專利名稱：一種含10%以上異構(gòu)體的纈沙坦的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含較高異構(gòu)體(10%以上)的纈沙坦的精制方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
纈沙坦(valsartan)，化學(xué)名N-(l-氧戊基)N-[4-[2_(lH-四唑_5基)苯基]節(jié) 基]-L-纈氨酸，是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)之后又一新 型抗高血壓藥，系一種血管緊張素II (angiotensin II) AT受體拮抗劑，避免了鈣拮抗劑和 ACEI的不良反應(yīng)，具有療效顯著，耐受性好的優(yōu)點。 纈沙坦(Valsartan)合成過程中，由于反應(yīng)條件的影響，部分產(chǎn)物會消旋，從而由 L型轉(zhuǎn)變成D型異構(gòu)體。如果D型異構(gòu)體高于10% (HPLC檢測峰面積法)，需采用乙酸乙酯
多次精制，多次精制必然造成成本的提高，而現(xiàn)有文獻(xiàn)沒有報道更好的精制方法。
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纈沙坦 纈沙坦D型異構(gòu)體
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含10% (HPLC檢測峰面積法)以上D型異構(gòu)的纈沙坦丙烯腈制 方法，即將含10% (HPLC檢測峰面積法)以上D型異構(gòu)體的纈沙坦采用丁酮或丁酮與乙酸 乙酯，或丁酮與乙酸異丙酯，或丁酮與異丙醚，或丁酮與前述多種溶劑的組合精制。
本發(fā)明的方法如下將含D型異構(gòu)體高于10%的纈沙坦溶于丁酮中，然后冷卻析 晶，分離得到固體，然后干燥；或?qū)⒗i沙坦溶于丁酮中，加入乙酸乙酯、乙酸異丙酯或異丙醚 中的一種或幾種，冷卻析晶，然后分離產(chǎn)物干燥。 所述的采用丁酮精制，丁酮用量為lml-8ml/g (纈沙坦)，優(yōu)選為3ml/g (纈沙坦)。
所述的采用丁酮與上述酯類溶劑精制，其體積比為1 : 0.5-5.0，優(yōu)選為1 : 4。
所述的采用丁酮與異丙醚精制，其體積比為i : 0.5-3.o，優(yōu)選為i : i。 本發(fā)明提供的精制方法具有顯著降低D型異構(gòu)體的優(yōu)點，一次精制可將D型異構(gòu) 體有效精制至1. 0%以下，且收率較高。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發(fā)明技術(shù)作具體闡述，但本發(fā)明的內(nèi)容不限于此
制備例 選取生產(chǎn)中含D型異構(gòu)體較高的纈沙坦重結(jié)晶的乙酸乙酯母液濃縮至干，然后真 空干燥，即得到10%以上的D型異構(gòu)體的纈沙坦回收粗品。
實施例一 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構(gòu)體10. 2% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和60ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后冷卻至-15°〇攪拌析晶，析出繼續(xù)攪拌約5小時， 抽濾，通風(fēng)櫥內(nèi)自然干燥，然后3(TC真空干燥，得到7. 9g固體，收率39%，HPLC檢測D型異 構(gòu)體為0. 28%。
實施例二 250ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構(gòu)體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和100ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后冷卻至-15t:攪拌析晶，析出繼續(xù)攪拌約5小時， 抽濾，通風(fēng)櫥內(nèi)自然干燥，然后3(TC真空干燥，得到3. 2g固體，收率16%，HPLC檢測D型異 構(gòu)體為1. 42%。
實施例三 500ml三口瓶中加入25. 0g含D型異構(gòu)體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和125ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后加入140ml異丙醚，冷卻至-15t:攪拌析晶，析出 繼續(xù)攪拌約5小時，抽濾，35t:真空干燥，得到12. 7g固體，收率50. 8% ，HPLC檢測D型異構(gòu) 體為3. 8%。
實施例四 1000ml三口瓶中加入30. 0g含D型異構(gòu)體12. 9% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙 坦和150ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后加入300ml異丙醚，冷卻至_15°0攪拌析晶，析 出繼續(xù)攪拌約5小時，抽濾，35t:真空干燥，得到14. 5g固體，收率49. 3% ，HPLC檢測D型異 構(gòu)體為1. 4%。
實施例五 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構(gòu)體10. 2% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙坦 和20ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后加入20ml乙酸乙酯，冷卻至-15t:攪拌析晶，析出 繼續(xù)攪拌約5小時，抽濾，35t:真空干燥，得到10. 2g固體，收率51. 1 % ， HPLC檢測D型異構(gòu) 體為1. 13%。
實施例六 1000ml三口瓶中加入20. 0g含D型異構(gòu)體12. 0% (HPLC檢測峰面積法)的纈沙 坦和60ml 丁酮，加熱至4(TC攪拌溶清，然后加入360ml異丙醚，冷卻至_15°0攪拌析晶，析 出繼續(xù)攪拌約5小時，抽濾，35t:真空干燥，得到13. 2g固體，收率65. 8% ，HPLC檢測D型異 構(gòu)體為0. 95%。
權(quán)利要求
一種含D型異構(gòu)體高于10％的纈沙坦的精制方法，其特征在于將含D型異構(gòu)體10％(HPLC檢測峰面積法)以上的纈沙坦采用丁酮或者丁酮與下述之一的任意組合作為溶劑進行精制乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1 ，采用丁酮精制，丁酮用量為lml-8ml/g (纈沙坦)，優(yōu)選為3ml/g (纈 沙坦)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l，采用丁酮與乙酸乙酯或乙酸異丙酯精制，其體積比為l : 0.5-5.0， 優(yōu)選為1 : 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求i，采用丁酮與異丙醚精制，其體積比為i : 0.5-3.o，優(yōu)選為i : i。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含較高異構(gòu)體雜質(zhì)的纈沙坦(Valsartan)的精制方法，即將含N異構(gòu)體在10％(HPLC檢測峰面積法)以上的纈沙坦采用丁酮或丁酮與酯類、醚類的混合溶劑精制，N異構(gòu)體可顯著下降至約1.0％左右，收率可高達(dá)50％以上。
文檔編號C07D257/04GK101768128SQ200910001859
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月5日
發(fā)明者萬曉明, 陳偉, 黃想亮 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司