專利名稱：鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸米諾環(huán)素。具體涉及鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸米諾環(huán)素，化學(xué)名為4，7-雙(二甲氨基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氫-3， 10， 12， 12a-四氧基-l，ll-二氧_2-并四苯羧酰胺鹽酸鹽，分子式:C23H27N307 'HC1，其結(jié)
構(gòu)如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素、美滿霉素，Minocycline minocin)系第二代四環(huán)素， 是一種半合成四環(huán)素，用于治療敏感病原菌所致的各種輕、中度感染，臨床療效較好。由于 米諾環(huán)素具有高親脂性，有極好的組織滲透性，能廣泛分布于身體各組織及體液中，半衰期 也長于四環(huán)素，且血藥濃度高，殺菌能力強。同時，該藥能幾乎無變化地從尿道排除，即使分 解，其分解代謝物也具抗菌活性，因此，具有高效、廣譜、速效、長效、口服吸收快的特點。它 在皮膚疾病、泌尿系統(tǒng)、呼吸道感染等方面都有一定療效，雖有一定副作用，但較四環(huán)素類 輕，是一種值得推廣應(yīng)用的抗感染藥。 美國專利US3148212, US3226436, US4948136報道了米諾環(huán)素的合成。專 利W02008/102161A2報道了米諾環(huán)素(堿)的三種晶型及其制備方法。中國專利 CN02132673. 8報道了鹽酸米諾環(huán)素凍干粉針劑及其制備方法，CN200710018775. 1報道了 鹽酸米諾環(huán)素微球及其制備方法等。米諾環(huán)素和米諾環(huán)素的有機酸鹽、無機酸鹽如硫酸鹽、 三氯乙酸鹽、鹽酸鹽等均可作為藥用原料。與米諾環(huán)素(堿)相比，米諾環(huán)素的鹽酸鹽，即 鹽酸米諾環(huán)素具有更好的溶解性，目前的大多數(shù)制劑如針劑、緩釋片劑、滴丸等中使用的是 鹽酸米諾環(huán)素。因此提供穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運輸和貯存晶型的鹽酸米諾環(huán)素有利于鹽酸 米諾環(huán)素的使用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的提供鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法，提供兩種的鹽酸米諾環(huán)
素水合物晶型(命名為晶型A和晶型B)，具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運輸和貯存。 本發(fā)明提供鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型A，所述晶型A的X射線衍射圖譜在2 9 (° ， ±0.2)7.2° ，7.8° ，12.5° ，12.8° ，13.9° ，15.5° ，17.0° ，17.5° ，17.9° ，
18.8° ，20.0° ，20.8° ，21.9° ，22.3° ，23.3° ，24.3° ，25.0° ，26.8° ，27.3° ，29.5° ，
31.4°等處，顯示出特征衍射峰。熱重分析表明，所述晶型A中包含有7.0-8.0X溶劑
(水)，在差熱分析曲線中約在103t:有一寬吸熱峰，201. 9t:有一尖吸熱峰。 結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下 晶系正交 空間群P212121(19) 晶胞參數(shù)a=7. 405 (3) A，b=22. 315 (8) A,c=:l4. 452 (5) AV:2388. 28A:!， Z = 4。 本發(fā)明提供另一種鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型B，所述晶型B的X射線衍射圖譜
在29 (° ， ±0.2)7.7° ，8.3° ，9.6° ，10.0° ，12.3° ，13.8° ，14.9° ，15.8° ，16.8° ，
18.3° ，20.5° ，20.8° ，21.5° ，22.7° ，23.4° ，24.3° ，26.8° ，27.0° ，28.3° ，28.9° ，
29.8°等處，顯示出特征衍射峰。熱重分析表明，晶型中包含有15.5-16.5%溶劑(水)，在
差熱分析曲線中約在ll(TC和218t:有寬吸熱峰。 結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下 晶系六方 空間群P3121(152) 晶胞參數(shù)a:13. 143 (5) A,c=27. 417 (7) A,V=4:K):1. 85A3, Z = 6。
本發(fā)明提供鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型A的制備方法，是將鹽酸米諾環(huán)素用一定 量的醇或醇加水的混合溶劑中溶解，結(jié)晶，過濾、干燥，形成一種鹽酸米諾環(huán)素的水合物結(jié) 晶 A。制備步驟如下 (a)將鹽酸米諾環(huán)素加入到醇或醇和水中，加熱回流，攪拌溶解(2-5小時)，形成 鹽酸米諾環(huán)素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為1 : 10 100;
(b)將上述溶液在0-5°C的冰水浴中結(jié)晶； (c)過濾分離得到固體，在35-45t:下真空烘干(4_10小時)干燥，得鹽酸米諾環(huán) 素結(jié)晶A。 本發(fā)明提供另一種鹽酸米諾環(huán)素的晶型B的制備方法，是將鹽酸米諾環(huán)素用一定 量的醇和水中溶解，結(jié)晶，過濾、干燥，形成一種的鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型B。
制備步驟如下 (a)將鹽酸米諾環(huán)素加入到10-70% (w/w)醇溶液中，加熱回流，攪拌溶解(2_5小 時)，形成鹽酸米諾環(huán)素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為l : 5
80 ; (b)將上述溶液在(0-15°C )的水浴中結(jié)晶； (c)過濾分離得到固體，在35-45t:下真空烘干(4_10小時)干燥，得鹽酸米諾環(huán) 素結(jié)晶B。 本發(fā)明所述的制備鹽酸米諾環(huán)素晶型的方法中，所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙 二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇；優(yōu)選的是甲醇、乙醇，更優(yōu)選的是甲醇。
附圖1是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的X射線粉末衍射圖譜(XRD);
附圖2是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的差熱分析(DSC)圖； 附圖3是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的熱重分析(TGA)圖； 附圖4是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的X射線粉末衍射圖譜(XRD); 附圖5是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的差熱分析(DSC)圖； 附圖6是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的熱重分析(TGA)具體實施方式
實施例1 : 在室溫下，將O. 5g鹽酸米諾環(huán)素溶于40mL90X (w/w)乙醇中，加熱回流，攪拌2小 時，待完全溶解澄清后置于冰水浴中(0_5°C )攪拌析晶，過濾，真空干燥(45°C )8小時，得 鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A。
實施例2 : lOg鹽酸米諾環(huán)素溶于100mL90% (w/w)甲醇中，加熱回流，攪拌直至完全溶解 (約4小時)，冰水浴中冷卻(0_5°C)攪拌析晶，過濾，真空干燥(45t08小時，得鹽酸米諾 環(huán)素水合物晶型A。
實施例3 : lg鹽酸米諾環(huán)素溶于20mL70% (w/w)甲醇中，加熱回流，攪拌直至完全溶解(約 2小時)，緩慢冷卻至0-5t:析晶，過濾，真空干燥(40°C ) 6小時，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶 型B。 實施例4 : 20g鹽酸米諾環(huán)素溶于lOOmL甲醇、20mL乙醇、60mL水組成的混合溶劑中，加熱回 流，攪拌，直至完全溶解(約5小時)，冷卻至10-15t:，析晶，過濾，真空干燥(45t08小時， 得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B。
實施例5: 2g鹽酸米諾環(huán)素溶于30mL甲醇、5mL水組成的混合溶劑中，加熱回流，攪拌至完全 溶解(約3小時)，0-5t:冰水浴中冷卻，攪拌析晶，過濾，真空干燥(4(TC)7小時，得鹽酸米 諾環(huán)素水合物晶型A。
實施例6 : 5g鹽酸米諾環(huán)素溶于60mL甲醇、30mL水組成的混合溶劑中，加熱回流，攪拌至溶 液澄清(約4小時)，冰水浴(0-5°C)中冷卻，靜止析晶，過濾，真空干燥(45t08小時，得 鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B。
權(quán)利要求
一種鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型，其特征是所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A的X射線衍射圖譜，在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°處，顯示出特征衍射峰，晶型中包含有7.0-8.0％的水，在差熱分析曲線中在103℃有一寬吸熱峰，201.9℃有一尖吸熱峰；結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下晶系正交空間群P212121(19)晶胞參數(shù)Z＝4。
2. 權(quán)利要求1所述的鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A的制備方法，其特征是將鹽酸米諾 環(huán)素用一定量的醇或醇和水的混合溶劑溶解，結(jié)晶，過濾，干燥，形成鹽酸米諾環(huán)素水合物 晶型A，制備步驟如下(a) 將鹽酸米諾環(huán)素加入到醇或醇和水中，加熱回流，攪拌溶解，形成鹽酸米諾環(huán)素溶 液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為1 : 10 100;(b) 將上述溶液在0-5t:的冰水浴中結(jié)晶；(c) 過濾分離得到固體，在35-45t:下真空烘干4-8小時干燥，得鹽酸米諾環(huán)素水合物 結(jié)晶A。
3. —種鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型，其特征是所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的X 射線衍射圖譜，在2e (° ， ±0.2)7.7° ，8.3° ，9.6° ，10.0° ，12.3° ，13.8° ，14.9° ， 15.8° ，16.8° ，18.3° ，20.5° ，20.8° ，21.5° ，22.7° ，23.4° ，24.3° ，26.8° ，27.0° ， 28.3° ，28.9° ，29.8°處，顯示出特征衍射峰，晶型中包含有15. 5_16. 5%水，在差熱分析 曲線中在ll(TC和218t:有寬吸熱峰，結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下晶系六方空間群:P3121(152)晶胞參數(shù)a=13. 143(5)A，c=27.417(7)A，V=4101.85A:i，Z = 6。
4. 權(quán)利要求3所述的鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的制備方法，其特征是將鹽酸米諾 環(huán)素用一定量的醇和水的混合溶劑溶解，結(jié)晶，過濾，干燥，形成鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型 B，制備步驟如下(a) 將鹽酸米諾環(huán)素加入到10-70%醇溶液中，加熱回流，攪拌溶解，形成鹽酸米諾環(huán) 素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為l : 5 80;(b) 將上述溶液在0-15t:水浴中結(jié)晶；(c) 過濾分離得到固體，在35-45t:下真空烘干4-8小時干燥，得鹽酸米諾環(huán)素結(jié)晶B。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或4所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A或B的制備方法，其特征是 所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇的1種或2種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A或B的制備方法，其特征是所述 的醇為甲醇或乙醇。
全文摘要
鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法，提供兩種的鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型，晶型A的X射線衍射圖譜在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等處，顯示出特征衍射峰；晶型B的X射線衍射圖譜在2θ(°，±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°，20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等處，顯示出特征衍射峰；是將鹽酸米諾環(huán)素用一定量的醇加水的混合溶劑中溶解，結(jié)晶，過濾、干燥形成鹽酸米諾環(huán)素的水合物結(jié)晶，制備工藝簡單、晶型具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運輸和儲存等優(yōu)點。
文檔編號C07C231/00GK101693669SQ20091015278
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者胡秀榮, 陳林深, 顧建明 申請人:浙江大學(xué);