專利名稱：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型k及其他晶型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的一種晶型及 其制備方法。
背景技術(shù)：
2-(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸通用名為非布索坦 (Febuxostat)，主要用于血尿酸過高相關(guān)疾病的治療.
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非布索坦有多種晶型，中國專利CN1275126公布了由日本帝人公司發(fā)明的涉及本 化合物的A、B、C、D、G和無定形及其制備方法。其中，晶體A是相對穩(wěn)定的晶型；晶體D為 甲醇化物；晶體G為水合物。此篇專利采用甲醇/水或異丙醇/水的溶劑體系晶型結(jié)晶， 并且可以根據(jù)不同的干燥方法晶型晶型轉(zhuǎn)化。中國專利CN1970547公布了由重慶醫(yī)藥工業(yè) 研究院發(fā)明的涉及本化合物的H、I、J的制備方法。這三種晶型的X-射線粉末衍射圖的反 射角 2 θ 在約 6. 71，7. 19，10. 03，11. 10，12. 96，13. 48，15. 78，17. 60 和 22. 15 處有特征吸收 峰。此外，中國專利CN101139325公布了由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院發(fā)明的涉及本化合物的I 和II的制備方法。I和II型晶體的χ-射線粉末衍射圖具有可將其與其它晶型體區(qū)分開來 的特征吸收。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的非布索坦的晶型，即晶型K。本發(fā)明的另一目的在 于提供制備非布索坦晶型的方法。非布索坦晶型K的特征其X射線粉末衍射圖的反射角2Θ為5. 65 士 0.2，7. 91 士 0.2，11. 52 士 0.2， 12. 77 士0. 2，14. 29 士0. 2，15. 42 士0. 2，16. 75 士0. 2，17. 44士0. 2，18. 14士 0. 2，18. 39 士0. 2， 20. 47士0. 2,20. 98士0. 2,22. 23士0. 2,23. 31 士0. 2,23. 81 士0. 2,24. 45士0. 2,25. 89士0. 2， 26. 08士0. 2,28. 92士0. 2,31. 26士0. 2,34. 41 士0. 2 (士0. 2 為 2 θ 值可接受的誤差范圍)。其 X-射線粉末衍射圖譜見圖1。晶型K是將非布索坦與乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，或者乙酸乙酯和正己烷的 混合溶劑加熱溶解后，重結(jié)晶得到。在乙酸乙酯和石油醚體系中，乙酸乙酯的用量為非布索 坦的10 50倍，優(yōu)選18倍；石油醚的用量為非布索坦的1 5倍，優(yōu)選2倍；加熱所需的溫度約為20 80°C，優(yōu)選65°C ；干燥溫度為60°C。在乙酸乙酯和正己烷體系中，乙酸乙酯的用量為非布索坦的10 50倍，優(yōu)選20倍；正己烷的用量為非布索坦的1 5倍，優(yōu)選 1. 5倍；加熱所需的溫度約為20 80°C，優(yōu)選70°C ；干燥溫度為60°C。本發(fā)明還通過不同的結(jié)晶方法得到了與中國專利CN101139325中晶型I以及中國 專利CNl275126中晶型B、D相符的晶型。
本申請中包括的附圖是說明書的一個構(gòu)成部分，附圖與說明書和權(quán)利要求書一起 用于說明本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容，用于更好的理解本發(fā)明。圖1為非布索坦晶型K的x-ray粉末衍射圖譜；圖2為非布索坦晶型I的X-ray粉末衍射圖譜；圖3為非布索坦晶型B的X-ray粉末衍射圖譜；圖4為非布索坦晶型D的X-ray粉末衍射圖譜；
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。下列實施例所采用的分析儀器為下列型號X-ray =Cu 島津 XRD_700/40Kv/30mA 熔點儀申光 WRR 熔點儀實施例1非布索坦晶型K的制備方法將非布索坦2. Og加入乙酸乙酯41ml和石油醚7ml的混合溶劑中回流溶解，然后 靜置冷至室溫，4小時后，過濾。60°C，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型K樣品1. 4g。 熔點209 210°C。實施例2非布索坦晶型K的制備方法將非布索坦2. Og加入乙酸乙酯44ml和正己烷4ml的混合溶劑中回流溶解，然后 靜置冷至室溫，4小時后，過濾。60°C，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型K樣品1. 3g。 熔點209 210°C。實施例3非布索坦晶型I的制備方法將非布索坦1. Og加入丁酮8ml和正己烷4ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷 至室溫，2小時后，過濾。60°C，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型I樣品0. 72g。熔點 208 209"C。X-ray 粉末衍射 2 θ 為 6. 56，7. 24，12. 86，13. 28，16. 17，16. 51，17. 45，18. 98， 20. 86，21. 96，23. 06，23. 83，24. 68，25. 87，26. 73。實施例4非布索坦晶型B的制備方法將非布索坦1. Og加入丁酮2ml和甲醇4ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷 至室溫，4小時后，過濾。50°C，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型B樣品0. 65g。熔點207 209 °C。X-ray 粉末衍射 2Θ 為 6. 81，8. 27，9. 60，11. 58，12. 19，13. 64，14. 84，15. 83， 16. 36，17. 29，19. 54,20. 61,21. 47,23. 33,24. 79,25. 25,25. 85,26. 19,26. 72,27. 78， 29. 30。實施例5非布索坦晶型D的制備方法將非布索坦1. Og加入乙醇6ml和正己烷4ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷 至室溫，4小時后，過濾。60°C，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型D樣品0. 78g。熔點 207 209O。X-ray 粉末衍射 2 θ 為 6. 58，7. 15，8. 09，9. 61，11. 68，12. 88，17. 16，19. 17，21. 69， 23. 52,23. 83,25. 91,26. 91,28. 36,29. 06,30. 12,31. 32。
權(quán)利要求
一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射圖的反射角2θ為5.65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2處有特征吸收峰。
2.如權(quán)利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述晶型的熔點為209 210°C。
3.一種2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制備方法，通 過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法，過濾真空干燥后得到產(chǎn)品，其特征在于使用乙 酸乙酯和石油醚作混合溶劑。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，包括下列步驟將2-(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和石油醚的混合 溶劑重結(jié)晶，乙酸乙酯的用量為2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量 的10 50倍，石油醚的用量為2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量 的1 5倍；加熱所需溫度為20 80°C ；干燥溫度為60°C。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量為2-(3-氰基-4-異丁 氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的18倍，石油醚的用量為2-(3_氰基-4-異丁氧基 苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸重量的2倍；加熱所需溫度為65°C ；干燥溫度為60°C。
6.一種2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制備方法，通 過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法，過濾真空干燥后得到產(chǎn)品，其特征在于使用乙 酸乙酯和正己烷作混合溶劑。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，包括下列步驟將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和正己烷的混合 溶劑重結(jié)晶，乙酸乙酯的用量為2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量 的10 50倍，正己烷的用量為2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量 的1 5倍；加熱所需溫度為20 80°C ；干燥溫度為60°C。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量為2-(3_氰基-4-異丁 氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸重量的20倍，正己烷的用量為2-(3_氰基-4-異丁氧基 苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸重量的1. 5倍；加熱所需溫度為70°C ；干燥溫度為60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及以乙酸乙酯和石油醚作混合溶劑得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一種晶型K及其制備方法。乙酸乙酯和正己烷組成的混合溶劑也可以得到該晶型。
文檔編號C07D277/56GK101817801SQ200910090859
公開日2010年9月1日 申請日期2009年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月12日
發(fā)明者劉豐年, 劉曄, 晁建平, 童衛(wèi)民, 邵麗萍 申請人:北京紅惠新醫(yī)藥科技有限公司