專利名稱：：小分子苯并三嗪類化合物及以該化合物為有效成份的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的苯并三嗪類化合物及以該化合物為有效成份的藥物組合物，以及它們作為內(nèi)皮生長因子抑制劑在治療新生血管引起的眼底疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：新生血管引起的眼底疾病,包括老年性黃斑病變，近視性黃斑部病變和糖尿病引起的黃斑部水腫等眼病，是目前世界范圍發(fā)病率最高的疾病之一，研究發(fā)現(xiàn)，血管生長因子(VEGF,血管內(nèi)皮細胞生長因子)在體內(nèi)的過度作用，是造成黃斑部病變惡化的共同致病因素。在老年性黃斑部病變以及近視性黃斑部病變，它會促進新生血管的生長與滲漏，它也是造成糖尿病以及血管阻塞性網(wǎng)膜病變黃斑部水腫的重要因子。針對這項致病機轉(zhuǎn)，醫(yī)藥界近年來致力研發(fā)抗血管生長因子療法(Anti-VEGFtherapy)已初具結(jié)果；其中又以抗血管生長因子抗體之發(fā)展已到臨床應(yīng)用的階段。這種療法的優(yōu)點是直接作用于不正常的新生血管，較不會像激光或光動力療法可能傷害到周邊正常組織，而比較不會有過度的瘢痕形成，視力進步的機會較大.目前在美國使用的抗血管生長因子主要有Ranibizumab(Lucentis)和Bevacizumab(Avastin)兩禾中.2006年6月，Ranibizumab(Lucentis)被美國FDA批準并已在全世界很多國家和地區(qū)已經(jīng)上市，用于治療"濕性"AMD。Ranibizumab是人源化重組抗VEGF單克隆抗體片段Fab部分，可結(jié)合所有檢測到的VEGF異構(gòu)體，減少血管的滲透性并抑制脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成。該藥使用方法為眼睛玻璃體內(nèi)注射，一般每4一6周注射1次。多中心臨床研究表明，患者接受Ranibizumab,結(jié)果在一年時，95%的"濕性"AMD患眼的視力穩(wěn)定或提高。另一個藥物是Bevacizumab(Avastin)，這是美國FDA批準用于結(jié)腸直腸癌的治療的藥物。它是全長的人源化的抗VEGF單克隆抗體。自美國Rosenfeld等報告了采用玻璃體腔注射的方法治療"濕性"AMD以來，臨床報告的結(jié)果很好。但是上述兩個藥都必須以眼睛玻璃體內(nèi)注射給藥，有一定的治療風險，特別是眼內(nèi)注射所可能導(dǎo)致的眼內(nèi)炎(眼內(nèi)細菌感染)以及視網(wǎng)膜剝離的風險。而且由于是高分子結(jié)構(gòu)而價格非常昂貴。因此許多制藥公司都在加緊研發(fā)價格比較便宜且能滴眼給藥的新藥。尤其是小分子血管內(nèi)皮生長因子抑制劑的研發(fā)已成為當前最熱門的領(lǐng)域之一，其中與本發(fā)明最為接近的研究是美國TARGEGEN生物制藥公司報道的TG100801(美國專利US2006/0292203Al)。TG100801該藥物是一個血管內(nèi)皮生長因子多靶點激酶抑制劑，目前在I期臨床試驗階段，可用于治療黃斑變性及其他眼科疾病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的提供一種新的具有藥用價值的小分子苯并三嗪類化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種內(nèi)皮生長因子抑制劑，特別是一種新生血管引起的眼底疾病的治療藥物。本發(fā)明的再一個目的是提供上述化合物，或者其藥學上可接受的鹽或鹽的水合物在制備內(nèi)皮生長因子抑制劑和眼底黃斑病變治療藥物方面的用途。本發(fā)明的小分子苯并三嗪類化合物用下述通式(甲)或通式(乙)表示-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(甲)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(乙)其中每個A可以是獨立地由(CH)w、N或0之一構(gòu)成，也可以部分同第二個環(huán)結(jié)合，第二個環(huán)可以是苯環(huán)或雜環(huán)；每個B可以是獨立地由(CH)。-,、N或O之一組成，也可以部分同第二個環(huán)結(jié)合，第二個環(huán)可以是苯環(huán)或雜環(huán)；當B是(CH)。時，R3直接連在相應(yīng)的環(huán)上；R?？梢允荋或Cl-C6的垸基X,可以是0，N，S，C，0S02,S0'OC(O),NC(0)之一;L可以是直鏈或有支鏈,或者是含有烯基或炔基的烷鏈組成的連接結(jié)構(gòu)；Rt可以是C(R，)3、0R，、N(R，)2、NR，C(0)R，、NR，C(O)O(R，)、NR，C(O)N(R，)2、SR，、C(0)OR，、C(O)R，、C(O)N(R，)2、S03R，、0S02R,、S02R，、S0R，、S(O)N(R，)2、OS(0)ON(R，)2、S(O)N(R，)2、P04R，、0P02R，、P03R,、P02R,;或者是由N，0,S和C組成的3-6元環(huán)的雜環(huán)，并在一個或一個以上的原子上連有取代基R',其中R'是H或直鏈或有支鏈垸鏈，并可以選擇性地連有取代基-OH、-O-、-Br、-Cl、-I、-F、-0N02之一；Xa可以是0、N、S、C之一；R2可以是C1-C8的直鏈或有支鏈的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，直鏈或有支鏈垸基，并在鏈上可以選擇性地連有取代基-0H、-Br、NH2、-Cl、—I、—F、-0N02;X3可以是F、Cl、Br、I之一;&可以是H、垸基、烷氧基、-Br、-Cl、-I、-F、-0H、-0N02、-CN、-NH2、-N02、CF3、C(R")3、OR"、N(R")2,NR"C(O)R"、NR"C(O)NR"、R"、C(0)0R"、0C(0)R"、C(O)N(R")2、C(O)、C(O)R"、0C(0)N(R，，)2、S03R"、0S02R"、S02R"、SOR"，P04R"、0P02R"、P02R，，之一，其中R"是H、芳香基、有取代基的芳香基、雜環(huán)、有取代基的雜環(huán)之一，或者是Cl-C8的直鏈或有支鏈的烷基或烷氧基，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-OH、-Br、NH、-Cl、-1、_F、-0N02;或者，R3也可以是Cl-C8的直鏈或有支鏈的烷基,包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、直鏈或有支鏈烷基之一，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-0H，-Br,NH2,_C1，-I，-F，-0N02;&可以是H、垸基、垸氧基、-Br、-Cl、-I、-F、-0H、-0N02、-CN、-NH2、-N02、CF3、C(R")3、OR"、N(R")2、NR，，C(0)R"、NR，，C(0)NR"、R"、C(0)0R，，、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(0)、C(0)R"、0C(0)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P02R"之一；其中R"是H、芳香基、有取代基的芳香基、雜環(huán)、有取代基的雜環(huán)之一，或者是C1-C8的直鏈或有支鏈的垸基或烷氧基，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-0H、-Br、NH2、-Cl、-I、-F、-0N02;其中n是1到5的整數(shù)，當n等于或大于2時，每一個取代基R4則獨立于另一個R4。本發(fā)明的藥物是含有治療有效量的上述(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，加上藥學上可接受的輔料或載體制備成的藥劑。所述的藥劑可以是眼藥水滴劑、眼藥膏滴劑、眼注射劑、片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑以及各種微粒給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以用于制備內(nèi)皮生長因子抑制劑，特別是用于治療新生血管引起的眼底疾病的藥物，包括治療眼底黃斑病變的藥物。本發(fā)明的化合物作為藥物的有效成份，可選擇性阻斷血管內(nèi)皮生長因子類的一組激酶，在治療血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的視網(wǎng)膜滲出、血管生成及炎癥這三個黃斑變性中發(fā)揮重要作用；并且其可設(shè)計成眼藥水滴眼的給藥方式，提高了用藥的安全性、方便性和廣泛性。具體實施例方式以下的實例化合物進一步說明本專利，但并不意味著對本發(fā)明的限制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>所述化合物可由下列方法化學合成制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中-(a)(l)加入NH2CN、吡啶鹽酸鹽，100。C下反應(yīng)12h;(2)加入NaOH溶液，在100°C下反應(yīng)2h;(b)加入雷尼鎳、H2,室溫下反應(yīng)12h;(c)加入三苯基磷鈀、碳酸鈉、二甲基乙二醚/水，回流，12h;(d)力口入Pd2(dba)3、xantphos、Cs2C03,dioxane，回流，12h;(e)加入ReCl、Et3N、DCM，室溫反應(yīng)。實施例一化合物I的合成1.稱取2-甲基-5-硝基-苯胺10.5g(66.2mmo1)置于單口瓶中，加入150ml的CC14，攪拌溶解，然后在冰浴下加入15.6g(831.5mmo)的NBS，滴加完畢后，撤去冰浴，加熱回流3.5小時，瞬間冷卻至室溫，抽慮，慮餅用12ml的水洗滌三次，烘干，得到黃色固體24.3g，收率92%.2.稱取上步反應(yīng)的化合物10.2g(41.2mmol),溶于20ml的冰醋酸中，加熱回流，然后向反應(yīng)液中滴加6.8g(320mraol)的氨基乙睛的鹽酸溶液，滴加完畢后，溫度維持在120度反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻，用強堿調(diào)節(jié)pH為12，然后混合物回流2小時，過濾，慮餅過柱得到7.2g黃色固體，收率44%3.取上步產(chǎn)物3.7g溶于甲醇中，加入l.6g的RaneyNi,混合物通氫氣室溫反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。，過濾，減壓出去甲醇，得到3.lg的淡白色固體，。收率88%。4.取2-氯-3-甲氧基-苯基硼酸6.5g置于單口瓶中，加入120ml的甲苯，攪拌溶解，加入3.l上步反應(yīng)產(chǎn)物，溶于20ml的乙醇中，將其加入反應(yīng)液中。然后加入16.9g的三苯基磷和72.2g的醋酸鈀，加入16.0g的碳酸鈉水溶液20ml。反應(yīng)液回流14小時。TLC跟蹤反應(yīng)完全，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液濃縮，過柱純化得9.2g黃色固體，收率74%。5.將上述9.2g產(chǎn)物置于三口瓶中，加入40ml的冰醋酸，攪拌溶解，加入濃的氫溴酸回流10小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入30ml的水，用碳酸氫鈉調(diào)pH至堿性。用乙酸乙酯提取3次(3*20ml)，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。加壓濃縮得9.3g黃色固體粉末，收率64%6.稱取N-羥乙基吡咯烷6.5.0g(52.3mmo1)于單口瓶中，加入20ral的二氯甲垸，攪拌，在冰浴下滴加5.5ml的氯化亞砜，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫反應(yīng)過夜。減壓出去二氯甲烷，用20mh3的甲苯帶走殘留的氯化亞砜。異丙醇異丙基醚=1:l重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶5.9g，收率94%7.稱取2-甲氧基-4-溴-苯酚6.01g(33.6mmol)置于三頸燒瓶中，加入12.36g(889.6mmo1)的碳酸鉀水溶液5.Oml,攪拌充分溶解后，加入二甲苯30.Oml，加入N-(2-氯乙基)-吡咯垸鹽酸鹽7.6g(33.6咖o1),回流兩小時，分水回流過夜。將反應(yīng)液趁熱抽慮，慮餅用5.0ml的熱的二甲苯洗滌，合并有機相。有機相用1M的氫氧化鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌3Hcl5ml。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱純化的8.06g黃色膠狀物。收率78%。8.將第5步得到的產(chǎn)物3.9g溶于20ml的二氧六環(huán)中，加入Pd(dba)3.5g和催化量的xantphos，攪拌溶解后，加入第7步得到的產(chǎn)物4.6g,加入7.15g的碳酸銫?；亓?3小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽慮，再用乙酸乙酯提取3次(3+20ml),有機相用1M的鹽酸洗滌3次(3*30ml),除去有機相，水相用1M的氫氧化鈉洗滌至pH為8左右，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱純化得化合物I5.lg.，產(chǎn)率69%。實施例二化合物II的合成1.稱取2-甲基-5-硝基-苯胺10g(65mmo1)置于單口瓶中，加入150ml的CC14，攪拌溶解，然后在冰浴下加入14.6g(81.5mrao)的NBS，滴加完畢后，撤去冰浴，加熱回流3.5小時，瞬間冷卻至室溫，抽慮，慮餅用10ml的水洗滌三次，烘干，得到黃色固體23.2g，產(chǎn)率90%。2.稱取上步反應(yīng)的化合物9.2g(40mmol),溶于20ral的冰醋酸中，加熱回流，然后向反應(yīng)液中滴加6.8g(320mmol)的氨基乙睛的鹽酸溶液，滴加完畢后，溫度維持在120度反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻，用強堿調(diào)節(jié)pH為12,然后混合物回流2小時，過濾，慮餅過柱得到7.2g黃色固體，產(chǎn)率44%。3.取上步產(chǎn)物3.5g溶于甲醇中，加入l.4g的RaneyNi,混合物通氫氣室溫反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。，過濾，減壓出去甲醇，得到2.8g的淡白色固體，產(chǎn)率88%。4.取2-氯-3-甲氧基-苯基硼酸6.0g置于單口瓶中，加入120ml的甲苯，攪拌溶解，加入7.7上步反應(yīng)產(chǎn)物，溶于20ml的乙醇中，將其加入反應(yīng)液中。然后加入16.9g的三苯基磷和72.2g的醋酸鈀，加入16.0g的碳酸鈉水溶液20ml。反應(yīng)液回流14小時。TLC跟蹤反應(yīng)完全，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液濃縮，過柱純化得11.2g黃色固體，產(chǎn)率71%。5.將上述11.2g產(chǎn)物置于三口瓶中，加入40ml的冰醋酸，攪拌溶解，加入濃的氫溴酸回流10小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入30ml的水，用碳酸氫鈉調(diào)pH至堿性。用乙酸乙酯提取3次(3*20ml),飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。加壓濃縮得9.3g黃色固體粉末，產(chǎn)率68%。6.稱取N-羥乙基吡咯垸6.0g(52mmo1)于單口瓶中，加入20ml的二氯甲烷，攪拌，在冰浴下滴加4.5ml的氯化亞砜，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫反應(yīng)過夜。減壓出去二氯甲垸，用20mW3的甲苯帶走殘留的氯化亞砜。異丙醇異丙基醚l:1重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶5.6g，產(chǎn)率92%。7.稱取2-氟-4-溴-苯酚6.01g(33.6國ol)置于三頸燒瓶中，加入12.36g(889.6mmo1)的碳酸鉀水溶液5.0ml，攪拌充分溶解后，加入二甲苯30.Oml,加入^(2-氯乙基)-吡咯垸鹽酸7.3(33.6mmo1)，回流兩小時，分水回流過夜。將反應(yīng)液趁熱抽慮，慮餅用5.0ml的熱的二甲苯洗滌，合并有機相。有機相用1M的氫氧化鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌3W5ml，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱純化的8.61g黃色膠狀物，產(chǎn)率79%。8.將第5步得到的產(chǎn)物4.5g溶于20ml的二氧六環(huán)中，加入Pd(dba)3.5g和催化量的xantphos，攪拌溶解后，加入第7步得到的產(chǎn)物5.6g,加入8.2g的碳酸銫?；亓?8小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽慮，再用乙酸乙酯提取3次(3*20ml)，有機相用1M的鹽酸洗滌3次(3*30ml)，除去有機相，水相用1M的氫氧化鈉洗滌至pH為8左右，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮的黃色固體8.2g，硅膠柱純化的7.lg，產(chǎn)率72%。實施例三化合物III的合成取5.08g的compound-2，溶于20ml的THF中，加入lml的三乙胺，攪拌溶解，向反應(yīng)液中滴加苯甲酰氯的HTH溶液。室溫反應(yīng)3.5小時，TLC跟蹤，至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入15ml的水，乙酸乙酯提取，有機相用飽和碳酸氫鈉洗3次(3*20ml)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。硅膠柱純化得黃色固體7.09g.收率88%。實施例四化合物IV的合成取5.03g的化合物I，溶于20ml的THF中，加入lml的三乙胺，攪拌溶解，向反應(yīng)液中滴加苯甲酰氯的HTH溶液。室溫反應(yīng)4小時，TLC跟蹤，至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入15ml的水，乙酸乙酯提取，有機相用飽和碳酸氫鈉洗3次(3*20ml),飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。硅膠柱純化得黃色固體6.89g.收率92%。實施例五體外Src激酶、VEGFr2激酶以及YES激酶抑制實驗取96孔板，加入適量緩沖液、多肽底物以及適量的Src激酶(VEGFr2激酶、YES激酶)進行反應(yīng)。將不同量的藥物制成濃度梯度，每孔中都加入ATP到一定濃度啟動反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入激酶檢測試劑終止反應(yīng)。測定各孔的熒光。實驗中同時設(shè)置兩個對照，一個不加藥物，另外一個不加抑制劑和底物，IC5。通過非線性曲線適合度分析得到。實驗結(jié)果表l:三種激酶測定的不同化合物ICJI<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例六藥物代謝動力學檢測取雄性小鼠，分組用于檢測不同的化合物吸收代謝動力學。檢測方法如下滴加化合物到小鼠的每只眼睛，加藥后分別與不同的時間取血并且處死小鼠，剝離眼球，分離鞏膜，脈絡(luò)膜，視網(wǎng)膜等，檢測眼部不同組織中化合物的濃度以及到達眼部不同組織的時間，并且對血液中化合物的濃度進行了測定，計算藥時曲線下面積。表2:藥物分布檢測結(jié)果:給藥化合物測試化合物組織達峰時間(h)最大濃度(uM)峰下面積(hug/mL)視網(wǎng)膜13.23.0工I鞏膜/脈絡(luò)膜121230角膜158530血漿80.003NS視網(wǎng)膜204.860IIII鞏膜/脈絡(luò)膜2030450角膜202.848血漿NSNSNS視網(wǎng)膜1.54.86.2IIII鞏膜/脈絡(luò)膜1.521290角膜1.568780血漿61.320IVII視網(wǎng)膜245.523<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例七激光誘導(dǎo)的小鼠CNV(脈絡(luò)膜血管增生)模型試驗購買雌性小鼠，用高效麻醉劑麻醉，擴大瞳孔，之后用二極管激光凝固儀照射視網(wǎng)膜不同部位，多次照射。將處理成功的小鼠分成兩組，每組用不同濃度的藥物處理小鼠眼睛，這些小鼠的另一只眼睛不進行處理。空白對照組小鼠的兩只眼睛都不進行任何藥物處理。一段時間后麻醉小鼠并且灌注熒光標記的藥物。取出眼球用福爾馬林液固定，剝離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，眼球從邊緣到中心進行四分法切割，平鋪到介質(zhì)上，用熒光顯微鏡檢測。并且使用軟件分析。熒光分析新生血管影像結(jié)果不同濃度的藥物對脈絡(luò)膜血管增生的抑制作用不同，通過對熒光顯影面積比較發(fā)現(xiàn)，化合物I對新生血管抑制明顯，血管增生面積最小。而且進一步實驗顯示，不同濃度的化合物I對模型小鼠的治療作用顯著差異，0.7%(W/V)治療結(jié)果相對比較理想，短時間內(nèi)控制了新生血管的增生。并且通過軟件輔助計算得出，化合物I對新生血管的增值的抑制率為70.5%?？偨Y(jié)1、在體外Src激酶、VEGFr2激酶以及YES激酶抑制實驗中，化合物I顯示了最高的活性,化合物II和化合物III也顯示了較高的活性.為抑制眼底新生血管的增生提供了活性基礎(chǔ).2、在對四個實例化合物的藥物代謝動力學試驗中，原型活性化合物I和II在視網(wǎng)膜的濃度較低，而其相應(yīng)的前體化合物in和iv到達視網(wǎng)膜，鞏膜/脈絡(luò)膜的濃度則大大增加，同時留在角膜的濃度則相應(yīng)減少.為該類化合物實際用于眼滴藥水提供了藥物代謝動力學基礎(chǔ).3、在藥物代謝動力學試驗中，沒有檢測到化合物在血漿中的濃度，顯示了化合物不會因流到血漿里而引起不必要的作用.4、在藥物對脈絡(luò)膜血管增生的動物模型試驗中，化合物I對新生血管抑制明顯，顯示了其可能應(yīng)用于臨床試驗的良好前景。權(quán)利要求1、一種小分子苯并三嗪類化合物，用下述通式(甲)或通式(乙)表示(甲)(乙)其中每個A可以是獨立地由(CH)0-1、N、或O之一構(gòu)成，也可以部分同第二個環(huán)結(jié)合，第二個環(huán)可以是苯環(huán)或雜環(huán)；每個B可以是獨立地由(CH)0-1、N、或O之一組成，也可以部分同第二個環(huán)結(jié)合，第二個環(huán)可以是苯環(huán)或雜環(huán)；當B是(CH)0時，R3直接連在相應(yīng)的環(huán)上；R0可以是H或C1-C6的烷基；X1可以是O，N，S，C，OSO2，SO，OC(O)，NC(O)之一；L可以是直鏈或有支鏈，或者是含有烯基或炔基的烷鏈組成的連接結(jié)構(gòu)；R1可以是C(R’)3、OR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)O(R’)、NR’C(O)N(R’)2、SR’、C(O)OR’、C(O)R’、C(O)N(R’)2、SO3R’、OSO2R’、SO2R’、SOR’、S(O)N(R’)2、OS(O)ON(R’)2、S(O)N(R’)2、PO4R’、OPO2R’、PO3R’、PO2R’；或者是由N，O，S和C組成的3-6元環(huán)的雜環(huán)，并在一個或一個以上的原子上連有取代基R’，其中R’是H或直鏈或有支鏈烷鏈，并可以選擇性地連有取代基-OH、-O-、-Br、-Cl、-I、-F、-ONO2之一；X2可以是O、N、S、C之一；R2可以是C1-C8的直鏈或有支鏈的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，直鏈或有支鏈烷基，并在鏈上可以選擇性地連有取代基-OH、-Br、NH2、-Cl、-I、-F、-ONO2；X3可以是F、Cl、Br、I之一；R3可以是H、烷基、烷氧基、-Br、-Cl、-I、-F、-OH、-ONO2、-CN、-NH2、-NO2、CF3、C(R”)3、OR”、N(R”)2、NR”C(O)R”、NR”C(O)NR”、R”、C(O)OR”、OC(O)R”、C(O)N(R”)2、C(O)、C(O)R”、OC(O)N(R”)2、SO3R”、OSO2R”、SO2R”、SOR”，PO4R”、OPO2R”、PO2R”之一，其中R”是H、芳香基、有取代基的芳香基、雜環(huán)、有取代基的雜環(huán)之一，或者是C1-C8的直鏈或有支鏈的烷基或烷氧基，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-OH、-Br、NH、-Cl、-I、-F、-ONO2；或者，R3也可以是C1-C8的直鏈或有支鏈的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、直鏈或有支鏈烷基之一，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-OH，-Br，NH2，-Cl，-I，-F，-ONO2；R4可以是H、烷基、烷氧基、-Br、-Cl、-I、-F、-OH、-ONO2、-CN、-NH2、-NO2、CF3、C(R”)3、OR”、N(R”)2、NR”C(O)R”、NR”C(O)NR”、R”、C(O)OR”、OC(O)R”、C(O)N(R”)2、C(O)、C(O)R”、OC(O)N(R”)2、SO3R”、OSO2R”、SO2R”、SOR”、PO4R”、OPO2R”、PO2R”之一；其中R”是H、芳香基、有取代基的芳香基、雜環(huán)、有取代基的雜環(huán)之一，或者是C1-C8的直鏈或有支鏈的烷基或烷氧基，并在支鏈上可以選擇性地連有取代基-OH、-Br、NH2、-Cl、-I、-F、-ONO2；其中n是1到5的整數(shù)，當n等于或大于2時，每一個取代基R4則獨立于另一個R4。2、一種血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，是由治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，加上藥學上可接受的輔料或載體制備成的藥劑。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，其特征是所述的藥劑是眼藥水滴劑、眼藥膏滴劑、眼注射劑、片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑以及各種微粒給藥系統(tǒng)之一。4、權(quán)利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備內(nèi)皮生長因子抑制劑中的應(yīng)用。5、權(quán)利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療新生血管引起的眼底疾病藥物中的應(yīng)用。6、權(quán)利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療眼底黃斑病變藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的苯并三嗪類化合物及以該化合物為有效成份的藥物，以及它們作為內(nèi)皮生長因子抑制劑在治療眼底黃斑病變中的應(yīng)用。本發(fā)明的小分子苯并三嗪類化合物用右述通式(甲)或通式(乙)表示。本發(fā)明的化合物作為藥物的有效成份，可選擇性阻斷血管內(nèi)皮生長因子類的一組激酶，在治療血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的視網(wǎng)膜滲出、血管生成及炎癥這三個黃斑變性中發(fā)揮重要作用；并且其可設(shè)計成眼藥水滴眼的給藥方式，提高了用藥的安全性、方便性和廣泛性。文檔編號C07D253/10GK101619044SQ200910033579公開日2010年1月6日申請日期2009年6月24日優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日發(fā)明者馮仲英,飛張,紅王,胡穎健,麗韓申請人:江蘇大元生物科技有限責任公司