專利名稱：索法酮的晶型Ⅳ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型IV及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984年3月在日本上市。
化學(xué)結(jié)構(gòu)
分子式C27H30O6 分子量450.5 索法酮是一種有效的胃粘膜保護劑，能增加胃血流量、擴張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過增強防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點。
該產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報道，如文獻Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)2943～2953和文獻U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。
索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供索法酮晶型IV。
本發(fā)明的另一個目的是提供索法酮晶型IV的制備方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供索法酮晶型IV作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。
本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式
索法酮晶型IV具有以下特征 用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強度(％)，2θ的誤差為0.2。
索法酮晶型IV，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰 3565cm-1、3391cm-1、2934cm-1、2592cm-1、1782cm-1、1720cm-1、1444cm-1、1251cm-1、1091cm-1、834cm-1。
用于制備索法酮晶型IV的索法酮，可由兩種合成方法方便制得。一種為文獻Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)2943～2953中報道的方法，反應(yīng)路線如下
還有一種是本發(fā)明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式表示如下
合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見附
圖1，2)。測試儀器為Bruker AV 400型核磁共振儀，氘代試劑為Cambridge Isotope Laboratories公司的DMSO-d6。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質(zhì)為0.235％。
但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于0.2％。
索法酮的晶型IV是通過酸堿成鹽的方法得到的。應(yīng)用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等與水不互溶的有機溶劑制備。有機溶劑使用量為索法酮質(zhì)量的5～30倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)。
其中氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液的濃度為10％(w/w)至常溫下的飽和溶液濃度(氫氧化鈉約為40％，氫氧化鉀約為30％)。
攪拌反應(yīng)時的溫度為-20℃～35℃，其中優(yōu)選-10℃～5℃，時間為0.5～2.5小時。
具體操作過程為 將索法酮溶解在有機溶劑中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液至pH為10，劇烈攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后靜置，分液，分取水層，冰水浴下緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，析出固體，過濾，真空干燥，得黃色粉末狀索法酮晶型IV。
然后經(jīng)X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了特征。
熱重分析顯示索法酮晶型IV中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。
該方法制得的晶型IV純度高，單一雜質(zhì)小于1‰(見附圖3)，達(dá)到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的有關(guān)要求，對制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個批次，重現(xiàn)性極好。
本發(fā)明索法酮晶型IV藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5％～90％(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5％-70％。
說明書附圖 圖1為索法酮核磁共振氫譜(1H-NMR)。
圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C-NMR)。
圖3為索法酮晶型IV的HPLC譜圖。
圖4為索法酮晶型IV的X-粉末衍射圖。
圖5為索法酮晶型IV的紅外光譜圖。
具體實施例方式 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 稱取索法酮4.0g，加入20mL二氯甲烷將其溶解，冰鹽浴冷卻至-15℃，劇烈攪拌下，滴入15％氫氧化鈉水溶液至pH為10，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時。反應(yīng)完畢后停止攪拌，靜置分液，分取水層，于冰水浴下緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，析出固體，過濾，濾餅真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。
實施例2 稱取索法酮4.0g，加入60mL乙酸乙酯將其溶解，冰水浴冷卻至5℃，劇烈攪拌下，滴入40％氫氧化鈉水溶液至pH為10，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完畢后停止攪拌，靜置分液，分取水層，于冰水浴下緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，析出固體，過濾，濾餅真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。
實施例3 稱取索法酮4.0g，加入120mL甲苯將其溶解，室溫下劇烈攪拌，滴入30％氫氧化鉀水溶液至pH為10，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)完畢后停止攪拌，靜置分液，分取水層，于冰水浴下緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，析出固體，過濾，濾餅真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。
實施例4 每片含100mg活性成分的片劑制備 用量/片 索法酮晶型IV100mg 乳糖 80mg 微晶纖維素20mg 淀粉 50mg 羥丙甲纖維素 10mg 羧甲淀粉鈉內(nèi)加5mg外加5mg 硬脂酸鎂 1mg 工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2％羥甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于45～55℃干燥約2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。
實施例5 每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備 用量/囊 索法酮晶型IV80mg 微晶纖維素 20mg 乳糖60mg 羧甲基淀粉鈉6mg 羥丙甲纖維素5mg 微粉硅膠5mg 硬脂酸鎂1mg 滑石粉 1mg 工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-60℃烘箱中干燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆颍＃瑴y定中間體含量，用2號膠囊灌裝。
權(quán)利要求
1.一種索法酮(sofalcone)的晶型IV，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型IV，其紅外光譜顯示的特征吸收如下
3565cm-1、3391cm-1、2934cm-1、2592cm-1、1782cm-1、1720cm-1、1444cm-1、1251cm-1、1091cm-1、834cm-1。
3.一種索法酮(sofalcone)晶型IV的制備方法，其特征在于將索法酮溶解在有機溶劑中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液至pH為10，劇烈攪拌反應(yīng)，靜置，分取水層，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，析出固體，過濾，得黃色粉末狀索法酮晶型IV。
4.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型IV的制備方法，所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
5.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型IV的制備方法，所述有機溶劑的體積為相應(yīng)索法酮質(zhì)量的5～30倍(mL/g)。
6.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型IV的制備方法，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為10％～40％(w/w)，氫氧化鉀水溶液的濃度為10％～30％(w/w)。
7.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型IV的制備方法，所述攪拌反應(yīng)時的溫度為-20℃～35℃，其中優(yōu)選-10℃～5℃。
8.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型IV的制備方法，所述攪拌反應(yīng)的時間為0.5～2.5小時。
9.一種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求1～2所述的索法酮晶型IV以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。
10.如權(quán)利要求1～2所述的索法酮晶型IV在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型IV及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型IV制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型IV以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。
文檔編號C07C59/90GK101781193SQ20091022907
公開日2010年7月21日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者劉穎, 劉冰妮, 劉默, 劉登科, 穆帥, 吳疆, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院