專利名稱：吡倍拉辛前體的合成方法
專利說明吡倍拉辛前體的合成方法 [技術(shù)領(lǐng)域] 本發(fā)明是關(guān)于吡倍拉辛前體的合成方法。本發(fā)明所合成的吡倍拉辛前體以下式①表示。
上式所表示的吡倍拉辛馬來酸鹽，作為腦循環(huán)代謝改善劑是重要的化合物。(以下以MC表示)。
[背景技術(shù)] 作為MC的合成方法，例如專利公告第45-9740，47-1293，47-27233，49-20191，49-20192，51-101988，730345號等所記載的方法，以上這些方法基本相同，以47-1293號公告所記載方法為代表，進(jìn)行詳細(xì)說明。
該公告所述方法如以下反應(yīng)所示②式與③式反應(yīng)生成④式吡倍拉辛前體，再與馬來酸反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物MC。
上述方法中②式為起始原料，化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，遇水立刻分解，所以難以得到純品，即使得到，但價格很高，且缺乏穩(wěn)定性，難以長期保存，實(shí)際需要該化合物式以下述反應(yīng)得到以式⑤與丙二醇反應(yīng)得到式⑥，再與亞硫酰氯反應(yīng)得到式②
以式⑤為起始原料。最終得到MC的合成方法。存在以下缺點(diǎn)，即由上式⑤至式④必須經(jīng)過三步合成，每步反應(yīng)溫度均在100℃，以上各步由于終產(chǎn)物樹脂化，會產(chǎn)生大量樹脂樣重合物，因此必須對終產(chǎn)物進(jìn)行精致，以得到下一合成步驟的原料，按不少于2～3步精致過程計算，由式⑤得到式④的總步驟將達(dá)到5～6步。而且按上述方法，副反應(yīng)不可避免。MC收率低。再者以上步驟所使用的亞硫酸酰氯遇水分解，梅雨季節(jié)使用尤其麻煩。上式⑥所示化合物具強(qiáng)烈腐蝕性，對生產(chǎn)及儲存設(shè)備有強(qiáng)烈的腐蝕作用。
因此，工業(yè)化生產(chǎn)MC的方法至今未建立。
[發(fā)明內(nèi)容] 本發(fā)明的目的是提供有利于工業(yè)化生產(chǎn)MC的方法。
即以
與
(X表示Cl或Br原子) 反應(yīng)后，再與三苯磷化氫反應(yīng)，得到下式
再與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，得到下式
以馬來酸與式④所表示的吡倍拉辛前體反應(yīng)生成
由本發(fā)明所述，首先由式⑦與式⑧所表示的化合物的反應(yīng)，再與三苯磷化氫反應(yīng) 式⑦與式⑧的反應(yīng)可以在以下溶媒中進(jìn)行氯仿，苯，二甲苯，乙醚，環(huán)己烷等溶媒中進(jìn)行。式⑦與式⑧反應(yīng)物比例無特別限制，可以在較寬范圍內(nèi)選擇。一般情況下，前者與后者比例為1(1～1.5)mol，理想的比例為1(1～1.2)mol。反應(yīng)溫度-10℃室溫，反應(yīng)時間1～4小時。上述反應(yīng)的混合物與三苯磷化氫反應(yīng)。該反應(yīng)可以在以上所述的任何溶媒中進(jìn)行，三苯磷化氫的使用量與式⑦化合物相比通常為1(1～1.5mol)想的比例為1(1～1.2)mol。反應(yīng)溫度20℃～60℃。反應(yīng)時間4～6小時。
以上式⑨與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，應(yīng)在堿性溶媒中進(jìn)行。例如NaHCO3，KHCO3，Na2CO3，K2CO3。
上述推薦的堿性金屬，對式⑨的比例一般為12～20mol，理想情況為1(5～10)mol。作為溶媒，甲醇，乙醇，異丙醇，tert-正丁醇等醇類。二甲酰胺溶媒均可。上式⑨與⑤的比例沒有特定的限制。前后比例一般為1(1～2)mol，理想情況為1(1～1.5)mol。反應(yīng)溫度通常為-10℃～80℃。理想情況為0℃～60℃。反應(yīng)時間為1～10小時，如此合成吡倍拉辛前體。本發(fā)明可以將式④分離出或不分離，以反應(yīng)混合物形式用于下一步均可。
上式④吡倍拉辛前體進(jìn)一步與馬來酸反應(yīng)，這種反應(yīng)是廣泛適用的酸堿反應(yīng)條件。式④吡倍拉辛前體與馬來酸的比例，前者與后者的比例為1(1～2)mol；理想情況為1(1～1.5)mol。該反應(yīng)可以在丙酮等酮類，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類溶媒中進(jìn)行，反應(yīng)溫度40℃～120℃。理想情況為50℃～80℃，反應(yīng)時間1～2小時。本發(fā)明產(chǎn)物MC的精致手段用丙酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等溶媒再結(jié)晶，易于從反應(yīng)混合物中分離，精制。
[有益效果]本發(fā)明起始原料價廉，易得，使用安全。
本發(fā)明不僅可以設(shè)定較低較溫和的反應(yīng)溫度，而且不必將各步反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)系中分離，直至得到目的產(chǎn)物可以連續(xù)進(jìn)行。本發(fā)明操作過程簡單，可節(jié)約人工電力運(yùn)費(fèi)等間接費(fèi)用。每步反應(yīng)物不必分離精致，所以損失小，收率高。
本發(fā)明不必使用亞硫酰氯，所以合成方法非常方便。反應(yīng)極順暢，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
產(chǎn)物有性質(zhì)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，易于大量保存。反應(yīng)條件溫和，安全操作簡單，目的產(chǎn)物收率高，純度高。
[具體實(shí)施方式
] 本發(fā)明的目的是提供有利于工業(yè)化生產(chǎn)MC的方法。
一.制備工藝 以
與
(X表示Cl或Br原子) 反應(yīng)后，再與三苯磷化氫反應(yīng)，得到下式
再與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，得到下式
以馬來酸與式④所表示的吡倍拉辛前體反應(yīng)生成
由本發(fā)明所述，首先由式⑦與式⑧所表示的化合物的反應(yīng)，再與三本磷化氫反應(yīng)。
式⑦與式⑧的反應(yīng)可以在以下溶媒中進(jìn)行氯仿，苯，二甲苯，乙醚，環(huán)己烷等溶媒中進(jìn)行。式⑦與式⑧反應(yīng)物比例無特別限制，可以在較寬范圍內(nèi)選擇。一般情況下，前者與后者比例為1(1～1.5)mol，理想的比例為1(1～1.2)mol。反應(yīng)溫度-10℃～室溫，反應(yīng)時間1～4小時。上述反應(yīng)的混合物與三苯磷化氫反應(yīng)。該反應(yīng)可以在以上所述的任何溶媒中進(jìn)行，三苯磷化氫的使用量與式⑦化合物相比通常為1(1～1.5mol)想的比例為1(1～1.2)mol。反應(yīng)溫度20℃～60℃。反應(yīng)時間4～6小時。
以上式⑨與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，應(yīng)在堿性溶媒中進(jìn)行。例如NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3。
上述推薦的堿性金屬，對式⑨的比例一般為12～20mol，理想情況為1(5～10)mol。作為溶媒，甲醇，乙醇，異丙醇，tert-正丁醇等醇類。二甲酰胺等混合溶媒均可。上式⑨與⑤的比例沒有特定的限制。前后比例一般為1(1～2)mol，理想情況為1(1～1.5)mol。反應(yīng)溫度通常為-10℃～80℃。理想情況為0℃～60℃。反應(yīng)時間為1～10小時，如此合成吡倍拉辛前體。本發(fā)明可以將式④分離出或不分離，以反應(yīng)混合物形式用于下一步均可。
上式④吡倍拉辛前體進(jìn)一步與馬來酸反應(yīng)，這種反應(yīng)是廣泛適用的酸堿反應(yīng)條件。式④吡倍拉辛前體與馬來酸的比例，前者與后者的比例為1(1～2)mol；理想情況為1(1～1.5)mol。該反應(yīng)可以在丙酮等酮類，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類溶媒中進(jìn)行，反應(yīng)溫度40℃～120℃。理想情況為50℃～80℃，反應(yīng)時間1～2小時。本發(fā)明產(chǎn)物MC的精致手段用丙酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等溶媒再結(jié)晶，易于從反應(yīng)混合物中分離，精制。
二.實(shí)驗結(jié)果 實(shí)驗一
向已冷卻的200mol燒瓶中加入19.7g式(A)及氯仿100g。-5℃冷卻條件下邊攪拌邊加入式(B)11.3g的氯仿50g的溶液，于1.5小時滴加完畢，隨后升至室溫。于室溫下攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束，滴加NaHCO3溶液，調(diào)PH值至6，分離氯仿溶液，并以無水NaSO4脫水后于(b)步驟。
(b)上式(c)+(d)26.2g。40℃條件下攪拌4小時， 注(c)為氯仿溶液 (d)為P(C6H5)3 其后回收氯仿，加苯溶解，煮沸，反復(fù)數(shù)次，用薄層觀察至1個斑點(diǎn)，，真空干燥，得干燥物48.2g。(相當(dāng)于理論量的90％) 所得化合物經(jīng)紅外光譜，核磁共振等核測數(shù)據(jù)(略) 實(shí)驗二
除以(F)20.2g代替(B)11.3g(實(shí)驗一)以外，其它與實(shí)驗一相同。
(b)上式(G)氯仿溶液，加入(H)P(C6H5)326.2g，40℃條件下攪拌4小時。
反應(yīng)后回收氯仿，加苯加熱溶解，反復(fù)數(shù)次，用薄層觀察至1個斑點(diǎn)，真空干燥，得干燥物54g。(相當(dāng)于理論量的94％) 所得物質(zhì)，IR，NMR等核測，數(shù)據(jù)(略) 實(shí)驗三 以實(shí)實(shí)驗一中得到，磷性堿48.2g，溶于240ml tert-丁醇，以KOH69g的tret-丁醇30ml溶解液，于-5℃～0℃溫度條件下滴入，然后溫度漸升至室溫，攪拌5小時，然后加入3.4.5苯甲酸苯甲醛18g(理論量的1.05倍)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時，此滴合反應(yīng)完成后，以稀鹽酸調(diào)PH值至1，加入氯仿100g，振搖，分離氯仿層，并以無水Na2SO4脫水，回收氯仿，殘留物以乙醇重結(jié)晶，得3.1g。是以磷性堿為起始物所得理論產(chǎn)量的80％
所得物進(jìn)一步以丁酮，正庚烷混合物重結(jié)晶，并進(jìn)行元素分析，分析值(略) 實(shí)驗四 將實(shí)實(shí)驗二所得磷性堿52g，溶于250ml tert-丁醇，以KOH69g tert-丁醇30ml溶解液于-5℃～0℃溫度條件下滴入，然后溫度漸升至室溫，于室溫下攪拌3小時，然后加入3.4.5-苯甲酸苯甲醛18g，室溫下繼續(xù)攪拌3小時，滴和反應(yīng)結(jié)束后，以稀鹽酸調(diào)PH值至1，加入氯仿100g振搖，分離氯仿層，并以無水Na2SO4脫水，回收氯仿，殘留物以乙醇重結(jié)晶，得31.5g，是以磷性堿為起始物所得理論產(chǎn)量的84.2％。
實(shí)驗五 MC的合成
以實(shí)驗三得到的終產(chǎn)物20g溶于25ml無水異丙醇當(dāng)中，滴入馬來酸5.5g的無水異丙醇12ml溶液，反應(yīng)溫度30℃～40℃(滴入時)，其后于53℃條件下反應(yīng)1小時。所得反應(yīng)混合物邊攪拌邊冷卻，析出結(jié)晶，減壓過濾，得MC粗品21g，收率為82.0％ 以上粗品以無水異丙醇200ml，加熱攪拌溶解，加入活性炭0.5g，趁熱過濾，濾液冷卻，析出結(jié)晶，減壓過濾，干燥，得MC19.9g。收率90.5％。熔點(diǎn)135℃。
實(shí)驗六
上式(A)19.7g加入氯仿100g，以冷卻劑冷卻至-5℃，邊攪拌邊加入式(B)11.3g的50g氯仿溶液，滴加時間1.5小時，其后溫度漸升至室溫，攪拌4小時，反應(yīng)結(jié)束后，以NaHCO3溶液調(diào)PH值至8，然后用氯仿萃取，水層再以氯仿萃取2次，每次200ml，合并氯仿層，不需濃縮，直接用于以下步驟(b) (b)磷性堿的合成 向上述(a)所得溶液(C)中，加入三苯磷化氫26.2g，40℃溫度條件下，攪拌4小時，回收氯仿。
殘渣用苯(熱)反復(fù)充分洗凈，最后不需分離，可用于下一步驟(c)。
(c)NaHCO32.52g，以50ml甲醇溶解，并保持在0℃以下。向此溶液中滴加上步(b)所得產(chǎn)物的3倍量的甲醇溶液，同溫度下繼續(xù)攪拌，滴加時間為30分鐘，保持此溫度繼續(xù)攪拌2小時，然后向此反應(yīng)溶液中加入3.4.5-苯甲酸苯甲醛5.9g，溫度保持在0℃以下，繼續(xù)攪拌2小時，反應(yīng)結(jié)束。然后用濃鹽酸1.7g，調(diào)PH值至6，回收溶媒，然后加30ml水和少量鹽酸，調(diào)PH值至4.5，以氯仿萃取3此，每次10ml，合并氯仿液，加入MgSO4脫水，回收氯仿，殘渣用丁酮和正庚烷的混合物重結(jié)晶，收率可達(dá)68.5％。所得物與實(shí)驗四所得化合物性質(zhì)相同。
實(shí)驗七 MC的合成(B)
式(A)物19.7g加入氯仿100g，并以冷卻劑冷卻至-5℃，邊攪拌邊加入式(B)物11.3g的50g氯仿溶液，1.5小時滴加完畢，其后溫度漸升至室溫，室溫下攪拌4小時，反應(yīng)結(jié)束后，以NaHCO3溶液調(diào)PH值至8，分離出氯仿層。水層進(jìn)一步以氯仿萃取2次，每次200ml，合并氯仿層，不需濃縮，直接用于以下步驟(b)。
(b)上步(a)所得溶液加入三苯磷化氫26.2g，
40℃溫度條件下，攪拌4小時，反應(yīng)結(jié)束，回收氯仿。殘渣用苯(熱)反復(fù)充分洗凈，不需分離，可用于下一步驟 (c)MC的合成 NaHCO32.52g溶于50ml甲醇中，并保持0℃以下溫度，向此溶液中滴加上步(b)所得產(chǎn)物的3倍量的甲醇溶液，同溫度下繼續(xù)攪拌，30分鐘滴加完畢。此后反應(yīng)液中加入3.4.5-苯甲酸苯甲醛5.9g，繼續(xù)攪拌2小時，反應(yīng)結(jié)束，后用濃鹽酸1.7g，調(diào)PH值至6，回收溶媒，然后加水30ml和少量鹽酸，調(diào)PH值至4.5，用氯仿萃取3次，每次10ml，合并氯仿液，加入MgSO4脫水，回收氯仿，殘渣用丙酮50ml溶解，向此溶液中加入略多于理論量的馬來酸，回流30分鐘，冷卻后得到粗品MC37.4g。作為
為起始物，計算收率達(dá)70％。
MC粗品10g，加90ml甲醇加熱溶解，加入活性炭0.1g，趁熱過濾，析晶過濾，干燥，得MC9.1g。理論性質(zhì)與實(shí)驗五所得MC一致。
權(quán)利要求
1.以
與XCOCH2X化合物(X代表Cl或Br原子)反應(yīng)后，再與三苯磷化氫反應(yīng)，生成
(X同前)，
再與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，生成
再與馬來酸反應(yīng)
2.以
與XCOCH2X化合物(X代表Cl或Br原子)反應(yīng)后，再與三苯磷化氫反應(yīng)，生成
再與再與3.4.5-苯甲酸苯甲醛反應(yīng)，生成特微結(jié)構(gòu)
吡倍拉辛前體的合成方法。
3.以
與XCOCH2X化合物X代表Cl或Br原子)反應(yīng)后，再與三苯磷化氫反應(yīng)，生成以
為特微結(jié)構(gòu)的磷鹽的合成方法。
全文摘要
本發(fā)明起始原料價廉，易得，使用安全。不僅可以設(shè)定較低較溫和的反應(yīng)溫度，而且不必將各步反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物由各步反應(yīng)系中分離，直至得到目的產(chǎn)物可以連續(xù)進(jìn)行?？梢砸徊酵瓿?，即使加上精制過程也是兩步即可完成。本發(fā)明操作過程簡單，可節(jié)約人工，電力，運(yùn)費(fèi)等間接費(fèi)用。每步反應(yīng)物不必分離精致，所以損失小，收率高。本發(fā)明不必使用亞硫酰氯，合成方法非常方便。反應(yīng)極順暢。易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/185GK101544619SQ200910119999
公開日2009年9月30日 申請日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者張立國 申請人:黑龍江省華信藥業(yè)有限公司