專利名稱:一種新的手性分離方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種化工領(lǐng)域的分離方法,具體涉及一種新的手性分離方法。
背景技術(shù):
手性藥物的研究為當(dāng)今學(xué)術(shù)界最熱門的課題之一。因?yàn)槭中运幬锏乃幚碜饔檬峭?過藥物對(duì)映體分子與體內(nèi)的大分子之間嚴(yán)格的手性匹配而實(shí)現(xiàn)的;在藥理學(xué)上,服用單一 對(duì)映體的手性藥物可減少劑量和代謝負(fù)擔(dān),提高劑量的幅度并拓寬用途,對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)及 劑量能有更好的控制;對(duì)制藥企業(yè)而言,生產(chǎn)單一對(duì)映體手性藥物可以節(jié)省資源,減少?gòu)U料 排放,降低對(duì)環(huán)境的污染;市售的藥物中,除一些激素、抗生素等天然藥物主要以單一對(duì)映 體形式存在外,其它的合成藥物則大多數(shù)是外消旋體,這顯然會(huì)給疾病的治療或其他方面 的應(yīng)用帶來一些嚴(yán)重的問題。目前,單一對(duì)映體手性藥物的獲得方法主要可以分為三大類手性源合成法、不對(duì) 稱合成法和外消旋體拆分法。手性源合成法由于天然手性物質(zhì)的種類有限,要合成多種多 樣的目標(biāo)產(chǎn)物會(huì)遇到很大困難,而且合成路線步驟繁多,使得產(chǎn)物成本十分高昂?;瘜W(xué)不對(duì) 稱合成法就是將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元,使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物,該方法中 高旋光收率的反應(yīng)仍然有限;生物不對(duì)稱合成雖具有很高的選擇性,反應(yīng)介質(zhì)通常為稀緩 沖水溶液,反應(yīng)條件溫和,但對(duì)底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物分離困難,因而在應(yīng)用上也受到一 定的限制;并且在藥理試驗(yàn)階段,開發(fā)一個(gè)不對(duì)稱合成方法成本高且非常耗時(shí)。外消旋體拆 分法是獲得單一對(duì)映體手性藥物的一種重要方法。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前大約有65%的非天然手性 藥物是由外消旋體或中間產(chǎn)物的拆分得到的??梢娛中运幬飳?duì)映體的制備性分離研究顯得 十分必要。針對(duì)藥物對(duì)映體拆分,現(xiàn)已開發(fā)了結(jié)晶法、生物拆分法、色譜法、動(dòng)力學(xué)拆分法、液 膜法、固膜法、超臨界流體萃取法、手性溶劑萃取法等,但是這些方法仍然存在許多不足,難 以實(shí)際應(yīng)用。手性溶劑萃取是一種重要的手性拆分方法,由于其分離體系有一定的規(guī)律,并 且適用范圍較其它分離方法大大拓寬,近年來受到眾多研究者的高度重視。手性溶劑萃取 與傳統(tǒng)萃取不同的是除待拆分的外消旋體外,兩互相接觸的液相至少有一相含有旋光性 的手性萃取劑。萃取過程中,手性萃取劑依靠極化、誘導(dǎo)和氫鍵等多種分子間作用力或配位 鍵與對(duì)映體形成非對(duì)映體,這兩個(gè)非對(duì)映體具有不同的化學(xué)和物理特性,存在一定的自由 能差。手性溶劑萃取正是依靠?jī)煞菍?duì)映體的自由能差-Δ (AG)將外消旋體分開的?;?只要-Δ (AG)大于0,即分離因子大于1,在足夠多的級(jí)數(shù)下,即可實(shí)現(xiàn)兩者的高純度分離。 特別是將手性溶劑萃取和中空纖維膜萃取技術(shù)相結(jié)合用于外消旋體的拆分,它具有分離效 率高、生產(chǎn)能力大、分離效果好、回收率高、試劑消耗量少、設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)過程易于實(shí)現(xiàn)自 動(dòng)化與連續(xù)化等特點(diǎn)。因此,手性溶劑萃取具有十分廣闊的應(yīng)用前景。影響常規(guī)手性溶劑萃取分離因子的關(guān)鍵是萃取劑的立體選擇性。目前,手性溶劑 萃取采用的萃取劑主要有以下三種(1)酒石酸衍生物萃取劑;(2)氨基酸衍生物萃取劑; (3)新型高效合成萃取劑。上述三種萃取劑的萃取體系仍然難以大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。以酒石酸衍生物為萃取劑的萃取體系,由于分離因子太小,導(dǎo)致工業(yè)應(yīng)用中中空纖維膜器設(shè)備投 資增大和操作困難。以氨基酸衍生物為萃取劑的萃取體系只適合分離能與銅離子等形成絡(luò) 合物的對(duì)映體,適用范圍??;同時(shí)由于萃取劑在有機(jī)相中溶解度小,導(dǎo)致萃取體系的分離容 量小。新型高效合成萃取劑萃取體系雖然分離因子較大,但是由于萃取劑價(jià)格十分昂貴,其 工業(yè)應(yīng)用受到限制。 因此,新的具有工業(yè)應(yīng)用前景的手性溶劑萃取技術(shù)成為手性分離的重要研究方 向。這種新的手性溶劑萃取技術(shù)一方面要求萃取劑價(jià)格低廉,另一方面要求萃取體系萃取 分離對(duì)映體需要獲得較大的分離因子。
發(fā)明內(nèi)容
本項(xiàng)目針對(duì)常規(guī)手性溶劑萃取的不足,提出了一種新的手性分離技術(shù)——雙相識(shí) 別手性萃取。雙相(0/W)識(shí)別手性萃取在單相識(shí)別手性萃取法(只在有機(jī)相中加入手性萃 取劑)的基礎(chǔ)上創(chuàng)新,在水相和有機(jī)相中分別加入兩種具有相反手性識(shí)別能力的手性萃取 劑對(duì)對(duì)映體進(jìn)行萃取拆分,以提高分離因子。以芳香酸類藥物對(duì)映體為拆分對(duì)象,采用疏水 性D/L-酒石酸衍生物和水溶性β _環(huán)糊精衍生物,通過雙相識(shí)別對(duì)芳香酸類藥物對(duì)映體進(jìn) 行萃取拆分研究,獲得了一種新的手性分離方法,為芳香酸類藥物對(duì)映體的制備性分離提 供了理論依據(jù)和技術(shù)參數(shù)。為實(shí)現(xiàn)這一目的,本發(fā)明在技術(shù)方案中以商品羥丙基β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-⑶)、羥 乙基β -環(huán)糊精(HE- β -⑶)和甲基β -環(huán)糊精(Me- β -⑶)為水相中手性萃取劑,以D-和 L-酒石酸和一系列醇等為原料合成的D/L-酒石酸酯為有機(jī)相手性萃取劑,對(duì)芳香酸類藥 物對(duì)映體進(jìn)行萃取拆分研究。具體方案如下本發(fā)明首先手性萃取劑的合成疏水性D/L-酒石酸脂肪酯和芳香酯手性萃取劑。 在常規(guī)的醇酸酯化反應(yīng)條件下,以價(jià)格低廉的D/L-酒石酸為母體化合物,與不同碳數(shù)的脂 肪醇和芳香醇合成具有不同性質(zhì)的酒石酸酯手性萃取劑。
權(quán)利要求
1.一種將芳香酸類藥物對(duì)映體為拆分對(duì)象,采用疏水性D/L-酒石酸衍生物/水溶性 環(huán)糊精衍生物,通過雙相識(shí)別對(duì)芳香酸類藥物對(duì)映體進(jìn)行萃取拆分,獲得了一種新的手性分離方法,包括如下步驟①疏水性D/L-酒石酸脂肪酯和芳香酯合成;②將芳香酸類藥物外消旋體溶于含有β“環(huán)糊精衍生物的緩沖溶液,配成該藥物的外 消旋體水溶液;③D-或L-酒石酸異丁酯溶于有機(jī)相中;④考察溶液PH值、溶劑、濃度及溫度等因素對(duì)雙相(0/W)識(shí)別手性萃取分離芳香酸類 藥物對(duì)映體的k和α的影響及其規(guī)律;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟①中合成的為疏水性D/L-酒石酸脂肪酯和芳 香酯用于雙相萃取芳香酸類藥物對(duì)映體的有機(jī)相手性萃取劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,將水溶性環(huán)糊精衍生物用于雙相萃取芳香酸類藥 物對(duì)映體的水相手性萃取劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于芳香酸類藥物外消旋體溶于含有水溶性 β-環(huán)糊精衍生物的溶液中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟②和根據(jù)權(quán)利要求4中的水相為NaH2PO4/ H3PO4緩沖混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟③中的有機(jī)相為1,2_二氯乙烷,D(L)-酒石 酸脂肪酯和芳香酯溶于該有機(jī)相中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟④中將水相與有機(jī)相在5°C充分萃取(混合) 達(dá)到萃取分配平衡,取水相進(jìn)行HPLC分析,以考察手性萃取分離芳香酸類藥物對(duì)映體的萃 取分離效果,同時(shí)考察溶液PH值、溶劑、濃度及溫度等因素對(duì)萃取分離的影響。
全文摘要
提供了一種新的手性萃取分離方法,用于分離芳香酸類藥物對(duì)映體,構(gòu)建了一種新的雙相(O/W)識(shí)別手性萃取分離芳香酸類藥物對(duì)映體萃取體系。在分別研究疏水性D/L-酒石酸衍生物和水溶性β-環(huán)糊精衍生物萃取劑的單相識(shí)別手性萃取性能及其規(guī)律的基礎(chǔ)上,在水相和有機(jī)相中分別加入兩個(gè)具有相反手性識(shí)別方向的選擇性最高的萃取劑構(gòu)成雙相(O/W)識(shí)別手性萃取體系。通過研究萃取劑濃度、對(duì)映體濃度、溫度、pH、溶劑等因素對(duì)分配系數(shù)和分離因子的影響,獲得最佳萃取參數(shù)和基本規(guī)律。為芳香酸類藥物對(duì)映體分離應(yīng)用提供理論依據(jù)和技術(shù)參數(shù)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102001904SQ20091004410
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月13日
發(fā)明者周從山, 唐課文, 張麗, 易健民, 潘陽, 閻建輝 申請(qǐng)人:湖南理工學(xué)院