專利名稱：一種2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體的涉及一種2-氯-5-氟吡啶-3-甲 酸的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(I)，具有如下結(jié)構(gòu)式
、N八C1
I 該化合物是藥物合成領(lǐng)域常用的中間體。例如腎素血管緊張系統(tǒng) (renin-angiotensin system, RAS)治療藥物重要中間體。 目前為止，文獻(xiàn)報道2-氯-5-氟吡啶-3_甲酸合成有兩種方法。第一種方法是使 用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸為原料，二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，醋酸鈀催化下，使用 過量甲酸進(jìn)行脫氯反應(yīng)；第二種方法是Abbott公司使用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯 為原料，與甲硫醇鈉反應(yīng)，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巰基吡啶-3-甲酸甲酯，然后Raney 附催化加氫，脫去甲巰基生成2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸，但是未見詳細(xì)產(chǎn)率報道。到目前 為止本化合物的合成仍未獲得令人滿意的結(jié)果。兩種方法具體如下
第一種方法X. Wang (J. Org. Chem. ，2006,71， p4021)報道2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸為原 料，二甲基甲酰胺溶劑中以及二甲基乙酰胺，醋酸鈀/三苯基膦催化下，使用過量甲酸為還 原劑進(jìn)行脫氯反應(yīng)，產(chǎn)率為70% 。本方法使用有毒有害二甲基甲酰胺為溶劑、后續(xù)廢水產(chǎn)生 量大，含DMF廢水處理困難，對環(huán)境污染重。
第二種方法M. Winn (J. Med. Chem. ， 1993， 36， p2676)等人報道使用2， 6- 二氯-5-氟吡啶_3_甲
酸甲酯為出發(fā)原料，與甲硫醇鈉反應(yīng)，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巰基吡啶-3-甲酸甲酯， 然后Raney Ni催化加氫，脫去甲巰基生成2_氯_5_氟吡啶_3_甲酸，但是未見報道具體產(chǎn) 率。另外副產(chǎn)物甲硫醇?xì)馕懂惓３?，生產(chǎn)操作環(huán)境惡劣，影響員工身體健康，對環(huán)境污染嚴(yán) 重。該方法后處理成本高，同樣難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，不能滿足醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)對此原料的大
量需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的制備2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的 方法中，所用的溶劑有毒有害，會產(chǎn)生難于處理的廢液的缺陷，而提供了一種2-氯-5-氟吡 啶-3_甲酸的制備方法。本發(fā)明的制備方法所用溶劑對環(huán)境友好，且后處理簡單，成本較低；在優(yōu)選的制備方法l)中，產(chǎn)物收率較高，可達(dá)80% 90%，純度也較高，適于進(jìn)行工業(yè) 化生產(chǎn)。 本發(fā)明涉及一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其包含下列 步驟離子液中，化合物II或化合物III經(jīng)過本領(lǐng)域常規(guī)的此類反應(yīng)，
即可制得化合物I ;
CO，H
I ;
C07H
C02H
III
其中，R為Q C6烷硫醇基，優(yōu)選甲硫醇基。
其中，所述的制備方法較佳的為以下兩種方法中的任意一種，優(yōu)選第一種方法 1)離子液中，化合物II在鈀催化劑的作用下和還原劑進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物
CC^H 還原劑/把催化劑
C02H
離子液
II I
2)離子液中，化合物III在催化劑的作用下進(jìn)行加氫還原反應(yīng)，即可制得化合物
、
催化劑/H2
、、
離子液
III I 其中，R的定義同前所述。 本發(fā)明中，所述的離子液可以為現(xiàn)有的所有離子液，較佳的為1-甲基_3-乙基咪 唑四氟硼酸鹽([EMI]BF4)、1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽([BMI]BF4)、1-甲基-3-芐基 咪唑四氟硼酸鹽([BnMI]BF4)、l-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸鹽([EMI]PF6) 、 1-甲基-3-丁 基咪唑六氟磷酸鹽([BMI]PF6)和1-甲基-3-節(jié)基咪唑六氟磷酸鹽([BnMI]PF6)等中的一 種或多種；離子液與化合物II或化合物III的體積質(zhì)量比較佳的為3 10ml/g，更佳的為 4. 7 5. 7ml/g ;
在上述方法1)中 所述的鈀催化劑較佳的為氯化鈀、溴化鈀、碘化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀、醋酸鈀、三氟
5醋酸鈀、丙酸鈀、乙酰丙酸鈀[Pd(acac)2]、二 (三苯基膦)氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2]、(三苯
基膦)溴化鈀[Pd(PPh3)2Br2]、(三苯基膦)醋酸鈀[Pd(PPh3)2(0Ac)2]和四(三苯基膦)
鈀[Pd(PPh3)4]等中的一種或多種，還可以是醋酸鈀和三苯基膦的混合物；所述的鈀催化劑
的用量較佳的為化合物II摩爾量的0. 01 0. 1倍，更佳的為0. 04 0. 06倍； 所述的還原劑可為本領(lǐng)域此反應(yīng)路線中常用的還原劑，和鈀催化劑配合使用，較
佳的為甲酸和/或甲酸鹽，優(yōu)選甲酸鹽，所述的甲酸鹽優(yōu)選甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸
鋰、甲酸銫、甲酸鎂和甲酸鈣等中的一種或多種，更佳的為甲酸銨，當(dāng)還原劑為甲酸鹽時，不
僅可以減少現(xiàn)有方法中使用甲酸對設(shè)備的腐蝕，而且可以省去現(xiàn)有方法中使用縛酸劑三乙
胺； 所述的還原劑的用量較佳的為化合物II摩爾量的1. 5 5倍，更佳的為1. 5 3. 0倍； 所述的反應(yīng)的溫度較佳的為50 12(TC，更佳的為60 IO(TC ;所述的反應(yīng)的時
間較佳的以檢測反應(yīng)完全為止，優(yōu)選5 15小時，更佳的為8 12小時。 方法2)中，所述的催化劑為本領(lǐng)域加氫還原常用的催化劑，較佳的為蘭尼鎳；其
它各條件中除用離子液做溶劑外均可為此類反應(yīng)的常規(guī)條件。 本發(fā)明的制備方法中，在反應(yīng)完成之后只需要進(jìn)行簡單的后處理如過濾即可得到 純的化合物I。 本發(fā)明的化合物III的制備方法，可參照文獻(xiàn)J.Med. Chem. ，1993，36，p2676制得。
除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于 (1)本發(fā)明的制備方法以離子液為溶劑，不使用任何有毒有害的有機(jī)溶劑，對環(huán)境 友好，且后處理簡單，省去了對有毒有害溶劑的蒸餾回收程序，所用離子液不僅易于回收， 且可以重復(fù)使用。 (2)本發(fā)明的制備方法成本較低，工藝簡單，易于操作，在優(yōu)選的制備方法1)中， 收率較高，可達(dá)80 % 90 % ，純度也較高，不僅適合實驗室小規(guī)模制備，而且適合工業(yè)上大 規(guī)模生產(chǎn)。 (3)本發(fā)明的優(yōu)選的制備方法1)中，使用優(yōu)選的還原劑甲酸鹽可以減少現(xiàn)有方法 中使用甲酸對設(shè)備的腐蝕，改善生產(chǎn)操作環(huán)境，而且可以省去現(xiàn)有方法中使用的縛酸劑三 乙胺。
具體實施例方式
下面用實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實施例1 將硫酸鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mo1)，甲酸(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶-3-甲酸(麗210,0. lmol，21g)加入離子液體1_甲基-3-乙基咪唑四氟硼酸鹽([EMI] BF4)(63ml)中。然后加熱升溫到6(TC，攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室 溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為80% ，純度98. 6% (HPLC)，鑒定數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)報道相同。
實施例2
將硝酸鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)加入到離子液體1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF》(80ml) 中。然后加熱升溫到8(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目 標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為85%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例3將三氟醋酸鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟 吡啶-3_甲酸(0. lmol)加入到離子液體1-甲基-3-芐基咪唑四氟硼酸鹽([BnMI]BF》 (98.7ml)中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫， 過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為87%，純度99. 4% (HPLC)
實施例4 將丙酸鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶-3_甲酸(0. lmol)加入到離子液體1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸鹽([EMI]PF6) (120ml)，加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到60°C ，攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷 卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為89% ，純度99. 1 % (HPLC)。
實施例5將二 (三苯基膦)溴化鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ，2，6_ 二 氯_5-氟吡啶_3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基_3- 丁基咪唑六氟膦酸鹽([EMI]PF6) (180ml)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到8(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷 卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為90%，純度99. 2% (HPLC)。
實施例6 將二 (三苯基膦)醋酸鈀(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ，2，6_ 二 氯_5-氟吡啶_3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基_3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (210ml)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷 卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例7 將氯化鈀(0. OOlmol)，甲酸銨(0. 12mol) ， 2， 6_二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 到離子液I-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF》(60ml)中。然后加熱升溫到60°C， 攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn) 率為90 % ，純度99. 6 % (HPLC)。
實施例8將溴化鈀(0. 004mol)，甲酸鈉(0. 15mol) ，6- 二氯-5-氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到離子液1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF》(100ml)中。然后加熱升溫到 8(TC，攪拌6小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固 體，產(chǎn)率為88%，純度99. 4% (HPLC)。
實施例9 將加入碘化鈀(0.006mol)，甲酸鉀(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到離子液1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸鹽([EMI]PF6) (120ml)中。然后加熱升 溫到5(TC，攪拌15小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺 黃色固體，產(chǎn)率為84%，純度98. 8% (HPLC)。
實施例10 將加入醋酸鈀(0. Olmol)，甲酸鋰(0. 3mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到離子液1-甲基-3-節(jié)基咪唑四氟硼酸鹽([BnMI]BF》(180ml)，反應(yīng)瓶中。然 后加熱升溫到10(TC，攪拌6小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化 合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為90%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例11 將乙酰丙酸鈀[Pd(acac)2] (0. 002mol)，甲酸鎂(0. 5mol)，離子液1_甲基-3-芐 基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (1301111)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反 應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到11(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾 得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為87%，純度99. 3% (HPLC)。
實施例12 將二 (三苯基膦)氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2] (0.0035mol)，甲酸銫(0. 3mol)，離子 液I-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (210ml)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到12(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷 卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92% ，純度99. 1 % (HPLC)。
實施例13將二 (三苯基膦)溴化鈀[Pd(PPh3)2Br2] (0. 0035mol)，甲酸鈣(0. 3mol)，離子 液I-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (210ml)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到12(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷 卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92% ，純度99. 1 % (HPLC)。
實施例14 將醋酸鈀(0. 005mol)，三苯基膦(0. Olmol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI] PF6) (210ml)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。 冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92% ，純度99. 0% (HPLC)。
8
權(quán)利要求
一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其特征在于包含下列步驟離子液中，化合物II或化合物III經(jīng)過本領(lǐng)域常規(guī)的此類反應(yīng)即可制得化合物I；其中，R為C1～C6烷硫醇基。F2009100449749C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法為以下兩種方法中的任意一種1)離子液中，化合物II在鈀催化劑的作用下和還原劑進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物I ; F、 a zC02H 還原劑/4巴催化劑 F\ a 乂CO，HCI" 、Cl 離子液<formula>formula see original document page 2</formula>2)離子液中，化合物III在催化劑的作用下進(jìn)行加氫還原反應(yīng)，即可制得化合物I ;)2h 催化劑<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R為甲硫醇基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的離子液為1-甲基_3-乙基 咪唑四氟硼酸鹽U-甲基_3-丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基_3-芐基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲 基_3-乙基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基_3- 丁基咪唑六氟磷酸鹽和1-甲基_3-節(jié)基咪唑六氟 磷酸鹽中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的離子液與化合物II或化合 物III的體積質(zhì)量比為3 10ml/g。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的離子液與化合物II或化合物 III的體積質(zhì)量比為4. 7 5. 7ml/g。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于方法1)中，所述的鈀催化劑為氯化鈀、 溴化鈀、碘化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀、醋酸鈀、三氟醋酸鈀、丙酸鈀、乙酰丙酸鈀、二 (三苯基膦) 氯化鈀、二 (三苯基膦)溴化鈀、二 (三苯基膦)醋酸鈀和四(三苯基膦)鈀中的一種或多 種，或者醋酸鈀和三苯基膦的混合物；所述的鈀催化劑的用量為化合物II摩爾量的0. 01 0. 1倍。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于方法l)中，所述的還原劑為甲酸和/或甲酸鹽。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸鹽為甲酸銨、甲酸鈉、甲酸 鉀、甲酸鋰、甲酸銫、甲酸鎂和甲酸f丐中的一種或多種。
9. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于方法1)中，所述的還原劑的用量為化合物II摩爾量的1. 5 5倍。
10. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于方法l)中，所述的反應(yīng)的溫度為50 120°C ;所述的反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其包含下列步驟離子液中，化合物II或化合物III經(jīng)過本領(lǐng)域常規(guī)的此類反應(yīng)，即可制得化合物I；其中，R為C1～C6烷硫醇基，優(yōu)選甲硫醇基。本發(fā)明的制備方法中所用溶劑對環(huán)境友好，且后處理簡單，成本較低；在優(yōu)選的制備方法1)中，產(chǎn)物收率較高，可達(dá)80％～90％，純度也較高，適于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/803GK101768110SQ20091004497
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者劉軍, 劉國斌, 李原強(qiáng) 申請人:上海開拓者化學(xué)研究管理有限公司