反過來為軟骨細(xì)胞在機(jī)械壓力下提供適合于它們生存的環(huán)境。在軟骨中，II 型膠原與IX型蛋白膠原一起以堅(jiān)固的纖維樣結(jié)構(gòu)排列，其為軟骨提供很大的機(jī)械強(qiáng)度。蛋 白聚糖可以吸收水并且負(fù)責(zé)軟骨的彈性和減震性質(zhì)。關(guān)節(jié)中軟骨的功能性作用之一是為骨提供彼此光滑的關(guān)節(jié)連接。因此，關(guān)節(jié)軟骨 的損耗引起骨彼此摩擦，導(dǎo)致疼痛和運(yùn)動(dòng)喪失。軟骨退化可以有多種原因。在炎性關(guān)節(jié)炎 例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，軟骨退化是由發(fā)炎組織(例如發(fā)炎的滑膜)分泌的蛋白酶(例如 膠原酶)引起的。軟骨退化還可以是由事故或手術(shù)或過多負(fù)荷或‘磨損’引起的軟骨損傷 的結(jié)果。這些損傷后軟骨組織的再生能力是有限的。受損軟骨中的軟骨細(xì)胞常常顯示出軟 骨合成(合成代謝)活性的減弱和/或軟骨退化(分解代謝)活性的增強(qiáng)。軟骨變性是很多疾病的標(biāo)志，其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎是最主要的。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是慢性關(guān)節(jié)變性疾病，其特征在于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥和破壞。當(dāng)疾病未受 抑制時(shí)，由于關(guān)節(jié)功能性的喪失導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的失能和疼痛，甚至過早死亡。因此，RA治療的 目的不僅延緩疾病，而且獲得減輕，從而終止關(guān)節(jié)破壞。除了疾病結(jié)果的嚴(yán)重性，高度普遍 的RA(全球 0.8%的成年人受到感染)意味著很高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)沖擊。(關(guān)于RA的文獻(xiàn)， 我們參考了 Smolen 和 Steiner (2003) ；Lee 和 Weinblatt (2001) ；Choy 和 Panayi (2001)； 0，Dell(2004) ^P Firestein(2003)) 骨關(guān)節(jié)炎(也稱為0A，或磨損關(guān)節(jié)炎)是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，并且其特征在于關(guān) 節(jié)軟骨的損失，通常伴隨骨肥大和疼痛。該疾病主要影響手和承重關(guān)節(jié)，例如膝、髖和脊柱。 該過程使軟骨變薄。當(dāng)表面積由于變薄而消失時(shí)，達(dá)到了 I級骨關(guān)節(jié)炎；當(dāng)切向表面積消失 時(shí)，達(dá)到了 II級骨關(guān)節(jié)炎。還有其它水平的變性和破壞，其影響邊緣為軟骨下骨的深層和 鈣化的軟骨層。關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的多方面文獻(xiàn)，我們參考了 Wieland等人，2005。骨關(guān)節(jié)炎病癥發(fā)展的臨床表現(xiàn)是關(guān)節(jié)體積的增加、疼痛、劈拍聲和功能殘疾，這 些導(dǎo)致關(guān)節(jié)的疼痛和可動(dòng)性降低。當(dāng)疾病進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，出現(xiàn)休息時(shí)痛。如果病癥持續(xù)而 沒有矯正和/或治療，關(guān)節(jié)將被破壞，導(dǎo)致失能。然后需要用整個(gè)假體的置換手術(shù)。已經(jīng)開發(fā)了用于矯正骨關(guān)節(jié)炎疾病中出現(xiàn)的關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療方法，但是到目 前為止沒有一種方法能在原位和體內(nèi)介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的再生。骨關(guān)節(jié)炎難以治療。目前，無法治愈，并且治療集中于緩解疼痛和防止患病關(guān)節(jié) 變形。常用的治療包括應(yīng)用非留體抗炎藥(NSAID)。盡管對于骨關(guān)節(jié)炎的治療營養(yǎng)保健品 (例如軟骨素和硫酸葡糖胺)被確認(rèn)是安全、有效的選擇，最近的臨床試驗(yàn)表明兩種治療不 能降低與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(Clegg等人，2006)?？偠灾瑳]有有效的矯正疾病的骨關(guān) 節(jié)炎藥物。在嚴(yán)重的病例中，關(guān)節(jié)置換可能是需要的。這對于髖和膝是特別需要的。如果關(guān) 節(jié)非常疼痛并且不能置換，可以將其融合。這種方法消除了疼痛，但是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能的永久 性喪失，造成步行和彎曲困難。另一種可能的治療是移植培養(yǎng)的自體軟骨細(xì)胞。其中，從患者提取軟骨細(xì)胞材料， 送往實(shí)驗(yàn)室將其擴(kuò)展。然后將該材料植入受損的組織以覆蓋組織的缺陷。另一種治療包括關(guān)節(jié)內(nèi)灌注Hylan G-F 20(例如Synvisc 、Hya^an 、 Artz )，這是一種暫時(shí)改善滑液的流變能力的物質(zhì)，產(chǎn)生幾乎接近自由活動(dòng)的感覺并且 顯著降低疼痛。其它報(bào)道的方法包括應(yīng)用腱、骨膜、筋膜、肌肉或軟骨膜移植；植入纖維蛋白或培 養(yǎng)的軟骨細(xì)胞；植入人造基質(zhì)，例如膠原、碳纖維；施用電磁場。所有這些已經(jīng)報(bào)道了較少 和不完善的效果，導(dǎo)致較差質(zhì)量的組織，其既不能支撐重量負(fù)荷，也不能恢復(fù)正常活動(dòng)的關(guān) 節(jié)功能。刺激合成代謝過程，阻斷分解代謝過程，或這兩者的組合，可以導(dǎo)致軟骨的穩(wěn)定， 甚至可能逆轉(zhuǎn)損傷，從而防止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。多種觸發(fā)可以刺激軟骨細(xì)胞的合成代 謝興奮。胰島素樣生長因子-I (IGF-I)是滑液中主要的合成代謝生長因子，并且刺激蛋 白聚糖和膠原的合成。還表明骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)家族成員，特別是BMP2、BMP4、BMP6 和BMP7，以及人轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)家族成員可以誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的合成代謝興奮 (Chubinskaya和Kuettner，2003)。最近鑒定出一種化合物誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的合成代謝興奮(US 6, 500, 854 ；EP 1 391 211)。但是，大多數(shù)這些化合物出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，并且因此強(qiáng) 烈需要刺激軟骨細(xì)胞分化而沒有這些副作用的化合物。Vandeghinste等人(W0 2005/124342)發(fā)現(xiàn)JAKl作為一個(gè)靶點(diǎn)，它的抑制對于嚴(yán) 重疾病(包括OA)可能具有治療相關(guān)性。JAKl屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK) 家族，其參與細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK家族包括4個(gè)成員JAK1、JAK2、 JAK3和 Κ2。JAK募集細(xì)胞因子受體，結(jié)合細(xì)胞因子，隨后將細(xì)胞因子受體和共享的受體 亞基(通常是Y -C鏈，gp 130)雜二聚化。然后JAK通過自磷酸化和/或另一個(gè)JAK的轉(zhuǎn) 磷酸化而活化，導(dǎo)致受體磷酸化以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物(STAT)成員的募集和磷酸 化。磷酸化的STAT 二聚化并且轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，在細(xì)胞核內(nèi)它們結(jié)合至細(xì)胞因子應(yīng)答基因 的增強(qiáng)子區(qū)。在小鼠中JAKl基因的剔除證實(shí)JAKl在發(fā)育過程中發(fā)揮必要的和非冗余的作 用JAKl-/-小鼠在出生后M小時(shí)內(nèi)死亡并且淋巴細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受損。另外，JAKl-/-細(xì)胞 不對或很少對應(yīng)用II類細(xì)胞因子受體的細(xì)胞因子、應(yīng)用Y-c亞基用于信號傳導(dǎo)的細(xì)胞因 子受體和應(yīng)用gpl30亞基用于信號傳導(dǎo)的細(xì)胞因子受體家族反應(yīng)(Rodig等人，1998)。多個(gè)組已經(jīng)參與了軟骨細(xì)胞生物學(xué)中JAK-STAT信號傳導(dǎo)。Li等人Q001)指出制 癌蛋白M通過活化JAK/STAT和MAPK信號傳導(dǎo)途徑而誘導(dǎo)初級軟骨細(xì)胞中MMP和TIMP3基 因表達(dá)。Osaki等人Q003)指出軟骨細(xì)胞中干擾素Y介導(dǎo)的抑制膠原II參與JAK-STAT 信號傳導(dǎo)。ILl-β通過減少基質(zhì)組分的表達(dá)和通過誘導(dǎo)膠原酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (N0S2)(其介導(dǎo)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生)的表達(dá)而誘導(dǎo)軟骨的分解代謝。Otero等人Q005) 指出瘦蛋白和ILl-β協(xié)同誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和N0S2 mRNA的表達(dá)，并且指出這被 JAK抑制劑阻斷。Legendre等人Q003)指出IL6/IL6受體誘導(dǎo)牛關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中軟骨特異 性基質(zhì)基因膠原II、軟骨聚集蛋白聚糖核心和連接蛋白的下調(diào)，并且指出這通過JAK/STAT 信號傳導(dǎo)介導(dǎo)。因此，這些觀察表明JAK激酶活性在軟骨體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用以及用于JAK 激酶抑制劑的治療可能。JAK家族成員涉及其它病癥，包括骨髓增殖性障礙(0’ Sullivan等人，2007，Mol Immunol. 44(10) J497-506)，其中鑒定出JAK2中的突變。這表明JAK、特別是JAK2的抑制 劑還能用于治療骨髓增殖性障礙。另外，JAK家族、特別是JAK1、JAK2和JAK3，與癌癥、特別 是白血病例如急性髓性白血病(0，Sullivan等人，2007，Mol Immunol. 44(10) :2497-506 ； Xiang等人，2008,"Identification of somatic JAKl mutations in patients with acute myeloid leukemia(急性髓性白血病患者中體JAKl突變的鑒定)”Blood第一版文章，在 線發(fā)表于2007年12月洸日；DOI10. 1182/blood-2007-05-090308)和急性淋巴細(xì)胞白血 病(Mullighan等人，2009)或?qū)嶓w瘤例如子宮平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2007， Trends in Biochemical Sciences 33(3) : 122-131)、前列腺癌(Tam 等人，2007，British Journal of Cancer，97，378-383)相關(guān)。這些結(jié)果表明JAK、特別是JAKl和/或JAK2的抑 制劑還可以用于治療癌癥(白血病和實(shí)體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。另外，Castleman病、多發(fā)性骨髓瘤、系膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病和卡波西肉瘤 可能歸因于細(xì)胞因子IL-6的分泌過多，IL-6的生物學(xué)效應(yīng)是通過細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號傳 導(dǎo)介導(dǎo)的(Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto 禾P Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002,4(suppl 3) :S233_S242)。該結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)JAK的抑制劑還可以用于治療所述的疾 病。
已經(jīng)確定JAK3和Tyk2與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)。JAK3以及上游信號傳導(dǎo)組分Y _c 受體鏈和IL7受體的突變合計(jì)占 70%的人重癥聯(lián)合免疫缺陷病例Coaiea等人，2004)。 注意到JAKl協(xié)同JAK3從Y-C受體鏈轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中發(fā)現(xiàn)Tyk2多 態(tài)性(0，Sullivan 等人，2007，MolImmunol. 44(10) :2497-506)。因此，靶向 JAK 家族可以 在免疫-炎癥領(lǐng)域提供治療機(jī)會(huì)。目前的治療不令人滿意，因此仍然需要鑒定出進(jìn)一步的化合物，所述的化合物可 以用于治療涉及軟骨退化、骨和/或關(guān)節(jié)退化的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；和/或涉及炎癥或免 疫響應(yīng)的病癥，例如克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、炎性腸病、內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)(例如心臟搭橋手術(shù)后的并 發(fā)癥或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性內(nèi)毒素狀態(tài))、涉及軟骨更新?lián)p傷的疾病(例如 涉及軟骨細(xì)胞合成代謝興奮的疾病)、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關(guān)的疾病和移植排 斥(例如器官移植排斥)。JAK的抑制劑還可以用于治療增殖性疾病。特別的是，發(fā)現(xiàn)JAK 的抑制劑用于治療癌癥，特別是白血病和實(shí)體瘤(例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。因此， 本發(fā)明提供了化合物、它們的制備方法和包含本發(fā)明化合物以及合適藥物載體的藥物組合 物。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療變性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的用途。發(fā)明_既述本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)JAK的抑制劑用于治療涉及軟骨退化、骨和/或關(guān)節(jié)退 化的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；和/或涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥，例如克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、銀屑病、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、炎性腸病、內(nèi) 毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)(例如心臟搭橋手術(shù)后的并發(fā)癥或由于例如慢性心力衰竭引起的慢 性內(nèi)毒素狀態(tài))、涉及軟骨更新?lián)p傷的疾病(例如涉及軟骨細(xì)胞合成代謝興奮的疾病)、先 天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關(guān)的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。發(fā)現(xiàn)JAK的抑 制劑還可以用于治療增殖性疾病。特別的是，發(fā)現(xiàn)JAK的抑制劑用于治療癌癥，特別是白血 病和實(shí)體瘤(例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法和 包含這些化合物的藥物組合物，以及通過施用本發(fā)明化合物治療涉及軟骨退化、關(guān)節(jié)退化 和/或炎癥的疾病的方法。因此，在本發(fā)明的第一方面公開了具有式⑴的1，2，4_三唑并[l，5_a]吡啶化合 物或其可藥用鹽或溶劑化物或可藥用鹽的溶劑化物
權(quán)利要求
1.式VIa化合物或其可藥用鹽
2.藥物組合物，該藥物組合物包含可藥用載體和藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途。
4.權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2的藥物組合物，其用于治療、防止或預(yù)防涉及軟骨 退化、骨和/或關(guān)節(jié)退化的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；和/或涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥，例如克 隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié) 腸炎、炎性腸病、內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)(例如心臟搭橋手術(shù)后的并發(fā)癥或由于例如慢性 心力衰竭引起的慢性內(nèi)毒素狀態(tài))、涉及軟骨更新?lián)p傷的疾病(例如涉及軟骨細(xì)胞合成代 謝興奮的疾病)、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關(guān)的疾病和移植排斥(例如器官移植排 斥)。
5.權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2的藥物組合物，其用于治療、防止或預(yù)防增殖性疾病。
6.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療、防止或預(yù)防涉及軟骨退化、骨和/或關(guān)節(jié)退化 的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；和/或涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥，例如克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 銀屑病、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、炎性腸病、內(nèi)毒素 驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)(例如心臟搭橋手術(shù)后的并發(fā)癥或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性內(nèi) 毒素狀態(tài))、涉及軟骨更新?lián)p傷的疾病(例如涉及軟骨細(xì)胞合成代謝興奮的疾病)、先天軟 骨畸形、與IL6分泌過多相關(guān)的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶化合物，其具有式(I)表示的化學(xué)式。該化合物可以制成藥物組合物，并且可以用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物、包括人的多種病癥，所述的病癥包括但不限于涉及軟骨退化、骨和/或關(guān)節(jié)退化的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；和/或涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥，例如克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、炎性腸病、內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)(例如心臟搭橋手術(shù)后的并發(fā)癥或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性內(nèi)毒素狀態(tài))、涉及軟骨更新?lián)p傷的疾病(例如涉及軟骨細(xì)胞合成代謝興奮的疾病)、先天軟骨畸形、與IL6分泌過多相關(guān)的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)以及增殖性疾病。
文檔編號C07D471/04GK102105472SQ200980129124
公開日2011年6月22日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者C·J·M·梅內(nèi)特, J·布蘭克 申請人:加拉帕戈斯股份有限公司