專利名稱：一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法，它通過4-溴甾 體化合物與反應(yīng)得到，并且可以通過簡(jiǎn)單的真空升華操作除去副產(chǎn)物CF3S(^CH = CHNMe2， 達(dá)到純化的目的。本方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化的生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
氟元素具有獨(dú)特的性質(zhì)，在甾體中引入氟可引起生理活性的顯著變化。由于三氟 甲基有很高的電負(fù)性、穩(wěn)定性和親酯性，因此通常在甾體中引入三氟甲基生物活性變化更 明顯。例如4-三氟甲基-17-甲酰胺甾體化合物就比治療前列腺增生癥的藥物Finasteride 的生物活性要高(Bio. Med. Chem. Let, 1997，P3113)。但是在甾體上引入三氟甲基方法的報(bào) 道比較少，1996年，我們小組發(fā)表專利報(bào)道了以4-溴-4-烯_3-酮甾體化合物為原料，進(jìn)行 三氟甲基化得到4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物(中國(guó)專利CN96116595. 2)。此方法 操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高。但是缺點(diǎn)就是反應(yīng)溶劑，六甲基磷酰胺沸點(diǎn)高，需要在高溫下回收，但是 高溫導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成，后處理不方便，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且致癌。而沸點(diǎn)相對(duì)較低 的N， N-二甲基甲酰胺，雖然不需要在高溫下才能回收，但是仍然有大量三氟甲基試劑與溶 劑反應(yīng)生成的CF3S02CH = CHNMe2副產(chǎn)物產(chǎn)生，在小量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，可以通過柱層析除去副 產(chǎn)物，但是在工業(yè)化生產(chǎn)中，柱層析方法就無法再使用，本發(fā)明的目的就是在此基礎(chǔ)上，提 供一種操作方便，能有效的除去副產(chǎn)物的合成方法，為今后進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)得到三氟甲基 甾體化合物作基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法。 本發(fā)明的合成路線如下<formula>formula see original document page 3</formula> 其中，R為羰基、C0CH3、 C0NHt-Bu或<formula>formula see original document page 3</formula>
具體步驟如下 在N， N- 二甲基甲酰胺中，化合物1與Cul、 FS02CF2C02Me在8(TC下反應(yīng)20小時(shí)， 減壓蒸出N， N-二甲基甲酰胺后，加入溶劑乙酸乙酯，過濾，母液活性碳脫色，乙酸乙酯和環(huán)己烷重結(jié)晶得到化合物2和CF3S02CH = CHNMe2的混合物，碾碎真空升華，殘留物即為純的 化合物2 ;化合物1與Cul及FS02CF2C02Me的摩爾比為1 : 1. 2 : 7. 9。其中真空升華的溫 度為60 IO(TC，壓力為0. 1 0. 3mmHg，時(shí)間為4 6小時(shí)。
具體實(shí)施方法 通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的化合物1參照文獻(xiàn)的方法合成(J. Chem. Soc. perkinl， 1998， p1139)。
實(shí)施例1化合物2a的合成
N2氣保護(hù)下，在250ml干燥的舒?zhèn)惪斯苤屑尤?. 65g(10mmo1)化合物la， 2. 3g (12,1) Cul和8ml (63,1) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80 °C下攪拌10小 時(shí)，然后冷卻至室溫，再注射入2ml(16mmol)，然后在8(TC下繼續(xù)攪拌10小時(shí)。通過核磁 檢測(cè)原料全部反應(yīng)完，減壓蒸去溶劑，然后加入100ml乙酸乙酯，過濾除去不溶物，母液活 性碳脫色，濃縮溶劑得到4. 1克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和環(huán)己烷重接近得到3. lg化合物2a 和副產(chǎn)物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，母液過短柱層析得到0. 4g化合物，合并化合物在 80°C /0. 2mmHg下升華4小時(shí)，得到2. 74g純的化合物2a，產(chǎn)率為77%。
實(shí)施例2化合物2b的合成
N2氣保護(hù)下，在250ml干燥的舒?zhèn)惪斯苤屑尤?. 93g(10mmo1)化合物lb， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80。C下攪拌10小時(shí)， 然后冷卻至室溫，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下繼續(xù)攪拌10小時(shí)。通過核磁檢測(cè) 原料全部反應(yīng)完，減壓蒸去溶劑，然后加入100ml乙酸乙酯，過濾除去不溶物，母液活性碳 脫色，濃縮溶劑得到4. 2克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和環(huán)己烷重接近得到3. 5g化合物2b和副 產(chǎn)物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在IO(TC /0. 3mmHg下升華5小時(shí)，得到2. 8g純的化合物 2b，產(chǎn)率為73%。 實(shí)施例3化合物2c的合
化 2c N2氣保護(hù)下，在250ml干燥的舒?zhèn)惪斯苤屑尤?. 63g (lOmmol)化合物lc， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80。C下攪拌10小時(shí)， 然后冷卻至室溫，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下繼續(xù)攪拌10小時(shí)。通過核磁檢測(cè) 原料全部反應(yīng)完，減壓蒸去溶劑，然后加入100ml乙酸乙酯，過濾除去不溶物，母液活性碳 脫色，濃縮溶劑得到5. 1克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和環(huán)己烷重接近得到4. 4g化合物2c和副 產(chǎn)物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在60°C /0. lmmHg下升華6小時(shí)，得到3. 4g純的化合物 2c，產(chǎn)率為78%。 實(shí)施例4化合物2d的合成
<formula>formula see original document page 5</formula> N2氣保護(hù)下，在250ml干燥的舒?zhèn)惪斯苤屑尤?. 5g (lOmmol)化合物ld， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用100mlDMF溶解，在80。C下攪拌10小時(shí)， 然后冷卻至室溫，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下繼續(xù)攪拌10小時(shí)。通過核磁檢測(cè) 原料全部反應(yīng)完，減壓蒸去溶劑，然后加入100ml乙酸乙酯，過濾除去不溶物，母液活性碳 脫色，濃縮溶劑得到5. 0克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯和環(huán)己烷重接近得到4. 5g化合物2d和副 產(chǎn)物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在80°C /0. 2mmHg下升華5小時(shí)，得到3. 9g純的化合物 2d，產(chǎn)率為90%。
權(quán)利要求
一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法，其特征是通過如下步驟獲得在N，N-二甲基甲酰胺中，化合物1與CuI、FSO2CF2CO2Me在80℃下反應(yīng)20小時(shí)，減壓蒸出N，N-二甲基甲酰胺后，加入溶劑乙酸乙酯，過濾，母液活性碳脫色，乙酸乙酯和環(huán)己烷重結(jié)晶得到化合物2和CF3SO2CH＝CHNMe2的混合物，碾碎后真空升華，殘留物即為純的化合物2；化合物1與CuI及的摩爾比為1∶1.2∶7.9；上述反應(yīng)中，化合物1和2結(jié)構(gòu)為其中，R為羰基、COCH3、CONHt-Bu或F2009102475663C00011.tif,F2009102475663C00012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的4-三氟甲基-4-烯-3， 17- 二酮甾體化合物的方法，其特征是 所述的真空升華的溫度為60 IO(TC，壓力為0. 1 0. 3mmHg，時(shí)間為4 6小時(shí)。Br其中，R為羰基、C0CH3、 C0NHt-Bu或
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法，以4-溴甾體化合物為原料，進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)，并且通過簡(jiǎn)單的真空升華操作除去反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物CF3SO2CH＝CHNMe2，達(dá)到純化的目的。，本方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，并且改進(jìn)了以往只能通過柱層析方法除去副產(chǎn)物的方法，更適合用于工業(yè)化的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J1/00GK101775055SQ20091024756
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者丁凱, 汪昀, 田偉生 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所