專利名稱：一種簡便高效地制備紫杉醇類似物Larotaxel的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域中一種紫杉醇類似物Larotaxel (XRP9881)的合成方 法，具體地說是將一種制備紫杉醇的C-13位側(cè)鏈的β -內(nèi)酰胺方法進行工藝優(yōu)化改進并將 該內(nèi)酰胺環(huán)與一種紫杉醇類似物Larotaxel (XRP9881)的母環(huán)進行高非對應(yīng)選擇性的對接 從而得到 Larotaxel (XRP9881)。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成類似物多烯紫杉醇(docetaxel)是迄今為止人 類發(fā)現(xiàn)的最為有效的抗癌藥物，它最先是從太平洋紫衫(短葉紅豆杉，Taxus. brevifolia) 樹皮中提取出來的具有獨特抗腫瘤活性的二萜類化合物，其具有結(jié)構(gòu)新穎、抗癌機理獨特、 抗癌效果顯著、抗癌譜廣等特點，繼1992年底在美國上市后，已先后在40多個國家被批準 上市，并作為一線抗癌藥物廣泛應(yīng)用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，其抗癌效果 明顯高于阿霉素、氟尿嘧啶、順鉬等常規(guī)抗癌藥。然而，盡管它們有顯著的抗癌療效，但與其 它化療藥物一樣，紫杉醇也會導(dǎo)致一系列副作用，譬如對神經(jīng)系統(tǒng)的破壞、肌肉疼痛、心臟 毒性、嘔吐、脫發(fā)等，并且其對于多藥耐藥(MDR)活性較差。因而，發(fā)展具有較低的副作用， 改善的藥代動力學性質(zhì)且對于多藥耐藥細胞仍然保持抗癌療效的抗癌藥物一直是國內(nèi)外 藥物科學家的研究熱點。Larotaxel (XRP9881)是一種新型的骨架結(jié)構(gòu)更加新穎的紫杉烷類化合物。近期的 活性研究表明，其體外抗癌活性明顯高于紫杉醇及多烯紫杉醇，其在活體內(nèi)的活性研究也 是讓人興奮不已，在二期臨床研究過程中，人們對Larotaxel顯著的抗癌療效，較低的副作 用非常滿意，尤其是對于過表達多藥耐藥基因的卵巢癌、乳腺癌療效更佳。紫杉醇、多烯紫 杉醇及Larotaxel (XRP9881)的結(jié)構(gòu)如下所示 目前，Larotaxel (XRP9881)的半合成方法已有報道，均是通過其母核與C-13位側(cè) 鏈縮合得到的1.關(guān)于Larotaxel (XRP9881)母核的制備方法如下所述以去乙酰巴卡亭(IO-DAB)為起始物，先選擇性的在母核的C-7位羥基處進行三氟甲磺酰化，然后選擇性的在母核的C-IO位羥基處進行乙酰化保護，接著在強離子性的有 機溶劑中制備得到母核的C-7位與C-19位甲基環(huán)化為三元碳環(huán)的新母核。(US0083497， US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。去乙酰巴卡亭(10-DAB)為起始原料制備Larotaxel (XRP9881)的母核的合成路線
如下 該方法的缺點是先對母核的c-7位羥基進行三氟甲磺?；磻?yīng)再對C-IO位羥基 進行乙酰化操作時，由于三氟甲磺?；鶠闃O易離去基團，所得的中間體很不穩(wěn)定的，這種保 護基操作順序?qū)τ谔岣弋a(chǎn)物的收率是不利的。再者，由于中間體的溶解性較差，在純化方式 上均采用柱層析純化，將會造成收率的降低。1.關(guān)于Larotaxel (XRP9881)的C-13側(cè)鏈的制備方法主要有以下兩種2. 1以光學純的α -苯乙胺及苯甲醛為起始原料先制備烯夫堿，通過與α -乙酰 氧基乙酰氯發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)獲得內(nèi)酰胺中間體，然后通過重結(jié)晶可以得到光學 純的(3R，4S)-i3-內(nèi)酰胺非對映異構(gòu)體，再依次通過皂化反應(yīng)、醇解開環(huán)反應(yīng)、氫解脫保護 基反應(yīng)等若干步反應(yīng)得到氨基和羥基被酮叉保護的五元環(huán)側(cè)鏈。(US0083497，US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。以光學純的α-苯乙胺起始原料制備Larotaxel (XRP9881)的側(cè)鏈合成路線如
下 2. 2.以溴代乙酰溴為起始原料，先與適當?shù)氖中暂o基縮合得到中間體2然后與苯 甲醛發(fā)生親核取代以高的非對映選擇性得到3，依次經(jīng)過脫除溴化氫、醇解、環(huán)氧開環(huán)、疊氮 還原、叔丁氧羰基保護氨基得到中間體8，再依次經(jīng)過酮叉保護和皂化反應(yīng)得到五元環(huán)側(cè)鏈 10。(US0083497, US0021783, US7074821, W09509163, W09533737)。以溴乙酰溴和適當?shù)氖中暂o基起始原料制備Larotaxel (XRP9881)的側(cè)鏈合成路
線如下 盡管這兩種制備Larotaxel (XRP9881)的側(cè)鏈的方法比較新穎獨特，但是該方法 具有合成路線過長、純化方法較單一(多為柱層析純化)、成本過高(手性輔基價格昂貴) 等缺陷，限制了工業(yè)上大規(guī)模的制備及應(yīng)用。發(fā)明技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種簡便高效地制備Larotaxel (XRP9881)的半合成方 法，以解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。鑒于內(nèi)酰胺方法在工業(yè)上已被應(yīng)用于大量合成紫杉醇的 C-13位側(cè)鏈，本發(fā)明將其進行工藝優(yōu)化改進，以應(yīng)用于大規(guī)模的制備合成Larotaxel。以廉 價易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始原料，通過與α-乙酰氧基乙酰氯發(fā)生[2+2]環(huán)加 成反應(yīng)獲得外消旋的內(nèi)酰胺中間體，然后經(jīng)過一系列保護基的轉(zhuǎn)換得到內(nèi)酰胺的 C-3位為硅醚保護、Ν-4位為Boc-(叔丁氧羰基)保護的側(cè)鏈，利用側(cè)鏈大位阻硅醚保護基 及叔丁氧羰基保護基的空間位阻效應(yīng)將其與Larotaxel的母環(huán)進行高非對映選擇性的開 環(huán)對接，然后脫去硅醚保護基得到產(chǎn)品。本發(fā)明具有制備過程高效(部分中間體無需純化， 純化過程簡單)、制備路線較短、收率較高、成本較低(多為工業(yè)生產(chǎn)中廉價原料)、關(guān)鍵中 間體的非對應(yīng)選擇性高等優(yōu)點，適于大規(guī)模的制備Larotaxel (XRP9881)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下1.側(cè)鏈的合成本發(fā)明提供的制備Larotaxel (XRP9881)的C-13位側(cè)鏈的合成方法，它是以廉價 易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始反應(yīng)原料，在脫水試劑作用下形成烯夫堿XX-I。 所用溶劑為醇類(例如甲醇、乙醇等)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán) 等)、鹵代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為乙醇。所述的除水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣等，最佳除水劑為無水硫酸鎂。所述的反應(yīng)溫度為25°C至溶劑的沸點之間，為了簡化制備操作，粗產(chǎn)品不需要進 一步純化處理，直接與α-酰氧基乙酰鹵進行[2+2]環(huán)加成反應(yīng) 其中所述的α -酰氧基酰鹵中R1為鹵素原子Cl、Br ;R2為Cl至C8直鏈或者支鏈 的烷基取代基。所用溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂肪族烴類(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑 為二氯甲烷。所用的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反應(yīng)溫度為_78°C至 25°C之間，所用的惰性氣體為氬氣、氮氣等。為了進一步簡化制備工藝，粗產(chǎn)品(士)-XX_2不需要進一步純化處理直接進行下 一步皂化反應(yīng) 其中所用的堿為有機堿(例如季銨堿類、季銨鹽類等)、無機堿(例如氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰等)。所用溶劑為丙酮/甲醇/7jC，四氫呋喃/甲醇/7jC，乙腈/甲醇/7jC，丙酮/Ν，Ν_ 二 甲基甲酰胺/水等大極性有機溶劑與水按不同的體積比形成的混合溶劑，最佳溶劑為丙酮/甲醇/水(3 1 30)，反應(yīng)溫度為0°C至50°C之間。粗產(chǎn)品(士)-CiS-e-laCtam((士)-XX_3)重結(jié)晶所用溶劑為乙醇/C5至C10的短 鏈烷烴溶劑、乙腈/C5至C10的短鏈烷烴溶劑、二氧六環(huán)/C5至C10的短鏈烷烴等溶劑體系， 最佳重結(jié)晶溶劑體系為乙醇/石油醚，將得到中間體純品(士)-XX-3，接著進行下一步C-3 位羥基上硅醚保護基操作 其中所用的硅醚保護基團R3為叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三異 丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代 的硅醚保護基。所用溶劑為醚類(例如四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、乙腈、N，N_ 二甲基甲酰胺等溶劑， 最佳溶劑為四氫呋喃。反應(yīng)溫度為0°C至30°C之間，所述有機堿為咪唑、吡啶等，催化劑為4-二甲胺基吡 啶等。為了進一步簡化制備工藝，粗品的純化只需用極性較小的有機溶劑淋洗，所用的淋洗 溶劑為C5至C10的短鏈烷烴類溶劑，所得的產(chǎn)品(士)-XX-3直接進行下一步氧化脫除對甲
氧基苯基操作 其中所用的溶劑為有機溶劑與水的按適當比例形成的混合溶劑，所指的有機溶劑 包括丙酮、乙腈、二氧六環(huán)等，最佳溶劑為乙腈/水(1 1)，反應(yīng)溫度為-30°C至-10°C之 間，最佳反應(yīng)溫度為_15°C，所得粗品通過快速柱層析純化得到純品(士)-XX-5，接著進行 下一步叔丁氧羰基保護氨基操作所用的有機堿為為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化劑為4- 二甲胺 基吡啶。所述溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂肪族烴類(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑 為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為0°c至25°C之間。為了簡化制備工藝，粗產(chǎn)品只需通過簡單的沉淀方式來純化，沉淀粗產(chǎn)品 (士)-cis-0 -lactam((士)-XX-6)所用的溶劑為C5至C10的短鏈烷烴類溶劑，最佳溶劑為正己烷，所用的沉淀溫度為-10°C至30°C之間。2.母核的制備本路線是由10-DAB出發(fā)，先制備巴卡亭再對其C_7位羥基進行三氟甲磺酰化，具
體操作步驟如下 利用已經(jīng)報道的由去乙酰巴卡亭(IO-DAB)制備巴卡亭的方法，即在催化量的鑭 系元素催化下用醋酸酐可以高選擇性的在母核的C-IO位羥基進行乙?；?，而對于巴卡亭 粗品的純化上多為柱層析，為了簡化工藝操作，我們對其進行重結(jié)晶純化，所用的重結(jié)晶溶 劑為乙酸乙酯/C5至ClO的短鏈烷烴或四氫呋喃/C5至ClO的短鏈烷烴等混合溶劑，重結(jié) 晶溫度為0°C -60°C之間，所得的巴卡亭純品(A-I)進行下一步三氟甲磺酰化反應(yīng) 其中所用的溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂肪族烴類(例 如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最 佳溶劑為四氫呋喃。操作的反應(yīng)溫度為-40°C至25°C之間，所用的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺 等叔胺及吡啶等，最佳有機堿為吡啶。鑒于產(chǎn)物A-2的化學不穩(wěn)定性及較差的溶解性，粗品采用沉淀法進行純化，所用 的沉淀溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氫呋喃/ 二氯甲烷/石油醚等混合溶劑，最 佳沉淀溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉淀溫度為-30°C至40°C，所得 的純品A-2進行環(huán)化反應(yīng) 其中所用的強離子性溶劑為溶解適量無機鹽的按比例混合的有機溶劑，所指的有 機溶劑為四氫呋喃/乙腈、四氫呋喃/二氧六環(huán)等，最佳溶劑為四氫呋喃/乙腈(1 10)。 所指的無機鹽為堿金屬硫酸鹽、堿金屬硝酸鹽、堿金屬磷酸鹽、堿金屬商素類鹽等，所指的 反應(yīng)溫度為70°c至80°C之間。所得粗品經(jīng)過快速柱層析的純品A-3。3.母核與外消旋體側(cè)鏈進行高非對應(yīng)選擇性的對接制備Larotaxel (XRP9881)將制備的母核A-3與側(cè)鏈(士)-cis-i3 -lactam((士)-XX_6)進行高非對應(yīng)選擇性
的對接反應(yīng) 其中所指的母環(huán)中間體A-3的堿金屬鹽為鋰鹽、鈉鹽，所用的堿為六甲基二硅基 胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)、氫化鈉(NaH)等，最佳有機堿為LiHMDS。 所指的惰性氣體為氬氣、氮氣等。所用的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺等，最佳溶劑為四氫呋喃。 所指的反應(yīng)溫度為-60°C至25°C之間。其中關(guān)鍵內(nèi)酰胺中間體l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX_6)所述的當量數(shù)為 4. O至5. O當量(相對于母環(huán)中間體A-3)，最佳當量為4. O當量，所得粗品不需純化處理直 接進行脫硅醚保護基操作 其中所指的氟離子脫保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶等，最佳脫 除試劑為TBAF，所指的反應(yīng)溫度為30°C至60°C之間，最佳反應(yīng)溫度為40°C。所得的粗品經(jīng) 過快速柱層析純化的純品Larotaxel (XRP9881)。與背景技術(shù)相比，本發(fā)明的半合成方法具有制備過程高效(部分中間體無需純化 處理，純化過程簡單)、制備路線較短、收率較高、成本較低(多為工業(yè)生產(chǎn)中廉價原料)、關(guān) 鍵中間體的非對應(yīng)選擇性高等優(yōu)點，適于大規(guī)模的工業(yè)化制備Larotaxel (XRP9881)。
圖1 紫杉醇類似物Larotaxel的合成路線 2 l-t-Boc-3-TBS- 3 -lactam ((士)-XX-6)的合成路線3 中間體A-3的合成路線圖
具體實施例1.化合物XX-1的制備 將對-氨基苯甲醚(90. 0g，0. 72mol)與苯甲醛(111. 48mL，1. 08mol)溶于無水乙 醇(800mL)中，加入無水硫酸鎂(132. 0g, 1. 08mol)，將混合物于40°C下攪拌2h，薄層色譜檢 測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物抽濾，反應(yīng)液濃縮至約120mL，靜置片刻，待析出大量固體后將固體 抽濾，并用乙醇/冰水(1 1)混合溶劑洗滌固體至灰白色，將固體溶于二氯甲烷(200mL) 中，加入無水硫酸鎂干燥，濃縮得到灰白色固體粗產(chǎn)物(xx-1，132. 0g，收率85. 3% )。2.化合物(士)-XX_2的制備 將粗產(chǎn)物xx-1 (66. 0g，312. 4謹ol)與新蒸餾過的三乙胺(147. 6mL，937. 2mmol)溶 于干燥的二氯甲烷(700mL)中，氬氣保護，-30°C下攪拌0.5h，將乙酰氧基乙酰氯(56. 8mL， 468. 6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(150mL)，_30°C下滴加至反應(yīng)液中，約lh內(nèi)滴加完畢，保 持-30°C反應(yīng)2h，恢復(fù)至室溫繼續(xù)攪拌20h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液用二氯甲 烷(1L)稀釋，依次用1M HC1水溶液(300mLX3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和 氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得紅棕色油狀粗產(chǎn)物((士)-xx-2， 97. 10g)，無需純化直接進行下一步反應(yīng)。NMR(600MHz，CDC13) S 7. 35-7. 26 (m，7H)， 3.化合物(士)-xx-3的制備將(±)-xx-2(36.9g，120.0mmol)溶于丙酮(90mL)中，加入氫氧化鉀(7.50g, 180. Ommol)的甲醇溶液(100. OmL)，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，加入蒸餾水(700mL)，析出 大量固體，將固體抽濾，用蒸餾水(300mLX3)淋洗，將此固體置于真空干燥器內(nèi)于80°C抽 干，用乙醇/石油醚(10 1)重結(jié)晶得到白色固體((士)-xx-3，32. lg，收率98.0% )。 匪R (600MHz，CDC13) 6 7. 43-7. 28 (m, 7H)，6. 80 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 27 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 5. 18 (d, 1H, J = 5. 4Hz)，3. 75 (s, 3H) 4.化合物(士)-xx-4的制備將(士)-xx-3(32.lg，120. Ommol)與叔丁基二甲基氯硅烷(36. Og，240. Ommol) 溶于四氫呋喃(800mL)中，氬氣保護，冰浴下加入咪唑(24. 3g，360. Ommol)，攪拌過夜，薄 層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液蒸干，所得固體物用乙酸乙酯(1L)與蒸餾水(300mL) 溶解，水相用乙酸乙酯(300mLX2)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水(300mLX3)、飽和 氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到大量固體，將固體用石油醚 (150mLX3)淋洗得到白色固體產(chǎn)物((士)-xx-4，44. lg，收率99. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 6 7. 33-7. 27 (m, 7H)，6. 78 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 11 (m, 2H)，3. 74 (s, 3H)，0. 64 (s,9H)， 0. 07(s，3H)，-0. 16(s，3H).5.化合物(士)-xx_5的制備 將(士)-xx-4(73.5g，200. Ommol)溶于乙腈(1. 5L)中，-25°C下緩慢滴加硝酸鈰 銨(328. 5g，600. Ommol)的冰水溶液(1. 5L)，機械攪拌并且保持反應(yīng)溫度不能超_15°C，控 制在lh內(nèi)滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯(2L) 稀釋，將有機層分離，水層用乙酸乙酯(500mLX2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液 (500mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到紅棕色油狀物，將其經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯 / 石油醚=1 3)分離，得到紅棕色固體產(chǎn)物((士)-xx-5，45. 0g)。NMR(600MHz, CDC13) 8 7. 36-7. 30 (m, 5H)，6. 25 (s, 1H)，5. 05 (dd, 1H，J = 4. 8，3. 0Hz)，4. 80 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 18 (s, 3H).6.化合物(士)-xx-6的制備 將(±)-xx-5(18.0g，64.5mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，氬氣保護，加入 Boc-酸酐(21. 8g，100. Ommol)、Et3N(20. OmL, 125. Ommol)及催化量的 4- 二甲胺基吡啶，攪 拌0. 5h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液濃縮蒸干，將所得物用乙酸乙酯(1L)溶解，依 此用10%的檸檬酸水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(250mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干 燥，濃縮，經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1 15)得淡黃色油狀物，加入少量石油醚-25°C 下靜置析出大量固體，將固體抽濾，并用少量石油醚淋洗至固體為純白色((士)-xx-6， 17. 5g,收率90. 0 % ) o NMR (600MHz, CDC13) 8 7. 35-7. 26 (m, 5H), 5. 05-5. 02 (m, 2H), 1. 40 (s,9H)，0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 17 (s, 3H).7.化合物A-l的制備 將10_DAB(54. 5g，100. Ommol)溶于干燥的四氫呋喃(1L)中，氬氣保護，冰浴下加 入醋酸酐(100. OmL, 1. Omol)及七水合三氯化鈰(1. 86g，5. Ommol)，緩慢恢復(fù)至室溫攪拌反應(yīng)3h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液濃縮蒸干，將所得物用乙酸乙酯(1.5L)稀釋，依 次用蒸餾水(500mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(500mLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到 白色固體，粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物(A-l，56. 0g，收率96. 0%)。咕NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 10 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 61 (t，1H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，7. 48 (t, 2H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，6. 32 (s, 1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 2Hz，H_2)，4. 99 (d, 1H, J = 8. 4Hz，H_5)， 4. 89(t，lH，J = 7. 8Hz，H-13)，4. 47(dd，lH，J = 10. 8,6. 6Hz，H_7)，4. 31 (d，1H，J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 16 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_20b)，3. 88 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H_3)，2. 62-2. 54 (m, 1H, H-6a)，2. 28(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 32-2. 26 (m，2H，H_6b and H_14a)，2. 24 (s，3H，CH3C0 in C-10)，2.05(s，3H)，L 89-1.84(m，lH，H-14b)，L67(s，3H)，l. 11(s，6H，CH3 in C-16 and C-17).ESI-MS (m/z) :587. 2[M+H] + (Calcd 587. 2)、609. 2 [M+Na]+.8.化合物A-2的制備 將A-l(51.5g，88.0mmOl)溶于干燥的二氯甲烷(1L)中，氬氣保護，加入干燥 的吡啶(200. OmL, 2. 2mol)，將反應(yīng)液冷卻至-35 V，緩慢滴加三副甲磺酸酐(35. 5mL, 220. Ommol)，控制在lh內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌4h，緩慢恢復(fù)至室溫并攪拌過夜，薄層色 譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液用二氯甲烷(2. 5L)稀釋，依次用1M的硫酸氫鈉水溶液 (750mLX3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水 硫酸鈉干燥，濃縮。將得到的橙紅色固體粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/ 二氯甲烷=3 5溶解，加 入石油醚至大量固體析出，_15°C下靜置過夜，將固體抽濾，得到白色固體產(chǎn)物(A-2，55. 5g， 收率87. 4 % ) o 'HNMR(600MHz, CDC13) 8 8. 09(d，2H，J = 6. 6Hz, Ph_H)，7. 62 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph-H)，7. 49(t，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，6. 62 (s，1H，H-10)，5. 61 (d，1H，J = 7. 2Hz, H-2)，5. 52 (dd, 1H, J = 10. 2,7. 8Hz, H_7)，4. 94 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_5)，4. 85 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H-13)，4. 34 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20a)，4. 15 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，4. 00 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，2. 89-2. 84 (m, 1H, H_6a)，2. 30 (s, 3H, CH3C0 in C_4)，2. 30 (s, 3H, H_19)， 2. 20(s，3H，CH3C0 in C-10)，2. 30-2. 20 (m，3H，H_6b and H-14)，1. 86 (s，3H，CH3 in C—19)， 1. 20(s，3H，CH3 in C-16)，1. 05 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR(150MHz, CDC13) 8 200. 7 (C-9) , 171. 0 (CH3C0 in C-4), 168. 8 (CH3C0 inC-10)，166. 9(PhCO in C-10)，144. 9(C-12)，133. 9(Ph)，131.8 (C-ll)，130. 1 (Ph)， 129. 0 (Ph) , 128. 7 (Ph) , 86. 1 (C_7) , 83. 1 (C_5) , 79. 6 (C-4) , 78. 6 (C_l) , 76. 3 (C_20)， 76. 0 (C-10)，74. 0 (C-2)，67. 7 (C-13)，57. 5 (C_8)，47. 3 (C_3)，42. 6 (C-15)，38. 2 (C_6)，
1734. 1(C-14),26. 5(C-17),22. 5(CH3C0 in C—10)，20. 8(CH3C0 in C_4)，20.0(C-16)， 14. 8(C-19)，10. 7(C-19).ESI-MS (m/z) :741. 2[M+Na] + (Calcd 741. 2)、569. 2 [M_0Tf+H]+.9.化合物A-3的制備 將A-2 (50. 0g，70. Ommol)、氯化鈉(80. Og)、及4A分子篩(30. Og)溶于干燥的乙腈/ 四氫呋喃=(lOOOmL/lOOmL)中，氬氣保護下，先于室溫下攪拌lh，升至75°C繼續(xù)攪拌2h，薄 層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液抽濾，用大量的乙酸乙酯淋洗濾餅，將濾液蒸干，用乙酸 乙酯(1. 5L)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3) 洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=10 1)得到白色固體產(chǎn) 物(A-3，36. 9g，收率91. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 13(d，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)， 7. 61 (t, 1H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，7. 48(t，2H，J = 7. 8Hz，Ph_H)，6. 34 (s，1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H-2)，4. 83 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H_13)，4. 75 (d, 1H, J = 3. 6Hz, H_5)，4. 30 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 18 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H_3)，4. 04 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，2. 47 (m, 1H, H-6a)，2. 37 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14a)，2. 30 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14b)， 2. 26(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 23 (dd，1H，J = 10. 2，5. 4Hz，H_19a)，2. 21 (s，3H，CH3C0in C-10)，2. 09(brs, 1H, J = 15. 6Hz，H_6b)，2. 02(s，3H，CH3 in C-19)，1. 64 (t, 1H, J = 6. 6Hz, H-19b)，1. 34(m，1H，H-7)，1. 22(s，3H，CH3 in C-16)，1. 09 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR (150MHz，CDC13) : S 202. 1 (C-9)、170. 1 (CH3C0 in C_4)、169. 7 (CH3C0 inC-10) , 167. 3 (PhCO in C_2) , 144. 2 (C_12) , 133. 6 (Ph) , 132. 8 (C_ll) , 130. 1 (Ph)， 129. 8 (Ph) , 129. 4 (Ph) , 128. 6 (Ph) , 128. 4 (Ph) , 85. 0 (C_5) , 80. 0 (C_2) , 79. 5 (C_l)， 79. 4 (C-4)，76. 3 (C-10)，74. 4 (C-20)，67. 7 (C-13)，42. 3 (C-15)，39. 0 (C_3)，38. 9 (C_8)， 35. 3 (C-14) ,31.7 (C-7), 26. 5 (C-17), 26. 0 (C-6) , 22. 1 (CH3C0 in C_4)，20. 9 (CH3C0 in C-10)，20. 5 (C-16)，15. 4 (C-19)，15. 3 (C-19) ESI-MS (m/z) :569. 3[M+H] + (Calcd 569. 2)、591. 2 [M+Na]+.10.化合物A-4的制備 將A-3(22. 2g，40. Ommol)與(士)_xx_6 (60. 4g，160. Ommol)溶于干燥的四氫呋喃 (1L)中，氬氣保護，冷卻至-50°C，加入1M的六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)的四氫呋喃溶 液(60. 0mL,60. Ommol)，-50°C下繼續(xù)反應(yīng)2h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，加入飽和氯化銨 水溶液(300. OmL)終止反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯(1L)稀釋，分離有機相，水相用乙酸乙酯 (300mLX3)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水(300mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3) 洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色固體粗產(chǎn)物A-4約34. 0g，未經(jīng)純化直接進行下一步 反應(yīng)。12.化合物XRP9881的制備
(TBAF)，室溫攪拌2h，薄層色譜檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液濃縮蒸干，將所得物用乙酸乙 酯(1.5L)溶解，依次用蒸餾水(500mLX3)、飽和氯化鈉水溶液(300mLX3)洗滌，無水硫 酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=5 1)得到白色固體產(chǎn)物(XRP9881， 26. 9g，兩步總收率92. 2% )。[a ]D20.2 = -33. 4(0. 564 ；methanol) ；1H NMR(600MHz,CDC13) 8 8. 15 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 60 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 50 (t, 2H, J = 7. 8Hz, Ph-H)，7. 41-7. 30(m,5H, Ph_H)，6. 32(s,1H, H-10)，6. 27(brt,1H, H-13)，5. 66(d,1H, J = 7. 8Hz，H-2)，5. 37 (d, 1H, J = 9. 0Hz，C0NH)，5. 28 (brd, 1H, J = 7. 8Hz，H_3' )，4. 73 (d, 1H, J =3. 6Hz，H-5)，4. 61 (s, 1H，H_2' )，4. 30 (d, 1H, J = 9. 0Hz，H_20a)，4. 08 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，4. 03 (d, 1H,J = 9. 0Hz，H_20b)，2. 45 (dt, 1H, J= 15. 6,4. 8Hz，H_6a)，2. 38 (s, 3H, CH3C0 in C-4)，2. 25-2. 22(m，3H，H-19a and H—14)，2. 21 (s，3H，CH3C0 in C—10)，2. 10 (d，1H，J =15. 6Hz，H-6b)，1. 84(s，3H，CH3 in C-19),1. 67 (t like,1H, H_19b)，1. 36(m，1H，H_7)， 1. 28 (s, 12H, Me3C and CH3)，1. 25 (s，3H, CH3). 13C NMR (150MHz, CDC13) 8 201. 8 (C-9) , 169. 7 (CH3C0 in C-4), 169. 6 (CH3C0 inC-10), 167. 5(PhC0 in C-2), 155. 1 (NHC0 in C_3 ' ), 146. 9(0C0 in C_1 ')， 140. 5 (C-12)，138. 2 (Ph)，133. 6 (Ph)，130. 3 (Ph)，129. 2 (Ph)，128. 9 (C-ll)，128. 7 (Ph)，128. 0 (Ph), 126. 6 (Ph)，84. 8 (C_5)，80. 1 [ (CH3) 3C0]，80. 0 (C_2)，79. 6 (C_l)，79. 4 (C_4)， 75. 7 (C-10) , 75. 4 (C-20) , 73. 7 (C-2 ' )，72. 1 (C—13)，55. 9 (C_3 ' )，42. 9 (C—15)， 38. 5 (C-3), 35. 8 (C-14), 35. 1 (C-8), 32. 0 (C-7), 28. 1
, 26. 0(C-6 and C—17)， 22. 2 (CH3C0 in C-4) ,21. 5(CH3C0 in C—10)，20. 9 (C—16)，15. 6 (C—19)，14. 6 (C—19).
ESI-MS (m/z) :832. 4[M+H] + (Calcd 832. 4)、854. 4[M+Na]+、870. 4[M+K]+.
權(quán)利要求
一種簡便高效地制備如式I所示的紫杉醇類似物Larotaxel的合成方法，其特征在于使用如式II所示的1-t-Boc-3-TBS-β-lactam((±)-XX-6)和如式III所示的母環(huán)A-3作為反應(yīng)底物，其中R3為叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三異丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代的硅醚保護基。F2009100206484C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特征在于包含以下 反應(yīng)步驟(1)在惰性氣體保護下，通過有機堿或無機堿將Larotaxel母環(huán)中間體A_3形成堿金屬(2)堿金屬鹽與制備的外消旋體l-t-Boc-3-TBS-0-lactam((士)-XX-6)進行高非對 映選擇性的開環(huán)對接反應(yīng)，以較高收率得到如式IV所示中間體A-4 ； (3)A-4未經(jīng)純化直接進行C-2'羥基的脫保護，通過氟離子或氟化氫/吡啶為脫除硅 醚保護基試劑，將C-2'羥基的硅醚保護基脫除，將粗產(chǎn)品經(jīng)過快速柱層析后以較高收率得 到 Larotaxel (XRP9881)純品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特征在于步驟 (1)中所述的母環(huán)中間體A-3的堿金屬鹽為鋰鹽、鈉鹽，所用的堿為六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS)、六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)、氫化鈉(NaH)等，最佳有機堿為六甲基二硅基胺 基鋰(LiHMDS)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特征在于步驟(2) 中所述的惰性氣體為氬氣、氮氣等。所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰 胺等，最佳溶劑為四氫呋喃。所述的反應(yīng)溫度為-60°C至25°C之間。關(guān)鍵內(nèi)酰胺中間體l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX-6)所述的當量數(shù)為4. O至5. O當量(相對于母環(huán)中間 體A-3)，最佳當量為4. O當量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇類似物larotaxel的合成方法，其特征在于步驟(3) 中所述的氟離子脫保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶等，最佳脫除試劑為 TBAF，所述的反應(yīng)溫度為30°C至60°C之間，最佳反應(yīng)溫度為40°C。
6.一種用于l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特征在于包含以 下步驟(1)以苯甲醛與對氨基苯甲醚在溶劑中且在適當?shù)拿撍畡┳饔孟滦纬上┓驂AXX-I；(2)XX-I未經(jīng)進一步純化，在惰性氣體保護下直接與式V所示的α -酰氧 基酰鹵在有機堿催化下發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)獲得外消旋的β-內(nèi)酰胺中間體 (士)-cis-3-lactam((士)-ΧΧ-2)； ν(其中R1為鹵素原子Cl、Br ;R2為Cl至C8直鏈或者支鏈的烷基取代基)(3)(士)-XX_2未經(jīng)進一步純化直接進行皂化反應(yīng)得到中間體(士)-XX_3粗品，通過一 步重結(jié)晶純化處理得到高純度的(士)-XX_3。(4)將所得到的(士)-XX_3中間體進行硅醚化保護，得到(士)-XX_4粗品；(5)所得(士)-XX_4粗品用適量烴類溶劑淋洗得到高純度的(士)-XX_4，無需進一步純 化在有機溶劑/水溶液中直接于低溫下氧化脫除內(nèi)酰胺環(huán)氨基保護基對甲氧基苯基， 經(jīng)過快速柱層析純化處理后得到(士)-ΧΧ_5 ；(6)(士)-ΧΧ_5于反應(yīng)溶劑中與Boc-酸酐((Boc)2O)、有機堿及催化劑作用下進行氨基 的叔丁氧羰基的保護反應(yīng)，通過用少量烴類溶劑于低溫下緩慢結(jié)晶得到高純度的關(guān)鍵中間 體 l-t-Boc-3-TBS-3 -lactam(士)-ΧΧ-6 ；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-Boc-3-TBS-i3-lactam((士)-ΧΧ-6)的合成方法，其特征 在于步驟(1)中所述的除水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水氯化鈣等，所用溶劑為醇類 (例如甲醇、乙醇等)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂肪族烴類(例如二 氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶 劑為乙醇，反應(yīng)溫度為25°C至溶劑的沸點之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 征在于步驟(2)中所述的α-酰氧基酰鹵為乙酰氧基乙酰氯，所用溶劑為醚類(例如乙醚、 四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯 等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為二氯甲烷，所用的有機堿為三乙胺、 二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反應(yīng)溫度為-78V至25°C之間，所述的惰性氣體為氬氣、 氮氣等。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步驟(3)皂化反應(yīng)中所述的堿為有機堿(例如季銨堿類、季銨鹽類等)、無機堿 (例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)，所用溶劑為丙酮/甲醇/水，四氫呋喃/甲醇/水，乙腈/甲醇/水，丙酮/N，N- 二甲基甲酰胺/水等大極性有機溶劑與水按不同的體 積比形成的混合溶劑，最佳溶劑為丙酮/甲醇/水，反應(yīng)溫度為0°C至50°C之間，粗產(chǎn)品 (士)-Cis- β -lactam((士)-ΧΧ-3)重結(jié)晶所用溶劑為乙醇/C5至ClO的短鏈烷烴、乙腈/C5 至ClO的短鏈烷烴、二氧六環(huán)/C5至ClO的短鏈烷烴等溶劑體系，最佳重結(jié)晶溶劑體系為乙醇/石油醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-BOC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 征在于步驟(4)中所述的硅醚保護基團R3為叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、 三異丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基 取代的硅醚保護基，所用溶劑為醚類(例如四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰 胺等溶劑，最佳溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0°C至30°C之間，所述有機堿為咪唑、吡啶等， 催化劑為4- 二甲胺基吡啶(DMAP)等，所述的淋洗溶劑為C5至ClO的短鏈烷烴類溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步驟(5)中所述的淋洗溶劑為C5至ClO的的短鏈烷烴類溶劑，所述有機溶劑/ 水溶液為有機溶劑與水的按適當比例形成的混合溶劑，所指的有機溶劑包括丙酮、乙腈、二 氧六環(huán)等，最佳溶劑為乙腈/水(1 1)，反應(yīng)溫度為-30°C至-10°C之間，最佳反應(yīng)溫度 為-15°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步驟(6)中所述的有機堿為為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化劑 為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，所述反應(yīng)溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、 鹵代脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等單一或者混合溶劑，最佳溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為0°C至25°C之間，沉淀粗產(chǎn)品物 (士)-cis-i3 -lactam((士)-XX-6)所用的溶劑為C5至ClO的短鏈烷烴類溶劑，最佳溶劑為 正己烷，所述的沉淀溫度為-10°C -30°C之間。
13.一種制備中間體A-3的合成方法，其特征在于包含以下步驟(1)以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)為起始反應(yīng)物，通過與鑭系元素的催化作用與醋 酸酐反應(yīng)以高收率及高的區(qū)域選擇性得到巴卡亭III (A-I)，將粗品于適當溫度下進行重結(jié) 晶得到高純度的巴卡亭III (A-I)。(2)將所得到的巴卡亭III(A-I)在適當?shù)挠袡C堿作用下與三氟甲磺酸酐(Tf2O)反應(yīng) 以高收率及高的區(qū)域選擇性得到C-7位羥基為三氟甲磺酰基(Tf-)保護的中間體A-2，粗品 通過適當混合溶劑的沉淀得到高純的中間體A-2。(3)將得到的中間體A-2于強離子性的有機溶劑中加熱反應(yīng)以高收率得到 Larotaxel (XRP9881)的母環(huán)中間體 A-3。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的催 化劑為鑭系元素(例如三氯化鈰等)，所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/C5至ClO的短鏈烷 烴、四氫呋喃/C5至ClO的短鏈烷烴等，重結(jié)晶溫度為25°C至60°C之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的反 應(yīng)溫度為-40°C至25°C之間，所述溶劑為醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵代脂 肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香類(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等單一或 者混合溶劑，最佳溶劑為四氫呋喃，所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，最佳有機堿為吡啶，所述的沉淀溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氫呋喃/ 二氯 甲烷/石油醚等混合溶劑，最佳沉淀溶劑為乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉 淀溫度為-30°C至40°C。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的中間體A-3的合成方法，其特征在于步驟(3)中所述的 強離子性溶劑為溶解適量無機鹽的按比例混合的有機溶劑，有機溶劑為四氫呋喃/乙腈、 四氫呋喃/ 二氧六環(huán)等，最佳溶劑為四氫呋喃/乙腈(1 10)。所指的無機鹽為堿金屬硫 酸鹽、堿金屬硝酸鹽、堿金屬磷酸鹽、堿金屬鹵素類鹽等，所述的反應(yīng)溫度為70°C至80°C之 間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種簡便高效地制備紫杉醇類似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法。β-內(nèi)酰胺方法目前已被大量應(yīng)用于合成紫杉醇的C-13位側(cè)鏈，本發(fā)明將其進行工藝優(yōu)化改進以應(yīng)用于大規(guī)模的制備合成Larotaxel。以廉價易得的苯甲醛和對氨基苯甲醚為起始原料，通過與α-酰氧基酰鹵進行[2+2]環(huán)加成反應(yīng)獲得外消旋的β-內(nèi)酰胺中間體，然后經(jīng)過一系列保護基的轉(zhuǎn)換得到β-內(nèi)酰胺的C-3位為硅醚保護，N-4位為Boc-(叔丁氧羰基)保護的側(cè)鏈，再與Larotaxel的母環(huán)進行高非對映選擇性的開環(huán)對接，然后脫去硅醚保護基得到產(chǎn)品。本發(fā)明具有制備過程效率較高、制備路線較短、收率較高、成本較低、關(guān)鍵中間體的非對應(yīng)選擇性較高等優(yōu)點，適于大規(guī)模的生產(chǎn)制備Larotaxel(XRP9881)。
文檔編號C07D305/14GK101863861SQ200910020648
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者何克江, 劉軍鋒, 劉珂, 張偉, 李英霞 申請人:山東靶點藥物研究有限公司