專利名稱：一種含1,2,3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含1，2，3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
1-脫氧野尻霉素(l-deoxynojirimycin， DNJ)化學(xué)名為(2R， 3R， 4R， 5S)-2-(羥甲基-3，4，5—三羥基)吡啶，是一種不能在人體代謝的氮雜糖[1]。 1976年，Yagid等從桑樹根中首次分離得到DNJ， DNJ也存在于其他植物、微生物及蠶體中，自然界以桑中含量最高。DNJ也可通過化學(xué)合成或半合成方法得到。DNJ在酶催化的糖代謝過程中與糖基中間體形成競(jìng)爭(zhēng)，從而表現(xiàn)出對(duì)糖苷酶很強(qiáng)的抑制活性[2]。 DNJ及其衍生物作為高效的糖苷酶抑制劑，具有降血糖、抗病毒、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等作用，且細(xì)胞毒性小，在藥物開發(fā)中受到廣泛重視[3]。 DNJ是目前糖尿病治療市場(chǎng)上唯一國(guó)際公認(rèn)的零傷害生物制劑，但DNJ的來源和應(yīng)用仍存在一些問題一方面是由于天然產(chǎn)物中DNJ含量甚低且純化困難，而人工合成難度又較大，成本高，目前DNJ商品大多為DNJ粗提物；另一方面是DNJ在體外實(shí)驗(yàn)中是糖苷酶有效的抑制劑，但體內(nèi)單獨(dú)作用，至少要經(jīng)過質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩個(gè)膜障礙，才能到達(dá)抑制位點(diǎn)，導(dǎo)致抑制劑在酶水平和細(xì)胞水平有所差異。近年來科學(xué)家為增加DNJ的體內(nèi)活性，提高對(duì)不同酶的選擇性w，采用多種方法對(duì)DNJ進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，主要是在DNJ結(jié)構(gòu)中引入疏水性基團(tuán)以增加其親脂性，已設(shè)計(jì)合成了大量具有不同生物活性的DNJ衍生物，部分DNJ衍生物已商品化，但大部分仍處于臨床前期和研發(fā)階段，因此開發(fā)專一性強(qiáng)，選擇性高的新型糖苷酶抑制劑受到國(guó)內(nèi)外藥物化學(xué)家的高度重視。
參考文獻(xiàn) [l]Lillelund V H， Jensen H H， Liang X F， et al. Chem Rev，2002，102 (2)，515-553。 [2]Yoshimizu M， Tajima Y， Matsuzawa F， et al. Cl inica Chimica Acta，2008，391 (1-2)，68-73。 [3]Kong W H， 0H S H， Ahn Y R， et al. J Agric Food Chem， 2008， 56 (8)，2613-2619。 [4]Andersson U， Reinkensmeier G， Butters T D， et al. Biochem Pharmacol,2004,67(4)，697-705。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類含1 ， 2， 3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法。本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為含三氮唑的l-脫氧野尻霉素衍生物(I)，中間產(chǎn)物為含
3三氮唑的芳烴衍生物(II)和含三氮唑的環(huán)氧化合物(III)。其合成路線如下
(III) (I)
其中R為烷基或鹵素等取代基。 本發(fā)明提出的含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法，具體步驟如下
(1)含三氮唑的芳烴衍生物(II)的合成 將疊氮基芳烴衍生物、丙炔醇、抗壞血酸鈉、碘化亞銅加入到燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)15-24h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，硅膠柱分離，即得所需產(chǎn)品；其中，疊氮基芳烴衍生物與丙炔醇的摩爾比為1 : i-i : 1.2，丙炔醇與碘化亞銅的摩爾比為
i : o.i-i : o. 2，丙炔醇與抗壞血酸鈉的摩爾比為i : o. i-i : o. 2;(2)含三氮唑的環(huán)氧化合物(in)的合成 將環(huán)氧氯丙烷和相轉(zhuǎn)移催化劑加入反應(yīng)瓶中，以氫氧化鈉水溶液為溶劑，常溫劇
烈攪拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷卻至ot:，緩慢加入步驟(i)所得的含三氮唑的芳烴
衍生物，在Ot:下反應(yīng)8-20h，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冷水中，用乙醚萃取，
飽和食鹽水洗至中性，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，硅膠柱分離，即得
所需產(chǎn)品；其中，含三氮唑的芳烴衍生物與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1 : 5，含三氮唑的芳烴衍生物與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為20 : 1，氫氧化鈉水溶液質(zhì)量濃度是50% ;相轉(zhuǎn)移催化劑采用季胺鹽； (3)含三氮唑的l-脫氧野尻霉素衍生物(I)的合成 將步驟(2)所得的含三氮唑的環(huán)氧化合物和1-脫氧野尻霉素加入反應(yīng)瓶中，以甲醇為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)12-24h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，硅膠柱分離，即得所需產(chǎn)品；其中，含三氮唑的環(huán)氧化合物與1-脫氧野尻霉素的摩爾比為
l:i-i: 1.2。 本發(fā)明中，所述疊氮基芳烴衍生物為帶甲基、氟等含供電子或吸電子的取代芳基，如對(duì)甲苯，對(duì)氟苯等。 本發(fā)明中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑季胺鹽采用四叔丁基溴化銨(TBAB)或四叔丁基碘化銨。 利用本發(fā)明方法制備得到的含1，2，3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R為烷基或鹵素等取代基:
具體如下<formula>formula see original document page 5</formula> 利用本發(fā)明方法合成的含1，2，3-三氮唑的l-脫氧野尻霉素衍生物，具有潛在的a-葡萄糖苷酶抑制活性，同時(shí)也可以作為進(jìn)一步修飾的藥物中間體，具有開發(fā)成新的治療糖尿病藥物的潛在應(yīng)用價(jià)值。該合成路線具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、節(jié)省溶劑、減少污染等優(yōu)點(diǎn)，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1 :
(1)含三氮唑的芳烴衍生物(II)的合成路線<formula>formula see original document page 5</formula>氮苯(119mg， lmmol)、丙炔醇(96 ii L， 1. 2mmo1)、抗壞血酸鈉(20mg，0. lmmol)、碘化亞銅(19mg，0. lmmol)加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)24h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，硅膠柱分離，即得淡黃色固體114mg，收率60%。
(2)含三氮唑的環(huán)氧化合物(II)的合成路線<formula>formula see original document page 5</formula> 將環(huán)氧氯丙烷(390ii L，5mmo1) ， TBAB(16mg)禾P 50%氫氧化鈉水溶液(0. 6mL)加入反應(yīng)瓶中，常溫劇烈攪拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷卻至Ot:，緩慢加入步驟(1)所得的對(duì)甲基三氮唑的芳烴衍生物(189mg， lmmol)。在0。C下反應(yīng)18h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冷水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗至中性，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，真空
旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，硅膠柱分離，即得白色固體200mg，收率82X。 (3)含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物(I)的合成路線
pH OH
HO"4^ +Me-, V-N"， — A__CH3OH _^ HCT^!^C 。 N -《》Me
ho, bH ^ —vO、、z" raomtemperaiureho,、oh oh N—，N 一 將步驟(2)所得的三氮唑的環(huán)氧化合物(17mg，0. 07mmol)和1_脫氧野尻霉素(lOmg，O. 06mmol)加入反應(yīng)瓶中，以甲醇作溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)16h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，硅膠柱分離，即得白色固體18mg，收率74%。
表征數(shù)據(jù)如下 丄HNMR (500MHz ， D20) :S = 8. 30 (s， 1H) ， 7. 47 (d， 2H， J = 8. 1Hz) ， 7. 29 (d， 2H， J=8. 1Hz) ，4. 01-4. 11 (m，2H) ，3. 90 (m， 1H) ， 3. 20-3. 83 (m， 7H) ， 3. 04 (m， 1H) ，2. 80 (m， 1H)，2. 54 (m， 1H) ，2. 21-2. 37 (m， 5H)。
實(shí)施例2: (1)含三氮唑的芳烴衍生物(II)的合成路線
Cul / Na ascorbate
HC3C-
OH MeC20
'一OH將對(duì)芐基疊氮苯(133mg，lmmol)、丙炔醇(96 y L， 1. 2mmo1)、抗壞血酸鈉(20mg，
0. lmmol)、碘化亞銅(19mg，0. lmmol)加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)24h， TLC檢測(cè)
顯示反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，真
空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，硅膠柱分離，即得淡黃色固體142mg，收率75X。 (2)含三氮唑的環(huán)氧化合物(II)的合成路線
V 、N + ^v^CI NaOH/H20、
O TBAB—OH room temperate 、 一。
力 將環(huán)氧氯丙烷(390ii L，5mmo1) ， TBAB(16mg)禾P 50%氫氧化鈉水溶液(0. 6mL)加入反應(yīng)瓶中，常溫劇烈攪拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷卻至Ot:，緩慢加入步驟(1)所得的芐基三氮唑的衍生物(189mg， lmmol)。在0"下反應(yīng)8h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冷水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗至中性，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，硅膠柱分離，即得黃色油狀液體200mg，收率82%。
(3)含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物(I)的合成路線
OH pH
HO》^lH +ffT ，， "N JH HCT "\ 丫 0 丫一N,丫.、
HCT^^H k^ H; ,^ rc)。m temperate OH N-N (1J將步驟(2)所得的三氮唑的環(huán)氧化合物(17mg，0. 07mmol)和1-脫氧野尻霉素
6(lOmg，O. 06mmol)加入反應(yīng)瓶中，以甲醇作溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)24h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完
成后，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，硅膠柱分離，即得淡黃色固體16mg，收率57X。 表征數(shù)據(jù)如下 1HNMR (500MHz ，D20) :S = 7. 98 (s， 1H) ， 7. 35 (m， 5H) ， 5. 54 (d， 2H， JH—H = 5. 5Hz)，4. 25 (m， 2H) ， 3. 93 (m， 1H) ， 3. 72 (m， 2H) ， 3. 08 (m， 1H) ， 2. 73 (m， 1H) ， 2. 46 (m， 1H) ， 2. 25 (m， 2H)。
實(shí)施例3 :
(1)含三氮唑的芳烴衍生物(II)的合成路線
<formula>formula see original document page 7</formula>將對(duì)氟疊氮苯(137mg，lmmol)、丙炔醇(96 y L， 1. 2mmo1)、抗壞血酸鈉(20mg，
0. lmmol)、碘化亞銅(19mg，0. lmmol)加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)24h， TLC檢測(cè)
顯示反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，真
空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，硅膠柱分離，即得黃色固體172mg，收率89%。 (2)含三氮唑的環(huán)氧化合物(II)的合成路線<formula>formula see original document page 7</formula> 將環(huán)氧氯丙烷(390ii L，5mmo1) ， TBAB(16mg)禾P 50%氫氧化鈉水溶液(0. 6mL)加入反應(yīng)瓶中，常溫劇烈攪拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷卻至Ot:，緩慢加入步驟(1)所得的對(duì)氟苯基三氮唑的衍生物(193mg， lmmol)。在Ot:下反應(yīng)20h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冷水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗至中性，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，硅膠柱分離，即得淡黃色液體221mg，收率89% 。
(3)含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物(I)的合成路線
<formula>formula see original document page 7</formula> 將步驟(2)所得的三氮唑的環(huán)氧化合物(17mg，0. 07mmo1)和1_脫氧野尻霉素(10mg， 0. 06mmo1)加入反應(yīng)瓶中，以甲醇作溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)24h， TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，硅膠柱分離，即得白色固體17mg，收率71X。
表征數(shù)據(jù)如下 ^NMR(500MHz， D20) :S = 8. 41 (s， 1H) ， 7. 70 (dd， 2H， J = 4. 2Hz， J = 13. 3Hz)，7. 30 (t， 2H) ， 4. 09 (m， 1H) ， 3. 79—3. 90 (m， 2H) ， 3. 55—3. 65 (m， 4H) ， 3. 28—3. 44 (m， 3H) ， 3. 15 (m，H) ， 2. 94 (m， 1H) ， 2. 66 (m， 1H) ， 2. 45 (m， 2H)。
權(quán)利要求
一種含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法，其特征在于具體步驟如下(1)含三氮唑的芳烴衍生物(II)的合成將疊氮基芳烴衍生物、丙炔醇、抗壞血酸鈉、碘化亞銅加入到燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)15-24h，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，硅膠柱分離，即得所需產(chǎn)品；其中，疊氮基芳烴衍生物與丙炔醇的摩爾比為1∶1-1∶1.2，丙炔醇與碘化亞銅的摩爾比為1∶0.1-1∶0.2，丙炔醇與抗壞血酸鈉的摩爾比為1∶0.1-1∶0.2；(2)含三氮唑的環(huán)氧化合物(III)的合成將環(huán)氧氯丙烷和相轉(zhuǎn)移催化劑加入反應(yīng)瓶中，以氫氧化鈉水溶液為溶劑，常溫劇烈攪拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷卻至0℃，緩慢加入步驟(1)所得的含三氮唑的芳烴衍生物，在0℃下反應(yīng)8-20h，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冷水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗至中性，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，硅膠柱分離，即得所需產(chǎn)品；其中，含三氮唑的芳烴衍生物與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1∶5，含三氮唑的芳烴衍生物與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為20∶1，氫氧化鈉水溶液質(zhì)量濃度是50％；(3)含三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物(I)的合成將步驟(2)所得的含三氮唑的環(huán)氧化合物和1-脫氧野尻霉素加入反應(yīng)瓶中，以甲醇為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)12-24h，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完成后，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，硅膠柱分離，即得所需產(chǎn)品；其中，含三氮唑的環(huán)氧化合物與1-脫氧野尻霉素的摩爾比為1∶1-1∶1.2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的合成方法，其特征在于步驟(i)中所述疊氮基芳烴衍生物為帶甲基、氟含供電子或吸電子的取代芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的合成方法，其特征在于所述季胺鹽采用四叔丁基溴化銨或四叔丁基碘化銨。
4. 一種如權(quán)利要求1所述合成方法得到的含1，2，3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中R為烷基或鹵素取代基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類含1，2，3-三氮唑的1-脫氧野尻霉素衍生物的合成方法。本發(fā)明以疊氮基芳烴衍生物、丙炔醇為原料，首先在銅催化劑存在下，便利地合成中間產(chǎn)物1，2，3-三氮唑芳烴衍生物，然后與環(huán)氧氯丙烷在氫氧化鈉水溶液體系中，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，得到含三氮唑的環(huán)氧化合物。后者經(jīng)柱層析分離純化，與1-脫氧野尻霉素在甲醇體系中反應(yīng)，合成所需產(chǎn)物。利用本發(fā)明方法合成的1-脫氧野尻霉素衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，有廣闊應(yīng)用前景。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101696206SQ20091019786
公開日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者匡春香, 楊青, 王卓, 趙明, 鄭曉瑞 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué);