專利名稱:抗腫瘤大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的抗腫瘤化合物、含有它們的藥物組合物以及它們用作抗腫瘤劑。
背景技術(shù):
已公開若干大環(huán)內(nèi)酯類具有抗腫瘤、抗病毒和/或抗真菌性質(zhì)。具體地,Kitagawa 等人報(bào)導(dǎo)了從海洋海綿(Theonella swinhoei)沖繩樣本中分離了顯示出細(xì)胞毒活性的對 稱二聚大環(huán)內(nèi)酯 Swinholide A (Tetrahedron Lett.,1989,30,2963)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物,或其藥物可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體,
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,或其藥物可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu) 體,所述化合物具有以下的式II
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中HRpR9和Rltl各自獨(dú)立地選自O(shè)Ra、OCORa 和OCOORa,其中Ra選自氫和取代的或未取代的C1-C6烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物,其中禮、R5和R7為甲氧基。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R9和Rltl為羥基。
6.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中&、&、&、、和R12各自獨(dú)立地 選自氫和取代的或未取代的C1-C6烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物,其中R2,R6, R8, R11和R12為甲基。
8.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R13為取代的或未取代的C1-C6 焼基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物,其中R13為被OR,、SR,、NHR,、N(R,)2、NHC0R,、N(C0R,)2、 鹵素、0C0R’、0C00R'、OCONHR'或OCON(R’)2取代的取代的C1-C6烷基,其中每個R’基團(tuán)獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6·基和取代的或未取代 WC2-C6 炔基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物,其中R13為甲氧基甲基。
11.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R14選自氫和取代的或未取代 的C1-C6焼基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物,其中R14為氫。
13.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R3選自0Ra、OCORa和OCOORa, 其中Ra選自氫和取代的或未取代的C1-C6烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物,其中R3為羥基。
15.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R4為取代的或未取代的C1-C6焼基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物,其中R4為被SO2R,、COR,、COOR,、CONHR,、CON(R,)2、 CON(R' )0R,、CON(R,)S02R,、PO(OR,)2、PO(OR,)R,、PO(OR,) (N(R,) (R,)取代的取代的C1-C6烷基,或取代的或未取代的雜環(huán)基,其中每個R’基團(tuán)獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代 的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基和取代的或未取代的C2-C6炔基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物,其中R4為甲氧基羰基甲基。
18.如權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中R3和R4與和它們相連的 相應(yīng)的C原子及它們鄰近的C原子一起形成5元或6元內(nèi)酯環(huán)。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物,其中R3和R4與和它們相連的相應(yīng)的C原子及它們 鄰近的C原子一起形成下式的6元內(nèi)酯環(huán)
20.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中所述6元內(nèi)酯環(huán)為下式
21.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物,其中每條rrr二線為雙鍵,前提是 當(dāng)一個碳原子帶有一個以上的=線時(shí),這些線中的一條為雙鍵而其它的為單鍵。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物,其中至少一個內(nèi)酯環(huán)具有與其羰基共軛的雙鍵。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物,或其藥物可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu) 體,所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
24.藥物組合物,其包含前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受 的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體和藥物可接受的載體或稀釋劑。
25.用作藥物的權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、 互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、互變異構(gòu)體、 前藥或立體異構(gòu)體在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
27.治療受癌癥感染的患者的方法,其包括向有需要的所述感染的個體給予治療有效 量的權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
全文摘要
通式(I)的抗腫瘤化合物,其中R1-R14和所示線采用用于在治療癌癥中使用的允許的含義。
文檔編號C07D498/22GK102083840SQ200980125650
公開日2011年6月1日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者安德烈斯·弗蘭切斯基索洛索, 格洛里亞·克瑞斯泊蘇埃洛, 瑪麗亞·德爾卡門·奎瓦斯馬昌特, 約瑟·費(fèi)爾南多·雷耶斯貝尼特斯, 羅格利奧·費(fèi)爾南德斯羅德里庫斯 申請人:馬爾藥品公司