一種不飽和脂肪鏈醇的制備方法、及其中間體和制備方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：一種不飽和脂肪鏈醇的制備方法、及其中間體和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)化合物的制備方法、及其中間體和制備方法，具體的涉 及一種不飽和脂肪鏈醇的制備方法、及其中間體和制備方法。
背景技術(shù)：
含不飽和雙鍵脂肪鏈醇是一種重要的有機(jī)化合物，而中等分子量 (C6 C1Q)的醇具有特殊的氣味而廣泛地被作為香料。在這類(lèi)化合物中，順
式-6-壬烯醇具有西瓜，香瓜和黃瓜的香氣，并給果香日化香精帶來(lái)清新的頭
香，因而在日化產(chǎn)品中有越來(lái)越多的需求。然而，該化合物由于具備特殊位 置的不飽和雙鍵，在合成上具有很高的難度，因而價(jià)格昂貴，大大限制了其 使用?；瘜W(xué)家們一直不懈地探索其合成路線，開(kāi)發(fā)了多種合成路線。但都有
一定的局限性
1、 使用5-溴戊醇，先羥基保護(hù)，然后在低溫下與丁炔鋰偶合得到炔，
再催化氫化然后脫保護(hù)基得到。(Journal of the American Chemistry Society, 1971(93):3905)。該方法雖然能得到純度較高的產(chǎn)物，但是原料5-溴戊醇、 丁炔難以得到并且昂貴，同時(shí)使用金屬鋰試劑，操作非?？量蹋杀靖?。最 后還使用貴金屬催化氫化，設(shè)備要求高。因而該方法不適合工業(yè)生產(chǎn)。
2、 有報(bào)道(Agriculture and Biological Chemistry, 1978(42): 1963)使用三 苯基磷、6-溴己醇、正丙醛三種物料在二甲亞砜中用鈉氫處理，可一次性得 到產(chǎn)品。然而該方法得到的產(chǎn)品中含有較多數(shù)量的反式異構(gòu)體(20%)，純 度不高。此外，該方法的產(chǎn)率也低(44%)，同時(shí)使用危險(xiǎn)試劑鈉氫，與二 甲亞砜混合可能會(huì)導(dǎo)致爆炸，因此該方法生產(chǎn)危險(xiǎn)大，質(zhì)量也不好。
3、 文獻(xiàn)報(bào)道(Synthesis，1983(8):663)先把順?lè)椿旌象w轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化合
物，然后用LiPPh2-MeI試劑還原可得到高純度的順式產(chǎn)物。該方法需要使 用昂貴并且有毒的試劑，同時(shí)使用到危險(xiǎn)的鋰試劑，操作要求高。此外，該 方法步驟較多，生產(chǎn)不經(jīng)濟(jì)。
4、 80年代后，由于葉醇工業(yè)生產(chǎn)方法逐漸完善，葉醇價(jià)格逐年下降， 因此利用葉醇作為原料的方法也倍受重視。有人報(bào)道(Gazzetta Chimica Italiana, 1980(110):237)先把葉醇轉(zhuǎn)化為溴代烴，然后形成格氏試劑，再與 環(huán)氧丁烷反應(yīng)得到產(chǎn)物。該方法使用非常昂貴且難以得到的環(huán)氧丁烷，成本 依然很高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備不飽和脂肪鏈醇的 方法中成本較高、操作復(fù)雜、安全性較低、對(duì)設(shè)備要求較高、產(chǎn)率和純度較 低等缺陷而提供了一種原料簡(jiǎn)單易得、操作方便安全、對(duì)設(shè)備要求低、產(chǎn)品 純度高和總產(chǎn)率高、成本低廉和適合工業(yè)生產(chǎn)的制備不飽和脂肪鏈醇的方 法、及其中間體和制備方法。
本發(fā)明涉及一種如式5所示的不飽和脂肪鏈醇的制備方法，其包括下列
n OH
4 5
其中，i為0-6; k為l-6; n為0-4; Y為C廣C4烷基、烯丙基、三甲基
硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃
基、芐基、氯鎂或溴鎂；
當(dāng)Y為C
C4垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基 硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基或芐基時(shí)，用常規(guī)的脫去羥基的 保護(hù)基的方法將Y脫去。各反應(yīng)條件為此類(lèi)方法中常規(guī)的反應(yīng)條件。
當(dāng)Y為氯鎂或溴鎂時(shí)，用常規(guī)的水解的方法脫去Y，各反應(yīng)條件為此類(lèi) 方法中常規(guī)的反應(yīng)條件。
上述制備方法中，更佳的，i=k=2， n=l。
本發(fā)明還涉及上述方法中所用的部分新中間體化合物4;
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，i=k=2; n=l; Y為C廣C4垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基
硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、芐基、氯鎂或溴鎂。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及中間體化合物4的制備方法，其包括下列步驟極性
非質(zhì)子溶劑中，控制溫度在-20 100 °C，在催化劑的作用下，化合物2和化
合物3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可；
<formula>formula see original document page 8</formula>其中，X為氯(Cl)或溴(Br); Z為溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟 甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；i為0-6; k為l-6; n為0-4; Y為C廣C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、 甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂。 上述制備方法中，更佳的，i=k=2， n=l。
其中，各反應(yīng)條件優(yōu)選如下化合物3與化合物2的摩爾比較佳的為
1: 1~1: 5;更佳的為1: 1~1: 2;所述的催化劑較佳的為溴化亞銅、碘化 亞銅、氯化亞銅、氯化鋰和四氯合銅酸二鋰中的一種或多種；催化劑的用量 較佳的為化合物3摩爾量的0.1% 10%，更佳的為0.2% 5%;最佳的為
0.5%~2%;所述的極性非質(zhì)子溶劑較佳的為三乙胺、四氫呋喃、甲基四氫呋 喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁醚、甲苯、異丙醚、正丙醚、正丁醚、乙二醇
二甲醚、乙二醇二乙醚和二氧六環(huán)中的一種或多種；溶劑的用量一般為反應(yīng) 物原料體積或重量的1 20倍；最佳的為5~10倍；所述的溫度更佳的為 -15 25 "C;最佳的為-10 1(TC;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，
一般為6~48小時(shí)。
本發(fā)明中，化合物3、催化劑和溶劑的用量均與化合物2的量相關(guān)，而 根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，化合物2是非常不穩(wěn)定的格式試劑，難以用常規(guī)方法直接 分離提純來(lái)確定它的具體的量， 一般不分離而直接進(jìn)行下一步反應(yīng)?；衔?2是由下述的化合物1進(jìn)行格式反應(yīng)制得的，因此本發(fā)明均假設(shè)化合物1完 全轉(zhuǎn)化為化合物2，然后由化合物1計(jì)算得出化合物2的量，相應(yīng)的確定化 合物3、催化劑和溶劑的用量。并且當(dāng)Y為氯鎂和溴鎂時(shí)，化合物l也是不 穩(wěn)定的中間體，難以用常規(guī)方法直接分離提純來(lái)確定具體的量，因此假設(shè)制 備化合物1的化合物6 (下文會(huì)提到)完全轉(zhuǎn)化為化合物1，化合物1完全 轉(zhuǎn)化為化合物2，然后由化合物6計(jì)算得出化合物2的量，相應(yīng)的確定化合 物3、催化劑和溶劑的用量。
本發(fā)明中，所述的化合物3較佳的由下列方法中的任一種制得
(1) 弱堿性有機(jī)溶劑中，將化合物7與氯磺酸、甲磺酰氯、三氟甲磺 酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M(jìn)行酯化反應(yīng)，即可制得化合物3，其中Z 為磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> <formula>formula see original document page 9</formula>
其中，i為0-6; k為1-6;
(2) 按上述(1)的方法制得上述化合物3，之后再與溴鹽或碘鹽進(jìn)行 鹵代反應(yīng)，即可制得化合物3，其中Z為溴或碘。
其中，(1)中各反應(yīng)條件為此類(lèi)酯化反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選的條件如下 反應(yīng)的溫度較佳的為-2(TC 5(TC，更佳的為-15。C 25。C，最佳的為-l(TC
l(TC;所述的酰氯的用量較佳的為化合物7摩爾量的1 3倍；所述的弱堿性 有機(jī)溶劑較佳的為吡啶、二甲基吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多
禾中；所述的弱堿性有機(jī)溶劑的用量較佳的為化合物7的2 5倍重量；所述的
反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
(2)中各反應(yīng)條件為此類(lèi)鹵代反應(yīng)的常規(guī)條件，優(yōu)選的條件如下所
述的反應(yīng)的溫度較佳的為0 100°C，更佳的為40 60°C;所述的碘鹽較佳
的為碘化鈉或碘化鉀；所述的溴鹽較佳的為溴化鈉、溴化鉀或溴化鋰；所述 的溴鹽或碘鹽的用量較佳的為化合物7摩爾量的1~5倍，更佳的為2 2.5倍；
所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
上述制備方法中，更佳的，i=k=2。
本發(fā)明中，所述的化合物2較佳的由下列方法制得將化合物1和鎂 (Mg)進(jìn)行格式反應(yīng)，即可；
<formula>formula see original document page 10</formula>其中，X為氯(Cl)或溴(Br); n=0-4; Y為Q C4烷基、烯丙基、三甲基
硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃 基、芐基、氯鎂或溴鎂。其中各反應(yīng)條件為格式反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)條件。
上述制備方法中，更佳的，n=l。
本發(fā)明中，所述的化合物1較佳的由下列方法中的任一種制得 X^"i^。H -^ X^"i4TV"丫
<formula>formula see original document page 10</formula>其中，X為氯或溴；n=0-4;
(1)將化合物6用常用的羥基保護(hù)方法進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物l， 其中Y為Q Q垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅 基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基或芐基；各反應(yīng)條件為常用的上羥 基的保護(hù)基反應(yīng)的常規(guī)條件；
(2)鹵代烴和鎂形成的格式試劑與化合物6進(jìn)行反應(yīng)即可制得化合物
1，其中Y為氯鎂或溴鎂，各反應(yīng)條件為此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)條件，所述的卣代
烴較佳的為C廣C6溴代烴、C! C6氯代烴等廉價(jià)鹵代烴。
上述制備方法中，更佳的，n=l。
綜上，本發(fā)明最佳的如式5所示的不飽和脂肪鏈醇的制備方法如下
<formula>formula see original document page 11</formula>其中，i為0-6; k為l-6; n為0-4; X為氯或溴；Z為溴、碘、磺酰氧 基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸籝為 d C4垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧 甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂。
(1) 極性非質(zhì)子溶劑中，控制溫度在-20 10(TC，在催化劑的作用下， 化合物2和化合物3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可得化合物4;此步驟中各條件與前
述發(fā)明內(nèi)容中化合物4的制備方法中的各條件相同；
(2) 將化合物4中的Y脫去當(dāng)Y為d C4垸基、烯丙基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基 或芐基時(shí)，用常規(guī)的脫去羥基的保護(hù)基的方法將Y脫去；當(dāng)Y為氯鎂或溴 鎂時(shí)，用常規(guī)的水解的方法脫去Y。此步驟中各條件與前述發(fā)明內(nèi)容中化合 物5的制備方法中的各條件相同。
當(dāng)Y為d Q垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基
硅基、甲氧甲基或芐基時(shí)，化合物4的穩(wěn)定性要明顯好于當(dāng)Y為四氫吡喃基 或乙氧基乙基時(shí)的化合物4。 Y基團(tuán)是下列基團(tuán)時(shí)化合物4的穩(wěn)定性排序-
烯丙基二芐基、叔丁基二甲基硅基〉三乙基硅基〉甲氧甲基〉d C4烷基〉三甲
基硅基>四氫吡喃基-乙氧基乙基。化合物4越穩(wěn)定，從化合物2制備化合物 5的總產(chǎn)率越高，純度越好，后處理越簡(jiǎn)單。
本發(fā)明中，當(dāng)Y為d C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅 基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基或芐基時(shí)，所述的Y 更佳的為烯丙基、芐基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基或甲氧甲基，最佳 的為烯丙基或芐基。 Q n
本發(fā)明中，磺酰氧基是指十0—^OH ，甲磺酰氧基是指+0—^CH3 ，
本發(fā)明所涉及的原料和試劑除特殊說(shuō)明外均市售可得。 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于
(1) 本發(fā)明的制備方法成本低廉，操作和后處理都非常簡(jiǎn)便，產(chǎn)物分 離簡(jiǎn)單，只要簡(jiǎn)單蒸餾就可得到純品，免除了中間體分離處理過(guò)程以及復(fù)雜 的純化過(guò)程，最后產(chǎn)品純度高，總產(chǎn)率高。
(2) 本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)便，非常適合 大批量工業(yè)生產(chǎn)。
(3) 本發(fā)明中，當(dāng)—k-2， 11=1時(shí)，可以使用容易得到的原料葉醇和鹵 丙醇(指溴丙醇或氯丙醇)，而不用使用昂貴物料或危險(xiǎn)物料，成本非常低 廉，操作也非常簡(jiǎn)便；由于使用葉醇，而反應(yīng)又非常溫和不會(huì)影響雙鍵穩(wěn)定
三氟甲磺酰氧基是指
性，因而所得產(chǎn)物為高純度的順式產(chǎn)品，后處理以及產(chǎn)物分離非常簡(jiǎn)單，只
要簡(jiǎn)單蒸餾就可得到純品，蒸餾前的粗品純度可達(dá)到90-97%;最后產(chǎn)品純 度達(dá)到99.5°/。，并且有高的總產(chǎn)率。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。 實(shí)施例l化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升三乙 胺和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度-20 5 °C ，分批加入173 克甲磺酰氯(MW: 115， 1.5mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料消 耗完全，加入100毫升水，攪拌2小時(shí)，加入50克濃氨水，攪拌15分鐘， 靜置，分出有機(jī)層，用200毫升水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，得到淡 黃色產(chǎn)物89克(0.5mol)(i:1^2， Z為甲磺酰氧基的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(L5mo1)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入1毫升二溴乙垸，再滴加179克氯丙氧基四氫吡喃(MW: 179， lmol)，控制溫度在50 70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5°C，加入由0.1克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 0.7mmol) 和0.438克四氯合銅酸二鋰(MW: 219， 2mmo1)溶解在500毫升四氫呋喃 的溶液中，滴加89克步驟一產(chǎn)物(MW: 178， 0.5mol)，控制溫度在15 °C 以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化銨水溶液中， 分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得 到79克產(chǎn)物，產(chǎn)率70%。(取l克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品 0.66克，該化合物參考文獻(xiàn)鑒定為Y是四氫吡喃基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C14H2602， MW: 226。)，將剩余上述產(chǎn)物78克(0.35mol)懸浮 在溶有3毫升濃硫酸的200毫升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45t:，攪
拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控 制溫度不超過(guò)50'C。 2-3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸 鈉干燥，得到49.5克粗品(GC純度90% )。精餾，收集102 °C-104°C (9.0 torr)餾分，得到44.7克(0.31moO產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率63% ， GC檢測(cè)純 度為99.5%。
實(shí)施例2化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)器中，加入500毫升二氯甲垸、500毫升三 乙胺和500克葉醇(MW: 100， 5mo1)，冷卻控制溫度5 15°C，分批加入 805克甲磺酰氯(MW: 115， 7mo1)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料 消耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0"C以下，慢慢滴加500毫升水，攪拌直到 甲磺酰氯消失，加入1200克碘化鈉(MW: 150， 8mo1)，加入600毫升乙 醚，攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)層，依次用用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食 鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物1050 克(5mol) (i=k=2， Z為碘的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，360克鎂(15 mol)懸浮在1.5升四氫呋喃 中，加入5毫升二溴乙垸，再滴加1930克烯丙基溴丙基醚(MW: 193， 10 mol)，控制溫度在50 7(TC，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。 將該溶液冷卻到5。C，加入溶解有7克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 49mmo1) 的500毫升四氫呋喃溶液中，滴加1050克(5mo1)步驟一產(chǎn)物，控制溫度 在15i:以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到6升飽和氯化銨水溶液中， 溫度不超過(guò)35'C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物 用硫酸鈉干燥，脫溶，得到865克中間體，產(chǎn)率95%。取2克該化合物， 進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約1.5克，該中間體化合物鑒定為Y為烯 丙基的化合物4， i=k=2， n-l， MF: C12H220， MW: 182。 NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.80 (1H, m), 5.35 (2H, m), 5.18 (1H, m), 5.05 (1H, m), 4.25 (2H, d， / =5.0 Hz), 3.29 (2H, t， /= 7.0, 5.0 Hz), 2.00 (4H， m), 1.63 (2H, m), 1.26 1.34
(4H，m), 0.94(3H,t，《/=8.2,6.5Hz).，把上述產(chǎn)物863克(4.74mol)懸浮在 溶有3毫升濃硫酸的1升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加入0.5克醋酸鈀(MW: 674， 0.74mmol)，加熱到45。C，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入3升乙 醇和3升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)5(TC。 2~3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸 出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得到673克粗品(GC純度95%)。精 餾，收集102°C-104°C (9.0torr)餾分，得到639克產(chǎn)品(4.5mol)，步驟二總 產(chǎn)率90%， GC純度99.5。/。。
實(shí)施例3化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升二甲 基吡啶和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度-10 10。C，分批加 入93.6克氯磺酸(MW: 117， 0.8mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原 料消耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0"C以下，慢慢滴加50毫升水，攪拌直 到氯磺酸消失，加入150克碘化鈉(MW: 150， lmol)，加入50毫升乙醚， 攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)層，依次用300毫升3N鹽酸、200毫升水、100毫升 飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物 105克(0.5mol) (i=k=2， Z為碘的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5mol)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入l毫升二溴乙烷，再滴加133.6克乙氧乙基氯丙基醚(MW: 167， 0.8mol)，控制溫度在50 70 °C ，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5 。C，加入0.53克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 3.71mmo1) 溶解在50毫升四氫呋喃的溶液中，滴加105克(0.5md)步驟一產(chǎn)物，控 制溫度在15'C以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化 銨水溶液中，溫度不超過(guò)35'C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋 喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉千燥，脫溶，得到76克產(chǎn)物，產(chǎn)率71%。(取l克該 產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品0.6克，該化合物參考文獻(xiàn)鑒定為 Y是乙氧乙基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H2602， MW: 214。)，將
剩余上述產(chǎn)物75克(0.35mol)懸浮在溶有3毫升濃硫酸的100毫升乙醇水 (4:1)混合溶劑中，加熱45X:，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入300毫 升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)50°C 。 2~3小時(shí)反應(yīng)完全， 減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得到50.2克粗品(GC純度90%)。 精餾，收集102°C-104°C (9.0torr)餾分，得到45.3克產(chǎn)品(0.32mol)，步驟 二總產(chǎn)率64%, GC純度99.50/。。
實(shí)施例4化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、如實(shí)施例1所述步驟一方法，使用對(duì)甲基苯磺酰氯代替甲磺酰 氯，得到相同產(chǎn)率的原料3。
步驟二、在一個(gè)的反應(yīng)器中，36克鎂U.5mo1)鎂懸浮在150毫升四氫 呋喃中，加入15毫升二溴乙垸，再滴加151克氯丙基叔丁基醚(MW: 151， lmol)，控制溫度在50~70 °C ，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5 °C，加入由0.45克無(wú)水氯化亞銅(MW: 99， 4.5mmol)、 0.22克四氯合銅酸二鋰(MW: 219， lmmol)溶解在50毫升四氫呋喃的溶 液中，滴加119克(MW: 238， 0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15。C以 下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化銨水溶液中，溫 度不超過(guò)35。C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用 硫酸鈉干燥，脫溶，得到78.2克產(chǎn)物，產(chǎn)率79%。取1克該產(chǎn)物，進(jìn)行減 壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該化合物鑒定為Y是叔丁基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H260， MW: 198; 'H畫(huà)R(300MHz, CDC13): 5 5.35 (2H, m), 3.33 (2H， t, J= 7.2， 6.3 Hz), 2.04 (4H, m)， 1.52 (2H， m)， 1.33 1.38 (4H, m), 1.19(9H，s)，0.96(3H，t,J-8.4, 6.9Hz).，把上述產(chǎn)物77.2 (0.39mol)克懸 浮在溶有3毫升濃硫酸的100毫升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45。C， 攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH， 控制溫度不超過(guò)5(TC。 2 3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫 酸鈉干燥，脫溶，得到55.9克粗品(GC純度90.5%)。精餾，收集102。C-104。C
(9.0 torr)餾分，得到50.6克產(chǎn)品(0.36mol)，步驟二總產(chǎn)率71%， GC純度 99.5%。
實(shí)施例5化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙 胺和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度0~10°C ，分批加入169 克三氟甲磺酰氯(MW: 169， lmol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料 消耗完全，慢慢滴加50毫升水，攪拌半小時(shí)，加入50毫升乙醚，分出有機(jī) 層，依次用300毫升3N鹽酸、200毫升水、IOO毫升飽和食鹽水洗滌，用無(wú) 水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物116克(0.5mo1) (i=k=2， Z為三氟甲磺酰氧基的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5mol)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入1毫升二溴乙垸，再滴加183克芐基溴丙基醚(MW: 229， 0.8mol)， 控制溫度在50 7(TC，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該 溶液冷卻到5°C，加入由0.9克無(wú)水氯化亞銅(MW: 99， 9.09mmol)溶解 在IOO毫升四氫呋喃的溶液中，滴加116克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物(MW: 232， 0.5mol)，控制溫度在15'C以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到 600毫升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35。C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層， 蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到107.9克產(chǎn)物， 產(chǎn)率93%。取約1克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該 化合物鑒定為Y是節(jié)基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C16H240， MW: 232。 ^ NMR (300 MHz， CDC13): S 7.32 (5H， m)， 5.32 (2H， m), 4.55 (2H， s), 3.53 (2H， t， /= 7.3， 6.0 Hz)， 2.04 (4H, m), 1.60 (2H， m), 1.26 1.33 (4H, m), 0.95 (3H，t,1/=8.2，6.7Hz).，把上述產(chǎn)物107克(0.46mol)懸浮在1升乙醇中， 加入1.5克10。/。的Pd-C，然后慢慢加入50克甲酸銨，加完后加熱到45C 攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，過(guò)濾，減壓蒸出乙醇，得粗產(chǎn)物65克，GC純 度為97%。精餾，收集102°C-104°C (9.0torr)餾分，得到63克(0.44mol)
產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率卯％， GC純度99.50/。。 實(shí)施例6化合物5 (i=k=2; n-l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升卩比啶 和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度5 15 °C，分批加入124 克苯磺酰氯(MW: 177， 0.7mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料消 耗完全，加入50毫升水，攪拌半小時(shí)，加入50毫升乙醚，加入150克碘化 鉀(MW: 166， 0.9mol)，加熱到100°C，反應(yīng)3小時(shí)，分出有機(jī)層，依次 用200毫升3N鹽酸、0.5升水、200毫升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干 燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物105克(0.5mol) (i=k=2， Z為碘 的化合物3)備用，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5mol)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入1毫升二溴乙垸，再滴加107克甲基溴丙基醚(MW: 153， 0.7mol)， 控制溫度在50~70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該 溶液冷卻到5t:，加入溶解有1.2克氯化鋰(MW: 42， 28.6mmo1)的50毫 升三乙胺溶液中，滴加105克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在-20 0。C， 反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到1升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò) 35°C，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收四氫呋喃和三乙胺，所得產(chǎn)物用硫酸 鈉干燥，脫溶，得到64克產(chǎn)物，產(chǎn)率82%。取1克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾， 得到分析用樣品約0.7克，該化合物鑒定為Y是甲基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C10H20O， MW: 156; 'H固R (300 MHz, CDC13): 5 5.35 (2H， m), 3.35 (2H， t, J= 7.0， 6.2 Hz)， 3.20 (3H， s), 2.02 (4H, m), 1.30 (4H, m), 1.25 (2H, m), 0.92 (3H, t， J= 8.2, 6.0 Hz).，把上述產(chǎn)物63克(0.40mol)懸浮在500 毫升乙腈中，加入75克碘化鈉(MW: 150， 0.5 mol)和55克乙酰氯(MW: 78， 0.7mol)，加熱回流1小時(shí)，冷卻，加入200毫升水，加熱4(TC攪拌半 小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，蒸除 溶劑得到58克粗品(GC純度92.0%)。精餾，收集102°C-104°C (9.0torr)
餾分，得到53克(0.37mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率75%， GC純度99.5%。 實(shí)施例7化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升二甲 基吡啶和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度5~15°C，分批加 入100克苯磺酰氯(MW: 177， 0.565mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢 測(cè)原料消耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0"C以下，慢慢滴加50毫升水，攪 拌半小時(shí)，加入60毫升乙醚，加入257.5g溴化鈉(MW: 103， 2.5mol)' 加熱到6(TC，反應(yīng)3小時(shí)，分出有機(jī)層，依次用200毫升3N鹽酸、0.5升 水、200毫升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑， 干燥得到產(chǎn)物81.5克(0.5mol) (i=k=2， Z為溴的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂G.5mo1)懸浮在150毫升甲基四氫 呋喃中，加入l毫升二溴乙烷，再滴加144.8克丙基溴丙基醚(MW: 181， 0.8mol)，控制溫度在50 70'C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5°C，加入溶解有0.6克溴化亞銅(MW: 143， 4.2mmol) 的50毫升甲苯溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在 50 80°C，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到1升飽和氯化銨水溶液中，溫 度不超過(guò)35'C，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收甲基四氫呋喃和甲苯，所得 產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到74.5克產(chǎn)物，產(chǎn)率81%。取1克該產(chǎn)物， 進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.6克，該化合物鑒定為Y是丙基的化 合物4， i=k=2， n=l， MF: C12H240， MW: 184。 'H畫(huà)R (300 MHz, CDC13): 5 5.35 (2H, m), 3.50 (2H， t, 6.8, 5.7 Hz), 3.30 (2H, t, </= 7.3, 6.6 Hz)， 2.00 (4H, m)， 1.58-1.50 (4H, m), 1.33 (2H， m), 1.25 (2H， m), 0.93 (3H， t, /= 8.4, 7.2 Hz),0.85(3H,t，^8.2，6.8Hz)。，把上述產(chǎn)物73.5克(0.40mol)懸浮在500 毫升乙腈中，加入75克碘化鈉(MW: 150， 0.5 mol)和55克乙酰氯(MW: 78， 0.7mol)，加熱回流1小時(shí)，冷卻，加入200毫升水，加熱到4(TC并攪 拌半小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉千燥，
蒸除溶劑得到得到57克粗品(GC純度90.0°/。)。精餾，收集102°C-104°C (9.0 torr)餾分，得到51克(0.36mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率73%， GC純度 99.5%。
實(shí)施例8化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙 胺和50克葉醇(MW: 100， 5mo1)，冷卻控制溫度5~15°C，分批加入115 克甲磺酰氯(MW: 115， lmol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料消 耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0X:以下，慢慢滴加50毫升水，攪拌直到甲 磺酰氯消失，加入178.5g溴化鉀(MW: 119， 1.5mol)，加入50毫升乙醚， 攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)層，依次用300毫升3N鹽酸、200毫升水、100毫升 飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物 81.5克(0.5mol) (i=k=2, Z為溴的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂G.5mo1)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入l毫升二溴乙烷，再滴加211克三甲基硅基溴丙基醚(MW: 211， lmol)，控制溫度在50~70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5°C，加入溶解有4.29克溴化亞銅(MW: 143， 30mmol) 的50毫升乙醚溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在 80~100°C，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化銨水溶液 中，溫度不超過(guò)35'C，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收四氫呋喃和乙醚，所 得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到80.2克產(chǎn)物，產(chǎn)率75%。取1克該產(chǎn)物， 進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該化合物鑒定為Y是三甲基硅 基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C12H26OSi， MW: 214。 'HNMR (300 MHz， CDC13): 5 5.32 (2H, m), 3.55 (2H， t， J= 7.5， 6.0 Hz)， 2.00 (4H, m), 1.40 (2H， m), 1.27~1.34 (4H, m), 0.92 (3H， t, /= 8.0， 6.5 Hz), 0.30 (9H， s)，把上述產(chǎn)物79.2 克(0.37mol)溶于300毫升四氫呋喃中，加入0.4molTBAF (四丁基氟化銨， 1M的四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)完全后，用飽和的NH4C1
溶液淬滅，回收四氫呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有機(jī)相，
硫酸鈉干燥，得到53.1克粗品(GC純度93.0%)。精餾，收集102°C-104°C (9.0torr)餾分，得到49.4克(0.35mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率70%， GC純度 99.5%。
實(shí)施例9化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙 胺和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度5 15°C ，分批加入80.5 克甲磺酰氯(MW: 115， 0.7mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原料消 耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0。C以下，慢慢滴加30毫升水，攪拌直到甲 磺酰氯消失，加入43.5g溴化鋰(MW: 87， 0.5mol)，加入50毫升乙醚， 攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)層，依次用300毫升3N鹽酸、200毫升水、100毫升 飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物 81.5克(0.5mol) (i=k=2， Z為溴的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)器中，36克鎂(1.5mol)懸浮在150毫升四 氫呋喃中，加入l毫升二溴乙烷，再滴加202.4克叔丁基二甲基硅基溴丙基 醚(MW: 253， 0.8mol)，控制溫度在50~70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷 卻得到溶液直接使用。將該溶液冷卻到5°C，加入溶解有4.29克溴化亞銅 (MW: 143， 30mmol)的50毫升石油醚溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步 驟一產(chǎn)物，控制溫度在80 100°C，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600 毫升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35。C，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回 收四氫呋喃和石油醚，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到115.2克產(chǎn)物， 產(chǎn)率90%。取1克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該 化合物鑒定為Y是為叔丁基二甲基硅基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C15H32OSi， MW: 256。 'H畫(huà)R (300畫(huà)z， CDC13): 5 5.33 (2H， m)， 3.52 (2H， t, /= 7.0， 6.5 Hz), 2.03 (4H, m), 1.30~1.38 (6H, m), 0.94 (3H， t, /= 8.0, 6.7 Hz), 0.85 (9H， s), 0.30 (6H, s).，把上述產(chǎn)物114.2 (0.45mol)克溶于300毫升四
氫呋喃中，加入0.4molTBAF (四丁基氟化銨，1M的四氫呋喃溶液)，在室 溫下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)完全后，用飽和的NH4Cl溶液淬滅，回收四氫呋喃， 加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，得到粗品63.8 克(GC純度95.0%)。精餾，收集102°C-104 °C (9.0 torr)餾分，得到60.6 克產(chǎn)品(0.43mol)，步驟二總產(chǎn)率85.5%， GC純度99.5%。
實(shí)施例IO化合物5 (i=k=2; 11=1)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲垸、50毫升吡啶 和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度-20。C -15。C，分批加入 254克三氟甲磺酰氯(MW: 169， 1.5mol)，該溫度下攪拌3小時(shí)，TLC檢 測(cè)原料消耗完全，慢慢滴加30毫升水，攪拌半小時(shí)，加入50毫升乙醚，分 出有機(jī)層，依次用300毫升3N鹽酸、200毫升水、100毫升飽和食鹽水洗滌， 用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物116克(0.5mol) (i=k=2， Z為三氟甲磺酰氧基的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5mol)懸浮在150毫升四氫呋 喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加202克三乙基硅基溴丙基醚(MW: 253， 0.8 mol)，控制溫度在50~70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接 使用。將該溶液冷卻到5°C，加入由0.45克無(wú)水氯化亞銅(MW: 99， 4.55mmol)、 0.22克四氯合銅酸二鋰(lmmol)溶解在50毫升甲基叔丁醚的 溶液中，滴加116克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15 "C以下，反應(yīng) 24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò) 35°C，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收四氫呋喃和甲基叔丁基醚，所得產(chǎn)物 用硫酸鈉千燥，脫溶，得到得到111.4克產(chǎn)物，產(chǎn)率87%。取1克該產(chǎn)物， 進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該化合物鑒定為Y是三乙基硅基 的化合物4， i=k=2， n=l， MF: MF: C15H32OSi， MW: 256。 ^NMR(300 MHz， CDC13): S 5.30 (2H， m)， 3.50 (2H, t, = 6.2， 5.9 Hz)， 2.04 (4H, m)， 1.25 1.30 (6H, m)， 0.90 (3H, t， /= 8.2, 6.0 Hz), 0.78 (9H， m), 0.75 (6H, m).，把
上述產(chǎn)物110.4克(0.43mol)溶于300毫升四氫呋喃中，加入0.4molTBAF (四丁基氟化銨，1M的四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)完全 后，用飽和的NH4C1溶液淬滅，回收四氫呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃 取三次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，得到粗品61.7克(GC純度為95%)。 精餾，收集102。C-104。C (9.0torr)餾分，得到58.6克(0.41mol)產(chǎn)品，步 驟二總產(chǎn)率83%， GC純度99.50/。。
實(shí)施例ll化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)器中，加入500毫升二氯甲垸、500毫升二 甲基吡啶和0.5公斤葉醇(MW: 100， 5mo1)，冷卻控制溫度-l(TC l(TC ， 分批加入845g三氟甲磺酰氯(MW: 169， 5mo1)，該溫度下攪拌2小時(shí)， TLC檢測(cè)原料消耗完全，慢慢滴加300毫升水，攪拌半小時(shí)，加入500毫升 乙醚，分出有機(jī)層，依次用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食鹽水洗滌，用 無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物1160克(5mo1)備 用(i=k=2， Z為三氟甲磺酰氧基的化合物3)，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)器中，360克鎂(15mol)懸浮在1.5升四氫 呋喃中，加入5毫升二溴乙垸，再滴加1098g甲氧甲基溴丙基醚(MW: 183， 6mo1)，控制溫度在50~70°C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5"C，加入由4.5克無(wú)水氯化亞銅(MW: 99, 45.5mmo1)、 2.2克四氯合銅酸二鋰(10mmol)溶解在500毫升異丙醚的溶液中，滴加1160 克(5mo1)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在3(TC 60。C，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng) 完全。倒到6升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35"C，過(guò)濾，分出四氫 呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到1000g 粗產(chǎn)物。得到790克產(chǎn)物，產(chǎn)率85%。取2克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得 到分析用樣品約1.5克，該化合物鑒定為Y是甲氧甲基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C H2202， MW: 186。 )H醒R (300 MHz， CDC13): S 5.36 (2H， m), 4.65 (2H, s)， 3.62 (2H， t, /= 7.6， 6.0 Hz)， 3.35 (3H， s)， 2.05 (4H, m), 1.54 (2H，
m), 1.30 (4H， m), 0.94 (3H, t, /= 7.4, 5.0 Hz).，將上述產(chǎn)物788克(4.24mol)
懸浮在溶有3毫升濃硫酸的1升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45。C，攪 拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制溫度不 超過(guò)50。C。 2 3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥， 得到粗產(chǎn)物601克，GC純度為95。/。。精餾，收集102。C-104。C (9.0torr)餾 分，得到571克(4.02mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率80.7%， GC純度99.5%。
實(shí)施例12化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、如實(shí)施例1所述步驟一方法制備原料3。
步驟二、在1升干燥的反應(yīng)器中，加入36克鎂(1.5mol)和150毫升 四氫呋喃，滴加0.8摩爾約61毫升溴乙烷(MW: 109)，回流1 3小時(shí)， 冷卻到0"C，向該溶液中滴加97.3克溴丙醇(即化合物6，MW: 139，0.7mol)， 控制溫度不超過(guò)5。C，加完后緩緩加熱到回流30分鐘，然后冷卻到5(TC以 下，加入24克鎂(l.Omol)，繼續(xù)回流8 12小時(shí)，趁熱把濾液濾到另一反 應(yīng)器中，冷卻至0'C，向該溶液中加入89克(0.5mol) (i=k=2， Z為甲磺酰 氧基的化合物3)步驟一產(chǎn)物，然后加入由3.6克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 25 mmol)與10毫升四氫呋喃制得的溶液，控制溫度在25~45°C，反應(yīng)24 48 小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全，倒到600毫升飽和氯化銨溶液分解過(guò)量試劑，分出有 機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥蒸干，得到58克產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率82%， GC純度 99.50/0。
實(shí)施例13化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、如實(shí)施例2所述步驟一方法制備原料3。
步驟二、在1升干燥的反應(yīng)器中，加入36克鎂屑U.5mo1)和150毫 升四氫呋喃，慢慢通入0.8摩爾氯乙垸，回流1 3小時(shí)，冷卻到0。C，向該 溶液中滴加97.3克溴丙醇(MW: 139， 0.7mol)，控制溫度不超過(guò)5'C，加 完后緩緩加熱到回流30分鐘，然后冷卻到5(TC以下，加入24克鎂(lmol)， 繼續(xù)回流8 12小時(shí)，趁熱把濾液濾到另一反應(yīng)器中，冷卻至0'C，向該溶液
中滴加入105克(0.5niol)步驟一產(chǎn)物(i=k-2， Z為碘的化合物3)，然后 加入由6.5克無(wú)水碘化亞銅(MW: 190， 34.21mmoD與15毫升四氫呋喃制 得的溶液，控制溫度在25~45 °C ，反應(yīng)24 48小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全，倒到500 毫升飽和氯化銨溶液分解過(guò)量試劑，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥蒸干，得 到60.4克產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率85%， GC純度99.5。/0。
實(shí)施例14化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、如實(shí)施例4所述步驟一方法制備原料3。
步驟二、在1升干燥的反應(yīng)器中，加入36克鎂(1.5mol)和150毫升 四氫呋喃，滴加1.0摩爾約75毫升溴乙垸(MW: 109)，回流1 3小時(shí)， 冷卻到0"C，向該溶液中滴加76克氯丙醇(MW: 95， 0.8mol)，控制溫度 不超過(guò)5t:，加完后緩緩加熱到回流30分鐘，然后冷卻到5(TC以下，加入 24克鎂(l.Omol)，繼續(xù)回流8 12小時(shí)，趁熱把濾液濾到另一反應(yīng)器中，冷 卻至0t:，向該溶液中滴加入119克(MW: 238， 0.5mol)步驟一產(chǎn)物，然 后加入由1.8克氯化亞銅(MW: 99， 18.2mmo1)和0.44克四氯合銅酸二鋰 (MW: 219， 2mmol)與10毫升四氫呋喃制得的溶液，控制溫度在25 45°C， 反應(yīng)24~48小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全，倒到600毫升飽和氯化銨溶液分解過(guò)量試 劑，冷卻下滴加5M鹽酸直到沉淀完全溶解，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥 蒸干，得到54.7克產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率77%， GC純度99.5。/c)。
實(shí)施例15化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、如實(shí)施例11所述步驟一方法制備原料3。
步驟二、在1升干燥的反應(yīng)器中，加入36克鎂(1.5mol)和150毫升 四氫呋喃，慢慢通入l.O摩爾氯乙烷，回流1 3小時(shí)，冷卻到0"，向該溶 液中滴加66.5克氯丙醇(MW: 95， 0.7mol)，控制溫度不超過(guò)5"C，加完后 緩緩加熱到回流30分鐘，然后冷卻到5(TC以下，加入24克鎂(lmol)，繼 續(xù)回流8 12小時(shí)，趁熱把濾液濾到另一反應(yīng)器中，冷卻至0。C，向該溶液 中滴加入116克(0.5md)備用(i=k=2， Z為三氟甲磺酰氧基的化合物3)
步驟一產(chǎn)物，然后加入由3.0克氯化亞銅(MW: 99， 30.3mmo1)與10毫升 四氫呋喃制得的溶液，控制溫度在25 45X:，反應(yīng)24 48小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完 全，倒到500毫升飽和氯化銨溶液分解過(guò)量試劑，冷卻下滴加5M鹽酸直到 沉淀完全溶解，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉千燥蒸干，得到57.5克產(chǎn)品，步驟 二總產(chǎn)率81%， GC純度99.5%。 實(shí)施例16化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一和步驟二其余各條件與實(shí)施例6相同，變化之處為將步驟二
107.1克甲基溴丙基醚(MW: 153， 0.7mol)替換為116.9克乙基溴丙基醚 (0.7mol)得到68.8克中間體(0.40mol)，產(chǎn)率81%，取1克該化合物， 進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該中間體化合物鑒定為Y是乙 基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C H220， MW: 170。 &NMR(300MHz, CDC13): S 5.35 (2H， m), 3.33 (2H, dd, /= 9.3, 6.9 Hz)， 3.20 (2H, t, /= 7.5, 6.0 Hz)， 2.02 (4H, m), 1.59 (2H, m), 1.30 (4H， m)， 1.09 (3H, t, 9.3, 9.3 Hz), O.卯 (3H，t， J=8.0, 6.5Hz).，最后得到51.6克(0.36mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率 73%,產(chǎn)品GC純度99.5%。 實(shí)施例17化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一和步驟二其余各條件與實(shí)施例6相同，變化之處為將步驟二 76.3 克甲基溴丙基醚(MW: 109， 0.7mol)替換為126.7克(0.7mol)溴丙基異 丙基醚得到75.4克中間體(0.41mol)，產(chǎn)率82%，取1克該化合物，進(jìn)行 減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該中間體化合物鑒定為Y是異丙基的 化合物4， i=k=2， n=l， MF: C12H240， MW: 184。 、H畫(huà)R (300 MHz， CDC13): S 5.34 (2H, m), 3.40 (3H， m)， 2.04 (4H， m), 1.29 1.35 (6H, m), 1.10 (6H， d, / = 6.2 Hz)， 0.90 (3H，t, /= 8.2, 6.3 Hz)，最后得到53.4克產(chǎn)品(0.38mol)，步驟 二總產(chǎn)率75%，產(chǎn)品GC純度99.5%。 實(shí)施例18化合物5 (i-k=2; n=l)的制備
步驟一和步驟二其余各條件與實(shí)施例6相同，變化之處為將步驟二 76.3
克甲基溴丙基醚(MW: 109， 0.7mol)替換為B6.5克溴丙基丁基醚(0.7 mol) 得到79.2克中間體(0.4mol)，產(chǎn)率80。％，取1克該化合物，進(jìn)行減壓分 餾，得到分析用樣品約0.7克，該中間體化合物鑒定為Y是丁基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H260， MW: 198。 'H固R(300 MHz, CDC13): 5 5.33 (2H， m), 3.50 (2H， t, /= 7.0， 6.3 Hz), 3.26 (2H, t, /= 6.7， 5.9 Hz)， 2.00 (4H, m), 1.50~1.55 (6H， m), 1.22~1.28 (4H, m), 0.90 (6H， m)，最后得到50.9克
(0.36mol)產(chǎn)品，步驟二總產(chǎn)率72%，產(chǎn)品GC純度99.50/。。
實(shí)施例19化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一和步驟二其余各條件與實(shí)施例6相同，變化之處為將步驟二將
步驟二76.3克甲基溴丙基醚(MW: 109， 0.7mol)替換為136.5克溴丙基異 丁基醚(0.7mol)得到80.2克中間體(0.41mol)，產(chǎn)率81%，取1克該化 合物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該中間體化合物鑒定為Y 是異丁基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H260， MW: 198。 ^NMR(300 MHz, CDC13): S 5,34 (2H, m), 3.45 (2H， t, /= 7.0， 6.5 Hz), 3.10 (2H, t, /= 7.5, 6.5 Hz), 2.00 (4H, m)， 1.63 1.55 (4H, m), 1.30 (4H, m), 0.96 (3H, t, /= 8.2， 6.7 Hz), 0.89(6H，d, J=7.0Hz).，最后得到51.6克產(chǎn)品(0.36mol)，步驟二總 產(chǎn)率73%，產(chǎn)品GC純度99.50/。。 實(shí)施例20化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一和步驟二其余各條件與實(shí)施例6相同，變化之處為將步驟二將
步驟二76.3克甲基溴丙基醚(MW: 109， 0.7mol)替換為136.5克溴丙基仲 丁基醚(0.7mol)得到80.2克中間體(0.41mol)，產(chǎn)率81%，取1克該化 合物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品約0.7克，該中間體化合物鑒定為Y 是仲丁基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H260， MW: 198。 'HNMR(300 MHz, CDC13): S 5.35 (2H， m), 3.53 (2H， t, /= 7.8, 6.4 Hz), 3.30 (1H, m), 2.00 (4H， m)， 1.58 (2H, m)， 1.25~1.30 (6H, m), 1.10 (3H, d, J= 6.9 Hz)， 0.93 (3H, t, / =8.0, 6.5 Hz), 0.82(3H, t,/=7.4, 6.9Hz).，最后得到50.9克(0.36mol)產(chǎn)
品，步驟二總產(chǎn)率72%，產(chǎn)品GC純度99.5。/。。 實(shí)施例21化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升二甲 基口比啶和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度-10 10。C ，分批加 入92克甲磺酰氯(MW: 115， 0.8mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)原 料消耗完全，冰-鹽水冷卻，控制在0'C以下，慢慢滴加50毫升水，攪拌直 到甲磺酰氯消失，加入50毫升乙醚，分出有機(jī)層，依次用300毫升3N鹽酸、 200毫升水、100毫升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸 去溶劑，干燥得到產(chǎn)物89克(0.5mo1) (i=k=2， Z為甲磺酰氧基的化合物3)， 產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5md)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入l毫升二溴乙烷，再滴加83.5克乙氧乙基氯丙基醚(MW: 167， 0.5mol)，控制溫度在50 70"C，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使 用。將該溶液冷卻到5 °C ，加入71.5毫克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 0.5mmol) 溶解在50毫升正丙醚的溶液中，滴加89克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫 度在15。C以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到600毫升飽和氯化銨水 溶液中，溫度不超過(guò)35i:，過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收四氫呋喃和正丙 醚，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫溶，得到73克產(chǎn)物，產(chǎn)率68%。(取l克該 產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分析用樣品0.6克，該化合物參考文獻(xiàn)鑒定為 Y是乙氧乙基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C13H2602， MW: 214。)，將 剩余上述產(chǎn)物73克(0.34mol)懸浮在溶有3毫升濃硫酸的100毫升乙醇水 (4:1)混合溶劑中，加熱45'C，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入300毫 升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)50°C 。 2~3小時(shí)反應(yīng)完全， 減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得到45克粗品(GC純度90%)。 精餾，收集102 °C-104 。C (9.0torr)餾分，得到40.7克(0.29mol)產(chǎn)品，步 驟二總產(chǎn)率58%， GC純度99.5%。
實(shí)施例22化合物5 (i=k=2; n=l)的制備
步驟一、在一個(gè)l升的反應(yīng)器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升二異 丙基乙胺和50克葉醇(MW: 100， 0.5mol)，冷卻控制溫度5 15 °C ，分批 加入124克苯磺酰氯(MW: 177， 0.7mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢 測(cè)原料消耗完全，加入50毫升水，攪拌半小時(shí)，加入50毫升乙醚，分出有 機(jī)層，依次用200毫升3N鹽酸、0.5升水、200毫升飽和食鹽水洗滌，用無(wú) 水氯化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥得到產(chǎn)物120克(0.5mo1) (i=k=2， Z為苯磺酰氧基的化合物3)備用，產(chǎn)率為100%。
步驟二、在一個(gè)反應(yīng)器中，36克鎂(1.5md)懸浮在150毫升四氫呋喃 中，加入1毫升二溴乙垸，再滴加382.5克甲基溴丙基醚(MW: 153， 2.5mol)， 控制溫度在50~70°C ，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該 溶液冷卻到5。C，加入溶解有2.1克氯化鋰(MW: 42， 50mmo1)的50毫升 正丁醚溶液中，滴加120克(0.5mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在-15 0。C，反 應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到1升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35。C， 過(guò)濾，分出有機(jī)層，蒸出并回收四氫呋喃和正丁醚，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥， 脫溶，得到68克產(chǎn)物，產(chǎn)率87%。取1克該產(chǎn)物，進(jìn)行減壓分餾，得到分 析用樣品約0.7克，該化合物鑒定為Y是甲基的化合物4， i=k=2， n=l， MF: C10H20O， MW: 156; 'H畫(huà)R(300MHz, CDC13):S 5.35 (2H,m)， 3,35 (2H，t,J =7.0, 6.2 Hz), 3.20 (3H, s), 2.02 (4H， m), 1.30 (4H, m), 1.25 (2H, m), 0.92 (3H, t, 7=8.2， 6.0 Hz).，把上述產(chǎn)物68克(0.44mol)懸浮在500毫升乙腈中，加 入75克碘化鈉(MW: 150， 0.5mol)和55克乙酰氯(MW: 78， 0.7mol)， 加熱回流l小時(shí)，冷卻，加入200毫升水，加熱4(TC攪拌半小時(shí)，分出有機(jī) 層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得到63克 粗品(GC純度:92.0%)。精餾，收集102°C-104°C (9.0torr)餾分，得到58.3 克產(chǎn)品(0.41mol)，步驟二總產(chǎn)率82%， GC純度99.5。/。。
實(shí)施例23化合物5 (i=0; k=l; n=0)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三 乙胺和290克烯丙醇(MW: 58， 5mo1)，冷卻控制溫度5~15 。C ，分批加入 0.90公斤甲磺酰氯(MW: 115， 7.83mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)，TLC檢須!j 原料消耗完全，加入500毫升水，攪拌半小時(shí)，加入500毫升乙醚，分出有 機(jī)層，依次用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯化鈣干 燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥備用。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，150克鎂(6.25mol)懸浮在1.5升四 氫呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加760克乙氧乙基氯乙基醚(MW: 153， 4.97mol)，控制溫度在50 70 °C ，加完繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液 直接使用。將該溶液冷卻到5 。C，加入5.3克無(wú)水溴化亞銅(MW: 143， 37.06mmol)溶解在500毫升正丁醚的溶液中，滴加615克(MW:136，4.52mo1) 步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15。C以下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到6 升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35°C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出 并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉千燥，脫溶，得到525克產(chǎn)物(MW:158, 3.32mol)。把上述產(chǎn)物懸浮在溶有3毫升濃硫酸的1升乙醇水(4:1)混合溶 劑中，加熱45。C，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入3升乙醇和3升2N的 NaOH，控制溫度不超過(guò)5(TC。 2~3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有 機(jī)層，硫酸鈉干燥，得粗品271克(GC純度90%)。精餾，得產(chǎn)物245克 (MW: 86， 2.89mol)，步驟二總產(chǎn)率64%， GC純度99.5%。產(chǎn)物為已知化 合物，CAS號(hào)為821-09-0。
實(shí)施例24化合物5 (i=6; k=6; n=4)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，加入500毫升二氯甲垸、500毫升三 乙胺和1.06公斤化合物7(i二k-6) (MW:212，5mol)，冷卻控制溫度5 15t:， 分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW: 115， 7.83mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)， TLC檢測(cè)原料消耗完全，加入500毫升水，攪拌半小時(shí)，加入500毫升乙醚， 分出有機(jī)層，依次用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯
化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥備用。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，150克鎂(6.25mol)懸浮在1.5升四 氫呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加1.04公斤化合物1 (n=4， Y為乙 氧乙基，X為氯)(MW: 209， 4.97mol)，控制溫度在50 70 °C，加完繼續(xù) 攪拌3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該溶液冷卻到5X:，加入5.3克無(wú) 水溴化亞銅(MW: 143， 37.06mmo1)溶解在500毫升乙二醇二甲醚的溶液 中，滴加1.7公斤(MW: 290， 4.52mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15。C以 下，反應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到6升飽和氯化銨水溶液中，溫度不 超過(guò)35°C，過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫 酸鈉干燥，脫溶，得到1.2公斤產(chǎn)物(MW:369， 3.23mol)。把上述產(chǎn)物懸浮 在溶有3毫升濃硫酸的1升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45 °C，攪拌3~5 小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)50°C 。 2 3小時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得粗品935.3 克(GC純度90%)。精餾，得產(chǎn)物846克(MW:297， 2.85mol)，步驟二 總產(chǎn)率63%， GC純度99.5。/。。產(chǎn)物為已知化合物，CAS號(hào)為62803-15-0。
實(shí)施例25化合物5 (i=3; k=3; n=2)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，加入500毫升二氯甲垸、500毫升三 乙胺和640克化合物7 (i=k=3) (MW: 128， 5mo1)，冷卻控制溫度5 15 °C ， 分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW: 115， 7.83mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)， TLC檢測(cè)原料消耗完全，加入500毫升水，攪拌半小時(shí)，加入500毫升乙醚， 分出有機(jī)層，依次用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯 化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥備用。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，150克鎂(6.25mol)懸浮在1.5升四 氫呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加900克化合物1 (n=2， Y為乙氧乙 基，X為氯)(MW: 181， 4.97mol)，控制溫度在50 70 °C，加完繼續(xù)攪拌 3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該溶液冷卻到5 °C，加入5.3克無(wú)水溴
化亞銅(MW: 143， 37.06mmol)溶解在500毫升乙二醇二乙醚的溶液中， 滴加931克(MW: 206， 4.52mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15。C以下，反 應(yīng)24小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到6升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35 °C， 過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫 溶，得到833克產(chǎn)物(MW:256， 3.26moD。把上述產(chǎn)物懸浮在溶有3毫升 濃硫酸的l升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45。C，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng) 完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)50°C 。 2 3小 時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得粗品570克(GC 純度90%)。精餾，得產(chǎn)物516克(MW:184， 2.80mol)，步驟二總產(chǎn)率62%， GC純度99.5。/。。產(chǎn)物為己知化合物，CAS號(hào)為40642-40-8。 實(shí)施例26化合物5 (i=2; k=4; n=3)的制備
步驟一、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三 乙胺和640克化合物7(i二2，k二4) (MW: 128， 5moD，冷卻控制溫度5 15 。C， 分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW: 115， 7.83mol)，該溫度下攪拌2小時(shí)， TLC檢測(cè)原料消耗完全，加入500毫升水，攪拌半小時(shí)，加入500毫升乙醚， 分出有機(jī)層，依次用3升3N鹽酸、2升水、l升飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水氯 化鈣干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，干燥備用。
步驟二、在一個(gè)5升的反應(yīng)釜中，150克鎂(6.25mol)懸浮在1.5升四 氫呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加969克化合物1 (n=3， Y為乙氧乙 基，X為氯)(MW: 195， 4.97mol)，控制溫度在50~70 °C，加完繼續(xù)攪拌 3小時(shí)，冷卻得到溶液直接使用。將該溶液冷卻到5"C，加入5.3克無(wú)水溴 化亞銅(MW: 143， 37.06mmo1)溶解在500毫升二氧六環(huán)的溶液中，滴加 931克(MW: 206， 4.52mol)步驟一產(chǎn)物，控制溫度在15。C以下，反應(yīng)24 小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全。倒到6升飽和氯化銨水溶液中，溫度不超過(guò)35。C， 過(guò)濾，分出四氫呋喃層，蒸出并回收四氫呋喃，所得產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，脫 溶，得到878克產(chǎn)物(MW:270， 3.25mol)。把上述產(chǎn)物懸浮在溶有3毫升
濃硫酸的l升乙醇水(4:1)混合溶劑中，加熱45。C，攪拌3 5小時(shí)，反應(yīng) 完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制溫度不超過(guò)5(TC。 2 3小 時(shí)反應(yīng)完全，減壓蒸出乙醇，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，得粗品603克(GC 純度90°/。)。精餾，得產(chǎn)物546克(MW:198， 2.76mol)，步驟二總產(chǎn)率61%， GC純度99.5。/c)。產(chǎn)物為已知化合物，CAS號(hào)為64437-31-6。
權(quán)利要求
1、一種中間體化合物4的制備方法，其特征在于包括下列步驟極性非質(zhì)子溶劑中，控制溫度在-20～100℃，在催化劑的作用下，化合物2和化合物3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可；其中，X為氯或溴；Z為溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸籭為0-6，k為1-6；n為0-4；Y為C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂。
2、 一種如式5所示的不飽和脂肪鏈醇的制備方法，其特征在于包括下 列步驟<formula>formula see original document page 2</formula>其中，i為0-6; k為l-6; n為0-4; Y為C廣Q烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂；當(dāng)Y為Q C4垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基 硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基或芐基時(shí)，用常規(guī)的脫去羥基的 保護(hù)基的方法將Y脫去；Y為氯鎂或溴鎂時(shí)，用常規(guī)的水解的方法脫去Y。
3、 一種如式5所示的不飽和脂肪鏈醇的制備方法，其特征在于包括下 列兩個(gè)步驟 <formula>formula see original document page 3</formula>其中，i為0-6; k為l-6; n為0-4; X為氯或溴；Z為溴、碘、磺酰氧基、 甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；Y為C廣C4 烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、 乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂；(1) 極性非質(zhì)子溶劑中，控制溫度在-20 100。C，在催化劑的作用下， 化合物2和化合物3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可得化合物4;(2) 將化合物4中的Y脫去當(dāng)Y為C廣CV烷基、烯丙基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基 或芐基時(shí)，用常規(guī)的脫去羥基的保護(hù)基的方法將Y脫去；當(dāng)Y為氯鎂或溴 鎂時(shí)，用常規(guī)的水解的方法脫去Y。
4、 如權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng) 中，化合物3與化合物2的摩爾比為1: 1 1: 5;催化劑為溴化亞銅、碘化 亞銅、氯化亞銅、氯化鋰和四氯合銅酸二鋰中的一種或多種；催化劑的用量 為化合物3摩爾量的0.1%~10%;極性非質(zhì)子溶劑為三乙胺、四氫呋喃、甲 基四氫呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁醚、甲苯、異丙醚、正丙醚、正丁醚、 乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和二氧六環(huán)中的一種或多種；溫度為-15 25。C; 反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
5、 如權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于所述的化合物3 由下列方法中的任一種制得 (1)弱堿性有機(jī)溶劑中，將化合物7與氯磺酸、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M(jìn)行酯化反應(yīng)，即可制得化合物3，其中Z為磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?其中，i為0-6， k為1-6;(2)按上述(1)的方法制得上述化合物3，之后再與溴鹽或碘鹽進(jìn)行 鹵代反應(yīng)，即可制得化合物3，其中Z為溴或碘。
6、 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于方法(1)中，所述的反應(yīng)的溫度為-2(TC 5(TC;所述的酰氯的用量為 化合物7摩爾量的1 3倍；所述的弱堿性有機(jī)溶劑為吡啶、二甲基吡啶、三 乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種；方法(2)中，所述的反應(yīng)的溫度為0 10(TC;所述的碘鹽為碘化鈉或 碘化鉀；所述的溴鹽為溴化鈉、溴化鉀或溴化鋰；所述的溴鹽或碘鹽的用量 為化合物7摩爾量的1 5倍。
7、 如權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于所述的化合物2 由下列方法制得將化合物1和鎂進(jìn)行格式反應(yīng)，即可；其中，X為氯或溴；n=0-4; Y為C廣Q烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基 二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、節(jié)基、氯 鎂或溴鎂。
8、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的化合物l由下 列方法中的任一種制得艮其中，X為氯或溴；n=0-4;(1) 將化合物6用常用的羥基保護(hù)方法進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物l， 其中Y為C, C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅 基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基或芐基；(2) 鹵代烴和鎂形成的格式試劑與化合物6進(jìn)行反應(yīng)即可制得化合物 1，其中，Y為氯鎂或溴鎂。
9、 如權(quán)利要求1 3、 5、 7或8任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于 所述的i二k-2， n=l。
10、 一種中間體化合物4;<formula>formula see original document page 5</formula>其中，i=k=2; n=l; Y為C廣C4垸基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二 甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、芐基、氯鎂或溴鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種不飽和脂肪鏈醇的制備方法、及中間體和制備方法?？偡磻?yīng)路線如下化合物2和化合物3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物4，將化合物4中的Y通過(guò)常規(guī)的脫羥基保護(hù)基的方法或者水解的方法，即可制得如5所示的不飽和脂肪鏈醇。其中，i為0-6；k為1-6；n為0-4；X為氯或溴；Z為溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；Y為C₁～C₄烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐基、氯鎂或溴鎂。本發(fā)明的制備方法原料簡(jiǎn)單易得，操作方便安全，對(duì)設(shè)備要求低，產(chǎn)率和純度高，成本低廉，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C29/32GK101381282SQ20081020169
公開(kāi)日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者葉慶華, 杰 周, 東 王, 猛 王, 蔡茂軍 申請(qǐng)人:上海彩邇文生化科技有限公司