6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法

專利名稱：：6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一類以嘌呤為母體，2位為垸硫基、6位為垸氨基、9位為含酯垸基的化合物及其合成方法，這類化合物具有潛在的抗血小板凝聚活性。發(fā)明屬于有機藥物合成
技術領域：
。以腺嘌呤為母體的一系列衍生物屬于一類重要的醫(yī)藥中間體，隨著生物技術的不斷進步，以嘌呤為母體的潛在藥物也在不斷的進行著臨床試驗和上市。其中以抗病毒、抗腫瘤藥物氯法拉濱和抗乙肝新藥阿德福韋酯為代表的一系列新藥已經(jīng)上市，并且市場不斷擴大。嘌呤衍生物的合成一般是在2，6或者9位的碳原子上引入特定的取代基團來合成一系列具有抗病毒、抗癌、抗高血壓等重要的藥物或者藥物前體。2位取代嘌呤的藥物以氯法拉濱為代表，而其他取代嘌呤的相關報道比較少，有些以氟、溴等取代基，但也只是藥物前期的合成研究，而2位含有烷硫取代基的嘌呤相關報道的比較少，其中1994年和1999年對AR-C67085MX—系列化合物申請了專利和相應的報道，并且AR-C67085MX已經(jīng)進入臨床實驗階段。而以2位含有硫垸取代基嘌呤為母體無環(huán)嘌呤衍生物還沒有相關的報道，隨著對AR-C67085MX臨床的研究，2位含烷硫基的嘌呤衍生物將成為人們關注的一個焦點。
發(fā)明內容本發(fā)明主要是設計并研究以嘌呤為母體，2位為不同垸硫取代基，6位烷氨基以及9位上為不同無環(huán)取代基的一系列化合物的合成方法，開發(fā)出一系列具有對抗血小板凝聚作用的潛在藥物。本發(fā)明主要是合成以嘌呤為母體一系列衍生物，其化學結構式通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n屬于1-3，包含但不限于C1-14的直鏈或者支鏈烷基以及H,CH2CH2OCH:CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2,6-F2PhCO等。
背景技術：
：R2包含但不限于Cl-14的直鏈或支鏈烷基和CH2CH2OCH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2,6-F2PhCO等。R3為H，COCH3，COCH2CH3，COC6H5，COC(CH3)3，2-FC6H4CO，2，6-FC6H4CO，OP03H2，P03HP03HP03H2等。通過一系列基團的組合，合成一系列不同的物質。本發(fā)明中直鏈或者支鏈烷基包括但不限于為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、丁基、戊基、異戊基、己基異己基、庚基等。本發(fā)明中的化合物通過以下合成路線來制備.0.5H2O'0.5H2SO4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物(I)為原料，進行2位硫基的垸基化，引入不同的取代基(II)。然后再用相應的鹵代酯進行9位垸基化，再將(III)進行水解得到(IV)，IV和酸酐進行酯化反應，即可得到6-垸氨基-2-烷硫基-9-含酯垸基嘌呤衍生物(V)。利用乙酸酐對m進行6位的氨基保護，得到(VI)，然后再用鹵代烷進行N-垸基化取代，生成(VII)，在堿性條件下將VII中保護基和羧酸酯脫去，得到(VIII)再用相應的酸酐或酸對VIII進行酯化，得到6-烷氨基-2-垸硫基-9-含酯垸基嘌呤衍生物(IX)。本發(fā)明以2-巰基腺嘌呤為母體，其化合物的合成制備方法如下(以下均為摩爾分數(shù)表示)(a)有2-巰基腺嘌呤、鹵代垸在堿性條件下生成2垸硫基腺嘌呤。反應條件為將2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物溶加入到2-2.5當量的氫氧化鈉甲醇溶液中，攪拌均勻后，將甲醇減壓蒸餾，干燥后加入1-1.2當量的鹵代垸無水甲醇溶液中，攪拌20-30mins，將甲醇減壓蒸餾，加入50-100當量的水形成溶液，然后用鹽酸調節(jié)pH值調到12-13即可析出產(chǎn)物。(b)將2-烷硫基嘌呤溶解到20-30當量的無水DMF中，加入1-2當量的無水碳酸鉀和1-1.5當量的乙酸-2-溴乙酯，在室溫到45度條件下反應20-24h，得到2位含垸硫基9位含酯烷基的產(chǎn)物(如乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯等)。(c)將2位含烷硫基9位含酯烷基的產(chǎn)物(如乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯等)溶解到10-20當量的乙酸酐中，在8(TC條件下攪拌20-30mins后，將乙酸酐減壓蒸出干燥，加入30-50當量的無水DMF中，然后再加入1-1.5當量的無水碳酸鉀和1-1.2當量的鹵代烷(如碘甲垸)，反應10-20h后減壓蒸出DMF，加入50-80當量的甲醇攪拌，生成2位含烷硫基6位含有烷氨基9位含羥基烷基的嘌呤產(chǎn)物(如2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇)。(d)將2位含烷硫基6位含有烷氨基9位含羥基院基的嘌呤產(chǎn)物(如2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇)溶解到30-50當量的DMF中，加入1-2當量相應的羧酸酐和加入2%-5%嘌呤化合物質量分數(shù)的DMAP(4-二甲胺基吡啶)，室溫條件下攪拌10-30mins即可減壓蒸出DMF，加入50-80當量的甲醇，慢慢析出固體，濾出水洗2-3次即得到產(chǎn)物(如乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯)。實驗結果顯示，該合成方法反應時間較短，反應步驟少且產(chǎn)率相對較高，可得到理想的實驗結果。根據(jù)權利要求所述的合成化合物，這些化合物選自乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-1下.丙硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯.丙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯具體實施例方式用下述實施例可以更具體地解釋本發(fā)明。然而本發(fā)明的范圍并不限于下述實例。參考例2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酸乙酯IIh的合成1.12-甲硫基腺嘌呤(11》將5.00g的2-巰基腺嘌昤硫酸鹽水合物加入200ml的甲醇中形成懸濁液，加入2.25g的氫氧化鈉，攪拌2h后，減壓蒸餾出甲醇和生成的水并且干燥，再加入200ml的甲醇攪拌，形成懸濁液，然后加入0.76g的碘甲烷，攪拌2h后反應完全，將甲醇減壓蒸餾出加入250ml的水，用濃鹽酸中和pH值約為10-13，溶液中慢慢出現(xiàn)白色固體，過濾干燥得白色2-甲硫基腺嘌呤4.41g。mp>300。C，^-NMR(600MHz，DMS0-d6):S2.559(s，3H，-CH3);7.215(s，2H，-NH2);8.001(s，1H，-CH);12.797(s，1H，-NH-)。1.2、2-丙硫基腺嘌呤參照方法1.1，2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物和正碘丙烷在堿性條件下反應得到2-丙硫基腺嘌呤。mp〉300。C，iH-NMR(600MHz，DMS0-d6):S0.982(t,3H，-CH3);1.861(m，2H，-CH2-);3.0334(t，2H，S-CH2);7.123(s,2H，-NH2);7.926(s，1H，-CH);12.705(s,H,國NH-)。1.3、2-芐硫基腺嘌呤參照方法1.1，2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物和溴化芐在堿性條件下反應得到2-芐硫基腺嘌呤。mp〉300。C，！H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S7.431(d，2H，)；7.292(t，2H，)；7.338(t，1H);4.351(s，2H，-CH2);7.228(s，2H，-NH2);7.956(s，1H，-CH);12.752(s，H，-NH-)。2.1、乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(niO將0.50g2-甲硫基腺嘌呤溶解到20ml的DMF中，加入0.76g無水碳酸鉀和0.56g乙酸-2-溴乙酯，在55。C下攪拌20h，TLC檢測反應完全，將碳酸鉀過濾出，減壓蒸餾出DMF，加入50ml的無水甲醇，慢慢析出白色的產(chǎn)物乙酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.61g(82.7%)。mp:216-218°C，^-NMR(600MHz，DMS0-d6):32.468(s，3H，S-CH3);7.259(s，2H，-NH2);8.006(s，1H，-CH);4.353(t，2H，-N-CH2-);4.372(t，2H，-CH2-0-);1.936(s，3H，CO-CH3)。2.2、乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(1112)參照方法2.1，將6.00g2-丙硫基腺嘌呤溶解到300ml的DMF中，加入8.00g無水碳酸鉀和5.75g乙酸-2-溴乙酯，在55。C下攪拌20h，TLC檢測反應完全，將碳酸鉀過濾出，減壓蒸餾出DMF，加入200ml的無水甲醇，析出白色的產(chǎn)物乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯5.20g(67.8%)。mp:100隱102。C，iH-NMR(600MHz，DMS0-d6):S0,985(t，3H，-CH3);1.686(m，2H，-CH2-);3,059(t，2H，S-CH2);7.420(s，2H，-NH2);8.002(s，1H，-CH);4.343(t，2H，-N-CH2-);4.373(t，2H，-CH2-0-);1.934(s，3H，CO-CH3)。2.3、k酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(1113)參照方法2.1，2-芐硫基腺嘌呤與乙酸-2-溴乙酯在無水碳酸鉀堿性條件下生成乙酸2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酉旨。mp:164-166。C'H-NMR(600MHz，DMS0-d6):57.443(d，2H，)；7,286(t，2H，)；7.211(t，1H);4.358(s，2H，-CH2);7.317(s，2H，-NH2);8.013(s，1H，-CH);4.370(t，4H，-N-CH2CH2-);1.942(s，3H，CO-CH3)。3.1、2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇(IVi)將2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酸乙酯0.50g加入20ml的甲醇中，形成懸濁液，加入0.26g的無水碳酸鉀，攪拌懸濁液2h，TLC檢測反應完全，將甲醇減壓蒸出，得白色固體，用水洗將無水碳酸鉀洗去再用水洗2-3遍既得白色固體2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇0.34g(80.48%)。mp:246畫248。C，'H畫NMR(600MHz，DMS0畫d6):S2.467(s,3H，S-CH3);7.125(s，2H，-NH2);7.943(s，1H，-CH);4.131(t，2H，-N-CH2-);S3.76(t，2H，-CH2-0-);4.965(s，H，-O-H)。3.2、2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇(1V2)參照方法3.1，將乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯2.00g加入60ml的甲醇中，形成懸濁液，加入1.87g的無水碳酸鉀，攪拌懸濁液2h，TLC檢測反應完全，將甲醇減壓蒸出，得白色固體，用水洗2-3遍既得白色固體2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇1.70g。mp:246-248。C，'H-NMR(600MHz，DMS0-d6):50.983(t，3H，-CH3);1.685(m，2H，-CH2-);3.057(t，2H，S-CH2);7.192(s,2H，-NH2);7.932(s，1H，-CH);3.743(t，2H，-N-CH2-);54.119(t，2H，-CH2-O-)4.957(t，H，-0-H)。3.3、2-(6-氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇(IV3)參照方法3.1，將乙酸2-(6-氨基-2-芐基硫基9-嘌呤)乙酯3.00g加入60ml的甲醇中，形成懸濁液，加入1.20g的無水碳酸鉀，攪拌懸濁液2h，TLC檢測反應完全，將甲醇減壓蒸出，得白色固體，用水洗2-3遍既得白色固體2-(6-氨基-2-芐基硫基-9-嘌呤)乙醇2.51g。mp:224-226°C，'H-NMR(600MHz，DMSO-d6):S7.445(t，2H，)；7.284(t，2H，)；7.210(t，1H);3.734(s，2H，-CH2);7.272(s，2H，-NH2);7.947(s，1H，-CH);4.153(t，2H，-N-CH2-);S4.355(s，2H，-CH2-0-);4.974(s，1H，-O-H)。4.1、丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V,)將0.70g的2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇溶解到35ml的DMF中，加入0.49g的丙酸酐和5mg的DMAP，在室溫下攪拌20min，TLC檢測反應完全，將DMF減壓蒸出，加入50ml的甲醇析出白色固體，過濾并用甲醇洗2-3次，得白色固體0.65g(75.34。/。)。mp:188-190。CiH-NMR(600MHz，DMS0-d6):S2.466(s,3H，S-CH3);7.253(s，2H，-NH2);8.001(s，1H，-CH);4.358(t，2H，-N-CH2-);4.387(t，2H，-CH2-0-);2.216(q，2H，-CO-CH2);0.932(t，3H，-CH3)。4.1、苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V2)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇與丙酸酐在DMF中有催化劑DMAP反應得到苯甲酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.71g。mp:184-186。C，^-NMR(600MHz，DMS0-d6):S2.418(s，3H，S-CH3);7.241(s，2H，-NH2);8.086(s，1H，-CH);4.528(t，2H，-N-CH2-);54.615(t,2H，-CH2-0-);7.848(d，2H，)；7.479(t，2H，)；7.632(t，1H)。4.2、特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V3)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇與特戊酸酐在DMF中和催化劑DMAP催化下反應得到特務酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.77g。mp:166-168°C丄H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S2.468(s，3H，S-CH3);7.234(s，2H，-NH2);8.001(s，1H,-CH);4.381(t'4H,-CH2-CH2-);0.990(s，9H，-CH3)。4.3、丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(V4)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇與丙酸酐在DMAP催化下反應生成丙酸2-(6-氨基-2-iK丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp:104-106°C，'H-NMR(600MHz，DMS0-d6):50.930(t,3H，-CH3);1.673(m,2H,-CH2-);3.056(t，2H，S-CI-12);7.230(s，2H，-NH2);7.995(s，1H，-CH);4.347(t，2H，-N-CH2-);54.388(t，2H，-CH-O-);2.215(q，2H，CO-CH2-);0.985(t,3H，-CH3)。4.4、苯甲酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯(V5)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇與苯甲酸酐在DMAP催化下反應生成苯甲酸2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp:102-104°C，'H-NMR(600MHz,DMS0匿d6):S0.958(t,3H，-CH3);1.656(m，2H，-CH2-);3.011(t，2H，S-CH2);7.291(s，2H，-NH2);8.105(s，1H，-CH);4.513(t，2H，-N-CH2-);54.633(t，2H，-CH2-0-);7.845(d，2H，)；7.637(t，2H，)；7.944(t,1H)。4.5、特戊酸-2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯(V6)參照方汰4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇與特戊酸酐在DMAP催化下反應生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp:108-ll(TC^-NMR(600MHz，DMSO-d6):S0.971(t,3H，-CH3);1.867(m，2H，-CH2-);3.059(t，2H，S-CH2);7.222(s，2H，-NH2);7.997(s，1H，-CH);4.370(t，2H，-N-CH2-);S4.382(t，2H，-CH2-0-);0.988(s，9H，-CH3)。4.6、丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V7)參照方法4.1，，2-(6-氨基-2-芐基硫基-9-嘌呤)乙醇與丙酸酐在DMAP催化下反應生成丙酸2-(6-甲氨基-2-芐硫基9-嘌呤)乙酯。mp:148-150°C，iH-NMR(600MHz，DMS0-d6):S7.441(t，2H，)；7.285(t，2H，)；7.211(t,1H);4,355(s，2H，-CH2);7,318(s，2H，-NH2);8.007(s，1H，-CH);4,378(t,2H，-N-CH2CH2-);2.235(q,2H，CO-CH2-);0.931(t，3H，-CH3)。4.7、苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V8)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇與苯甲酸酐在DMF中有催化劑DMAP反應得到苯甲酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp:108-110°C，'H-NMR(600MHz，DMSO-d6):57,420(d，2H，)；7.276(t，2H，)；7.204(t，1H);4.301(s，2H，-CH2);7,306(s，2H，-NH2);8.095(s，1H，-CH);4.539(t，2H，-N-CH2-);54.617(t，2H，-CH2-0-);7.852(d，2H，)；7.465(t，2H，)；7.629(t，1H)。4.8、特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V9)參照方法4.1，2-(6-氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇與苯甲酸酐在DMF中有催化劑DMAP反應得到特戊酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp:146-148°C,'H-NMR(600MHz,DMSO-d6):S7.435(d，2H，)；7.288(t，2H，)；7.231(t，1H);4.353(s，2H，-CH2);7.389(s，2H，-NH2);8.025(s，1H，-CH);4.386(s，2H，-N-CH2CH2-);0.998(s，9H，-CH3)。5.1、2陽(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇(VUh)將5.00g的乙酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯溶解到80nil的乙酸酐中，在8CTC下攪拌20min，TLC檢測反應完畢后將乙酸酐減壓蒸出得淺黃色油狀物，干燥的粗的乙酸2-(6-乙酰氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙酯，將乙酸2-(6-乙酰氨基-2-甲硫基-9-喂呤)乙酯溶解到100ml的DMF中，加入5.00g的無水碳酸鉀，再加入3.00g的碘甲烷。在50。C下攪拌20h后，反應完全。將無水碳酸鉀過濾出，然后將DMF減壓蒸出，得淺黃色的油狀物，將油狀物溶解到100ml的甲醇中，加入1.00g的氫氧化鈉加熱回流20min，觀察反應完全，將甲醇減壓蒸出，得白色固體，將白色固體中加入100ml得水，過濾出白色固體并用水洗2-3次，得到2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇3.60g(80.43%)。mp:122-124°C，！H-NMR(600MHz，DMSO-d6):S2.4卯(s，3H，S-CH3);2.933(s，3H，N-CH3);7.692(s，H，-NH);7.927(s，1H，-CH);4.132(t，2H，-N-CH2-);53.740(q，2H，-CH2-0-);4.960(t，H，-O-H)。5.2、2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇(Vffl2)參照方法5.1，乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯經(jīng)過酰胺保護，酰胺垸基化，在進行脫羧基，得到2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇。mp:134-136°C^-NMR(600MHz，DMS0-d6):S0.971(s，3H，-CH3);1.677(m，2H，-CH2-);3.057(t，2H，S-CH2);2.908(s，3H，N-CH3);7.739(s，H，-NH);7.915(s，1H，-CH);3.702(t，2H，-N-CH2-);54.014(q，2H，-CH2-0-);4.969(t，H，-O-H)。5.3、2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇(Vffl3)參照方法5.1，2-(6-氨基-2-芐硫基9-嘌呤)乙酸乙酯經(jīng)過酰胺保護，酰胺垸基化，在進行脫羧基，得到2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇。mp:156-158°C，NMR(600MHz，DMSO-d6):57.452(d，2H，)；7.287(t，2H，)；7.211(t，1H);3.722(S，2H，-CH2)2.925(s，3H，N-CH3);7.744(s，H，-NH);7.933(S，1H，-CH);4,149(t，2H,-N-CH2-);54.386(t，2H，-CH2-0-);4.958(t，H，-O-H)。6.1、乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(Dd)將0.70g的2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇溶解到50ml的DMF中，同時加入5mg的DMAP，再加入0.60g的乙酸酐，攪拌20min后，反應完全，將DMF減壓蒸出，加入30ml的甲醇，慢慢析出乙酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙酯0.70g(85.06%)。mp:178-180°C，！H-NMR(600MHz，DMSO-d6):52.494(s，3H，S-CH3);2.932(s，3H，N-CH3);7.726(s，H，-NH);7.990(s，1H，-CH);4.353(t，2H，-N-CH2-);54.364(t，2H，-CH2-0-);1.933(s，3H,CO-CH3)。6.2、丙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(僅2)參照方法6.1,2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和丙酸酐在DMAP催化下反應斗:成閃酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯，mp:158-160°C，'H-NMR(600MHz，DMSO-d6):S2.488(s，3H，S-CH3);2.932(s，3H，N-CH3);7.709(s，H，-NH);7.981(s，1H，-CH);4.358(t，2H，-N-CH2-);4.378(t，2H，-CH2-0-);2.226(q，2H，CO-CH2-);0.932(t，3H，-CH3)。6.3、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(IX3)方法參照6.1，2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和苯甲酸酐在DMAP催化下反應生成苯甲酸2-(6-甲氮基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp:146-148°C，'H-NMR(600MHz，DMSO-d6):S2.488(S，3H，S-CH3);2.932(S，3H，N-CH3);7.709(S，H，-NH);7.981(S，1H，-CH);4.358(t，2H，-N-CH2-);4.378(t，2H，-CH2-0-);7.848(S，2H，)；7.479(S，2H，)；7.632(m，1H)。6.4、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(K4)參照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和特戊酸酐在DMAP催化下反應生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp:150-152°C，iH-NMR(600MHz，DMS0-d6):S2.491(s'3H，S-CH3);2.927(s，3H，N-CH3);7.709(s，H,-NH);7.984(s，1H，-CH);4.378(t，4H，-N-CH2CH2-0);0.993(s，9H，-CH3);6.5、乙酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX5)方法參照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMAP催化下反應生成乙酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:144-146°CiH-NMR(600MHz，DMSO-d6):50.955(t，3H，-CH3);1.862(m，2H，-CH2-);3,041(t，2H，S-CH2);2.890(S，3H，N-CH3);7.749(S，H，-NH);7.967(S，1H，-CH);4.325(t，4H，-N-CH2CH2-);51.904(s，3H,-CH3)。6.6、丙酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX6)方法參照20，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和丙酸酐在DMAP催化下反應生成乙酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:150-152°C^-NMR(600MHz，DMS0陽d6):50.924(t，3H，-CH3);1.706(m，2H,-CH2-);3.065(t，2H，S-CH2);2.921(s，3H，N-CH3);7.710(S，H，-NH);7.974(S，1H，墨CH);4.325(t，4H'-N-CH2CH2-);2.203(q，2H，CO-CH2-);1.904(s，3H，-CH3);6,7、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX7)方法參照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和苯甲酸酐在DMAP催化下反應生成苯甲酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:156-158°C"H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S0.964(t，3H，-CH3);1.685(m，2H，-CH2-);3.034(t，2H，S-CH2);2.909(s，3H，N-CH3);7.752(s，H，-NH);8.073(S，1H，-CH);4.505(t，2H，-N-CH2-);S4.611(t，2H，-CH2-0-);7.849(t，2H，)；7.635(t，2H，)；7.478(m，1H)6.8、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX8)方法參照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和特戊酸酐在DMAP催化下反應生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:122-124。C，^-NMR(600MHz，DMSO畫d6):50.984(t，3H，-CH3);1.708(m，2H，-CH2-);3.067(t，2H，S-CH2);2.916(s，3H，N-CH3);7.772(s，H，-NH);7.992(S，1H，-CH);4.366(t,4H，-N-CH2CH2-);0.984(s，9H，-CH3)。6.9、乙酸-2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙酯(IX9)參照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-節(jié)硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:144-146°C，'H-NMR(600MHz，DMSO-d6):57.433(b，2H，)；7.310(t，2H，)；7.205U，1H);4.360(S，2H，-CH2);7.683(S，2H，-NH2);8.014(S，1H，-CH);4.383(t，4H，-N-CH2CH2-);1.936(S，3H，CO-CH3)。6.10、丙酸-2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙酯(IXu))參照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-節(jié)硫基-9-嘌呤)乙酉旨。Mp:138-140°C，^-NMR(600MHz，DMS0-d6):S7,430(d，2H，)；7.286(t，2H，)；7.205(t，1H);4.348(S，2H,-CH2);7.855(S，2H，-麗2);8.007(S，1H，陽CH);4.369(t'4H，-N-CH2CH2-);2.235(q，2H，CO-CH2-);0.921(S，3H，CO-CH3)。6.11、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙酯(IXU)參照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-節(jié)硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:136-138°C，'H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S7.413(d，2H，)；7.281(t，2H，)；7.202(t，1H);4.340(S，2H，-CH2);7細(S，2H，-NH2);8.088(S，1H，-CH);4.587(t，4H，-N-CH2CH2-);7.437(d，2H，)；7.455(t，2H，)；7.624(t，1H)。6.12、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙酯(IX12)參照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-芐硫基-9-嘌呤)乙酯。mp:130-132°C，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6):S7.433(d，2H，)；7.291(t，2H，)；7.191(t，1H);4.389(S，2H，-CH2);2.918(s，3H，-CH3);7.845(S，1H，-NH2);8.012(S，1H，-CH);4.389(t，4H，-N-CH2CH2-);1.002(S，9H，C-(CH3)3)。A于杭!fil小板凝聚活性的測試通過血小板聚集實驗對以上前12個化合物(化合物溶解在DMSO，DMSO為陰性對照)抗血小板作用(本實驗經(jīng)復旦大學倫理委員會批準)全血來自2周內未服用過抗血小板藥物的健康志愿者，空腹采靜脈血加入到ACD(2.5%sodiumcitrate,1.5%citricacid，and2%glucose)抗凝液中，按照l:6[v/v]比例混勻抗凝,300rpm/min離心10min,取上.層富含血小板血漿(plateletrichplasma,PRP),余下血液以900rpm/min尚心10min,獲得貧血小板血漿(plateletpoorplasma,PPP)，用PPP按比濁法調整PRP濃度為3X10"/L。在血小板聚集儀中，以PPP為對照，在PRP中分別加入DMSO,待檢測化合物(終濃度為50uM)，50uMR361015,37。C溫育3min后加入ADP(ADP為生理性的血小板激動劑，終濃度為5umo1/L),測定最大血小板聚集率(maximumplateletaggregationrate，PARmax)。本實驗中以R-361015(氯比格雷Plavix的一種活性代謝物)為陽性對照。通過待測化合物對ADP誘導的血小板聚集PARmax的影響來評估12個化合物抗血小板作用。乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-01);丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-02);苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-03);特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-04);乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-01);丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-02);苯甲酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-03);特戊酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-04);乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-01);丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-2);苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-3);特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-4)。試驗結果:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>從表中結果顯示，和R-361015相比，以上各物質具有一定的抗血小板凝聚作用，其中2-02，2-03，3-04有較好的血小板凝聚抑制作用，進一步實驗發(fā)現(xiàn)，2-02，2-03，3-04三種化合物在10uM濃度時即可抑制5yM的ADP誘導的血小板聚集。因此以上部分化合物非?？赡艹蔀榫哂锌寡“迥鄣乃幬?。權利要求1、6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物，其結構式如下其中，n為1-3，R1、R2相同或者不同，R1、R2為C1-C14的直鏈或者支鏈的烷基，或者為H，CH2CH2OCH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2，6-F2PhCO之一；R3為H，AcO，EtCO，(CH3)3CCO，PhCO，CH2＝C(CH3)CO，2-FPhCO，2，6-F2PhCO，PO3H2，PO3HPO3HPO3H2之一。2、根據(jù)權利要求1所述的6-垸氨基-2-烷硫基-9-含酯垸基嘌吟衍生物，衍生物為以下物質之一乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-1P氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-:!-甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯乙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯丙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯特戊酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯3.制備如權利要求1所述的6-氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟1)以2-巰基腺嘌呤硫酸鹽水合物為原料，在堿性條件下加入鹵代烷烴進行2位硫基的烷基化；2)用鹵代酯在無水碳酸鉀堿性條件下進行9位烷基化，得到乙酸2-腺嘌呤取代基乙酯。4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，還可以包括以下步驟將得到的乙酸2-嘌呤取代基乙酯碳酸鉀進行水解得到相應的2-嘌呤基醇；然后和酸酐進行酯化反應，即可得到2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物。5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，還可以包括以下歩驟3)用乙酸酐對6位的氨基一個氫進行保護，然后再用鹵代烷進行6位N-烷基化取代，4)在堿性條件下脫去保護基和羧酸酯，再用酸酐或酸進行酯化，得到6位氨基含有烷基，2位含有垸硫基以及9位為酯烷基嘌呤衍生物。全文摘要本發(fā)明涉及6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法。6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物，其結構式如上其中，n為1-3，R₁、R₂相同或者不同，R₁、R₂為C₁-C₁₄的直鏈或者支鏈的烷基，或者為H，CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂SCH₃，CH₂CH₂CF₃，CH₂C₆H₅，2-FPhCH₂，2，6-F₂PhCO之一；R₃為H，AcO，EtCO，(CH₃)₃CCO，PhCO，CH₂＝C(CH₃)CO，2-FPhCO，2，6-F₂PhCO，PO₃H₂，PO₃HPO₃HPO₃H₂之一。本發(fā)明以嘌呤為母體，2位為不同烷硫取代基，6位烷氨基以及9位上為不同無環(huán)取代基的一系列化合物的合成方法，化合物具有對抗血小板凝聚作用。文檔編號C07D473/24GK101602765SQ20091008392公開日2009年12月16日申請日期2009年5月13日優(yōu)先權日2009年5月13日發(fā)明者丁忠仁,于祥利,杜洪光,王樹明申請人:北京化工大學