專利名稱：：Ⅰ晶型、Ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化合物的結(jié)晶形式，特別是乳酸卡德沙星i晶型、n晶型及其制卡德沙星(CS—940，C19H2。F3N304)是日本Ube工業(yè)公司合成的新氟喹諾酮類抗菌劑，文獻(xiàn)已有報道，其化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-l,4-二氫-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸鹽，(l_cyclopropyl_6_fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-7-[(3S)-methyl-l-pipera-ziny1]-4-oxo-3-quinolinecaxboxylicacidLactate)分子式CwH2。F3N304*CH3CH(0H)C00H分子量501.46該藥對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌和綠膿桿菌引起的小鼠全身感染，口服本品有效性優(yōu)于環(huán)丙沙星、斯帕沙星和左氟沙星。本品對小鼠肺炎桿菌肺炎的有效性最強，優(yōu)于所有受試藥物。因此本品是治療革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌包括耐青霉素的肺炎鏈球菌造成的呼吸系統(tǒng)感染的一種最理想的氟喹諾酮類藥物。本品未顯示出嚴(yán)重副作用，幾乎沒有光敏反應(yīng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，最大特點是對耐甲氧青霉素菌活性尤其強大?？ǖ律承强尚纬扇樗猁}，由于分子結(jié)構(gòu)的原因容易吸潮，因此不穩(wěn)定，在室溫放置一定時間，會出現(xiàn)降解，同時由于其引濕性，流動性較差，在做制劑時操作難度大。本發(fā)明經(jīng)過研究，找到了乳酸卡德沙星穩(wěn)定的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，解備方法。
背景技術(shù)：
：化學(xué)結(jié)構(gòu)式:決了上述問題，因此提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在4.50°和12.30°±0.2°29出現(xiàn)X射線衍射峰。并且在14.4°、15.7。、15.9。、17.7°、18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°、25.4°、27.9°、28.5°、29.3°和29.9°±0.2°20具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星I晶型的X射線衍射圖見圖1。乳酸卡德沙星I晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-0吸收峰強度基因和松動類型2978,2960弱Arvch伸縮振動2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強COOHvcooh1623很強喹諾酮vc:o1452很強Arvc=c及烷基Sc-h1345，1320中vc-n1087中Arvc-f807中soh面外伸縮振動本發(fā)明還提供乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°20出現(xiàn)X射線衍射峰。并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4°、17.5°、18.3°、20.2°、20.5°、21.2°、21.5°、22.2°、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1。、25.9°、26.2°、28.1。、29.1°、29.9°和31.8°±0.2°29具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星II晶型的X射線衍射圖見圖2。乳酸卡德沙星II晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強度基因和松動類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強C〇〇Hvcooh1623很強喹諾酮vc-o1452很強Arvc=c及烷基5c-h1345，1320中1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動本發(fā)明還提供上述兩種結(jié)晶的混合物，其中所述混合物中含有i晶型、n晶型的乳酸卡德沙星，兩者為任意比例，如1%-99%的I晶型和1%-99%11晶型的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的乳酸卡德沙星混合晶型的X射線衍射峰如下4.50°、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34。、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92°、29.30°、29.88°±0.2°20具有X射線衍射峰。所述乳酸卡德沙星混合晶型的X射線衍射圖見圖3。乳酸卡德沙星混合晶型的紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強度基因和松動類型2978，2960萄辱ArvcH伸縮振動2820中烷基v-CH2689，2462弱V-NH1721很強COOHvcooH1623很強喹諾酮VC二O1452很強Arvc=c及烷基Sc-H1345，1320中VC-N1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動本發(fā)明還提供制備I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下純的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃；b、過濾后靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星。本發(fā)明還提供制備II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下濃度在50%-90%的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，特別是這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；c、分離II晶型的乳酸卡德沙星。7本發(fā)明還提供制備i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星的混合物的方法，所述方法包括下述步驟將i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，可以得到任意比例的混合晶型。另外，也可以采用以下方法得到a、提供溶于選自以下10-40%的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，及這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、劇烈攪拌冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物。本發(fā)明的I、II混合晶型乳酸卡德沙星通過結(jié)晶方法得到，也可以通過兩種結(jié)晶混合得到。結(jié)晶出來的晶型，所得到的X射線衍射圖中的特征峰與通過兩種結(jié)晶混合得到的I、II混合晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖的特征峰基本一致；如果僅僅是混合，可以得到兩種結(jié)晶任意比例混合的混合晶型，它們的x射線衍射圖中的區(qū)別，僅僅是特征峰的強度有所變化，并且兩種晶型中相應(yīng)晶型比例越大，其X射線衍射圖越接近對應(yīng)的晶型的X射線衍射圖。本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法在實施例中，如實施例l，5，8。本發(fā)明還提供用本發(fā)明的乳酸卡德沙星結(jié)晶作為藥物活性成分制備成的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物，包括有效組分，根據(jù)需要該組合物還可以加入藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，是單位劑量的藥物制劑形式，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑每支等，本發(fā)明優(yōu)選注射劑。本發(fā)明的組合物其中的有效組分，其在制劑中所占重量百分比可以是O.1-99.9%，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，通過將上述有效組分和藥物可接受的載體混合制備得到。本發(fā)明的組合物，其藥物制劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二垸基硫酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中?？诜后w制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖槳劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的組合物，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的組合物在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20袋或?；蚱蛑??！韵峦ㄟ^實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。用本發(fā)明實施例i，5，的方法制備的i晶型、n晶型進(jìn)行穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，本發(fā)明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型的穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)制備的乳酸卡德沙星更穩(wěn)定。表l穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明人比較了本發(fā)明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型，均具有質(zhì)量均一性，更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證制劑的質(zhì)量均一性，臨床用藥更為安全。表2質(zhì)量均一性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的顯著優(yōu)勢，不僅在于提高腸胃外給藥制劑例如注射劑的可制備性，方便工業(yè)化生產(chǎn)；還在于可以制成口服制劑，對于藥物的口服給藥具有重要的生物制藥學(xué)優(yōu)勢，因為活性藥物更迅速的溶解速率行為可以使活性藥物通過胃腸壁的吸收速率提高。另外，本發(fā)明的晶型還具有結(jié)晶度高、粒度分布集中、產(chǎn)品流動性好、表面光潔等優(yōu)點。圖1表示I晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖2表示II晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖3表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的X射線衍射圖。圖4表示I晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。圖5表示II晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。圖6表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的紅外圖。具體實施例方式實施例lI晶型乳酸卡德沙星的制備將乳酸卡德沙星5克溶于最小體積50ml二氯甲烷溶劑中。必要時，可加熱60—80'C或回流。然后過濾將該溶液降溫-io—crc養(yǎng)晶。如果需要，該溶液可延長養(yǎng)晶時間4小時，濾出晶體并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實施例2:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙醇當(dāng)中，加熱回流2小時，然后過濾靜置降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實施例3:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml甲醇當(dāng)中，加熱回流2小時，然后過濾靜置降溫-10--(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實施例4:制備I晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙酸乙酯當(dāng)中，加熱回流2小時，然后過濾靜置降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。實施例5II晶型乳酸卡德沙星的制備將乳酸卡德沙星5g加入到30ml5(m甲醇和20ml乙醇混合溶媒當(dāng)中，加熱回流2小時，然后靜置降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。11實施例6:制備II晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到50ml5(m異丙醇和20ml甲醇溶液當(dāng)中，加熱回流2小時，然后靜置降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。實施例7:制備II晶型乳酸卡德沙星將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20111150%異丙醇當(dāng)中，加熱回流2小時，然后靜置降溫-IO—O'C養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。實施例8I、II混合晶型的制備將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20111120%異丙醇當(dāng)中，加熱回流1小時，然后劇烈攪拌降溫-IO—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。實施例9:將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙酸乙酯和20ml20。/。異丙醇當(dāng)中，加熱回流1小時，然后劇烈攪拌降溫-10—(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。實施例10:將I晶型乳酸卡德沙星2g和II晶型乳酸卡德沙星8g混合均勻，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。權(quán)利要求1、一種乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在4.50°±0.2°和12.30°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰。2、權(quán)利要求l的晶型，其特征在于并且在14.4°、15.7°、15.9°18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°27.9°、28.5°、29.3°和29.9°20具有X射線衍射峰，紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-i)吸收峰強度基因和松動類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動2820中院基v-CH2689，2462弱v-nh1721很強COOHvcooh1623很強喹諾酮vc:o1452很強Arvc=c及烷基5c-h1345，1320中vc-n1087中Arvc-F807中SOH面外伸縮振動。3、一種乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射線衍射圖中在5.6?！?.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、和11.2°±0.2°20出現(xiàn)X射線衍射峰。4、權(quán)利要求3的晶型，其特征在于并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4。、17.5°、18.3°、20.2°、20.5。、21.2°、21.5°、22.2。、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1°、25.9°、26.2°、28.1°、29.1°、29.9°和31.8°28具有X射線衍射峰，紅外峰如下吸收峰波數(shù)(cm-1)吸收峰強度基因和松動類型2978，2960弱ArvcH伸縮振動2820中烷基v-CH2689，2462弱v-nh1721命頃COOHvox)h1623很強喹諾酮vc-o1452很強Arvc-c及烷基5c-H1345，1320中vc-n087中Arvc扁F°±0.2°、17.7°、、25.4。、807_^_SoH面外伸縮振動。5、一種乳酸卡德沙星混合晶型，其特征在于混合物中含有I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星，兩者為任意比例，在X射線衍射圖中在4.50。、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34°、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92。、29.30°、29.88°2e具有X射線衍射峰，紅外峰如下<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>6、一種制備I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步驟a、提供溶于選自以下純的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃；b、過濾后靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星。7、一種制備II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括下屬步驟a、提供溶于選自以下濃度在50%-90%的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，特別是這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、靜置冷卻該溶液養(yǎng)晶；c、分離n晶型的乳酸卡德沙星。8、一種制備乳酸卡德沙星混合晶型的方法，所述方法包括將i晶型的乳酸卡德沙星和n晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，得到任意比例的混合晶型；或，經(jīng)過下述步驟a、提供溶于選自以下10-40%的有機溶劑的乳酸卡德沙星溶液二氯甲垸、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，及這些溶劑相互混合的混合溶劑；b、劇烈攪拌冷卻該溶液養(yǎng)晶；C、分離I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物。—另外亦可用物理方法將I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星以任意比例進(jìn)行混合，可以得到任意比例的混合晶型。9、權(quán)利要求6，7，8的任一方法，其特征在于，步驟如下權(quán)利要求6的具體步驟是將乳酸卡德沙星5克溶于最小體積50ml二氯甲垸溶劑中，加熱回流，然后過濾將該溶液降溫-10-(TC養(yǎng)晶，濾出晶體并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星；權(quán)利要求7的具體步驟是將乳酸卡德沙星5g加入到30ml50。/。甲醇和20ml乙醇混合溶媒當(dāng)中，加熱回流2小時，然后靜置降溫-IO-(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得II晶型乳酸卡德沙星；權(quán)利要求8的具體步驟是將乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20ml2(W異丙醇當(dāng)中，加熱回流l小時，然后劇烈攪拌降溫-IO-(TC養(yǎng)晶，4小時后過濾干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。10、以權(quán)利要求l，3，5任一乳酸卡德沙星晶型作為藥物活性成分制備成的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星及其制備方法，本發(fā)明的乳酸卡德沙星I晶型，在X射線衍射圖中在4.50°和12.30°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰，乳酸卡德沙星II晶型，在X射線衍射圖中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°2θ出現(xiàn)X射線衍射峰。文檔編號C07D401/04GK101613343SQ200910162870公開日2009年12月30日申請日期2009年8月7日優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日發(fā)明者劉立山,周大力,景士云,李國峰,李玉娟,松楊,槐楊,洋楊,趙玉新,杰馬,黃宇鴻申請人:哈藥集團制藥總廠