專利名稱：一種5，6-二氫-4-羥基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5， 6-二氫-4-羥基-(S)-6-甲基噻吩并[2， 3-b]噻喃的制 備方法。
背景技術(shù)：
5， 6-二氫-4-羥墓-(S)-6-甲基噻吩并[2， 3-b]噻喃是一種重要的醫(yī)藥中間 體，本身具有較強(qiáng)的抗菌藥理作用，所以具有潛在的研究和應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。國 外對(duì)該化合物研究的不是很多，且無完備的合成該有機(jī)物的制備工藝；國內(nèi)尚 未出現(xiàn)對(duì)其合成的報(bào)道。針對(duì)這一事實(shí)，本發(fā)明詳細(xì)地闡述了整個(gè)的制備工藝 以噻吩為原料，通過一系列反應(yīng)制得了目標(biāo)產(chǎn)物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種5， 6-二氫-4-羥基-(S) -6-甲基噻吩并[2， 3-b] 噻喃的制備方法，該制備方法反應(yīng)穩(wěn)定，易于放大生產(chǎn)。 本發(fā)明是這樣來實(shí)現(xiàn)的，其特征是工藝方法步驟為
(1) 在潔凈干燥的四口燒瓶中，加入10.5克噻吩，150毫升四氫呋喃， 冷卻到-2(TC，滴加63毫升2摩爾每升的丁基鋰的戊烷溶液，滴加完畢后，得 到一黃色溶液，然后在-20。C繼續(xù)攪拌l小時(shí)，加入4.01克硫磺，得一橙黃色 溶液，讓其在-20。C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直到HPLC跟蹤反應(yīng)完畢；
(2) 往上面的四口燒瓶中加入10.8克(S) -丁內(nèi)酯，溶液變?yōu)槌壬?將溫度慢慢升至室溫，蒸去四氫呋喃，殘余的橙色膠狀物懸浮于70毫升甲苯
中，快速攪拌下滴加i摩爾每升的鹽酸至ra值為1-2，分出甲苯層，水相再用
甲苯萃取3-5次，合并有機(jī)相，濃縮得橙色油狀物；
(3) 繼而往油狀物中加入625毫升甲苯，冷卻至0。C，慢慢加入26.2克三氟乙酸酐，反應(yīng)液顏色逐漸變暗，加畢，在室溫下反應(yīng)，HPLC跟蹤環(huán)化反應(yīng)
完全后，加入200毫升0'C的冷水，攪拌，分去水層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗
滌，減壓濃縮至干備用；
(4)在200毫升無水甲苯中加入上述備用產(chǎn)物38克，冷卻到0'C時(shí)，加入 2克氫化鋰鋁，在0-5'C下攪拌2小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)完全，慢慢加入10毫升 水，升溫到25。C攪拌30分鐘，分去水相，甲苯層濃縮至60毫升，加入300 毫升乙酸乙酯，冷凍析晶，抽濾，干燥，得產(chǎn)品。
本發(fā)明的反應(yīng)式為:
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，目標(biāo)產(chǎn)物具有顯著的抗菌藥理作用，易 于放大生產(chǎn)，效益顯著。
具體實(shí)施例方式
1.噻吩-2-硫醇鋰的制備
在潔凈干燥的500毫升四口燒瓶中，加入10. 5克(0. 125摩爾)噻吩，150 亳升四氫呋喃，冷卻到-2(TC，滴加63毫升2摩爾每升的丁基鋰的戊烷溶液， IO分鐘左右滴加完畢。得到一黃色溶液，然后在-2(TC繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入 4.01克(0.125摩爾)硫磺，得一橙黃色溶液，再繼續(xù)在-2(TC下繼續(xù)攪拌反 應(yīng)，直到HPLC跟蹤反應(yīng)完畢；2. 中間產(chǎn)物5， 6-二氫-(S)-6-甲基噻吩并[2， 3-b]噻喃-4-酮的制備
用注射管往上面的四口燒瓶中加入10. 8克(0. 125摩爾)(S) - P -丁內(nèi)酯， 溶液變?yōu)槌壬?，將溫度慢慢升至室溫。蒸去四氫呋喃，殘余的橙色膠狀物懸浮 于70毫升甲苯中，快速攪拌下滴加1摩爾每升的鹽酸至PH值為l-2，分出甲 苯層，水相再用甲苯萃取3次，合并有機(jī)相，濃縮得橙色油狀物；
往油狀物中加入625毫升甲苯，冷卻至0°C，慢慢加入26.2克(0.125 摩爾)三氟乙酸酐，反應(yīng)液顏色逐漸變暗，加畢，在室溫下反應(yīng)，HPLC跟蹤環(huán) 化反應(yīng)完全后，加入200毫升0t:的冷水，攪拌30分鐘，分去水層，有機(jī)相用 飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮至干即得，收率68%。
3. 目標(biāo)產(chǎn)物5， 6-二氫-4-羥基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制備
在200毫升無水甲苯中加入上述產(chǎn)物38克(0. 2摩爾)，冷卻到0"C時(shí)， 加入2克(0.058摩爾)氫化鋰鋁，在0-5"C下攪拌2小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)完 全。慢慢加入10毫升水，升溫到25"C攪拌30分鐘，分去水相，甲苯層濃縮至 60毫升，加入300毫升乙酸乙酯，冷凍析晶，抽濾，千燥，得產(chǎn)品，收率91%。
權(quán)利要求
1、一種5，6-二氫-4-羥基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制備方法，其特征是工藝方法步驟為(1)在潔凈干燥的四口燒瓶中，加入10.5克噻吩，150毫升四氫呋喃，冷卻到-20℃，滴加63毫升2摩爾每升的丁基鋰的戊烷溶液，滴加完畢后，得到一黃色溶液，然后在-20℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，加入4.01克硫磺，得一橙黃色溶液，讓其在-20℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直到HPLC跟蹤反應(yīng)完畢；(2)往上面的四口燒瓶中加入10.8克(S)-β-丁內(nèi)酯，溶液變?yōu)槌壬瑢囟嚷潦覝兀羧ニ臍溥秽?，殘余的橙色膠狀物懸浮于70毫升甲苯中，快速攪拌下滴加1摩爾每升的鹽酸至PH值為1-2，分出甲苯層，水相再用甲苯萃取3-5次，合并有機(jī)相，濃縮得橙色油狀物；(3)繼而往油狀物中加入625毫升甲苯，冷卻至0℃，慢慢加入26.2克三氟乙酸酐，反應(yīng)液顏色逐漸變暗，加畢，在室溫下反應(yīng)，HPLC跟蹤環(huán)化反應(yīng)完全后，加入200毫升0℃的冷水，攪拌，分去水層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至干備用；(4)在200毫升無水甲苯中加入上述備用產(chǎn)物38克，冷卻到0℃時(shí)，加入2克氫化鋰鋁，在0-5℃下攪拌2小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)完全，慢慢加入10毫升水，升溫到25℃攪拌30分鐘，分去水相，甲苯層濃縮至60毫升，加入300毫升乙酸乙酯，冷凍析晶，抽濾，干燥，得產(chǎn)品。
全文摘要
一種5，6-二氫-4-羥基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制備方法，其特征是工藝方法步驟為加入0.125摩爾噻吩和150毫升四氫呋喃到四口燒瓶中，冷卻到-20℃，滴加63毫升2摩爾/升的丁基鋰的戊烷溶液，攪拌1小時(shí)，再加入0.125摩爾硫磺，繼續(xù)攪拌使其反應(yīng)完全。然后往瓶中加入0.125摩爾(S)-β-丁內(nèi)酯，升至室溫時(shí)加入0.125摩爾三氟乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)，HPLC跟蹤反應(yīng)完成后，冷卻控溫在0-5℃下加入0.058摩爾氫化鋰鋁，攪拌2小時(shí)即得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，目標(biāo)產(chǎn)物具有顯著的抗菌藥理作用，易于放大生產(chǎn)，效益顯著。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101503412SQ200910115009
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者吳少林, 唐星華, 胡金剛, 宇 謝, 杰 賈, 婭 魏 申請(qǐng)人:南昌航空大學(xué)