過氧化物酶增殖物激活受體亞型δ類激動劑化合物及其制備方法

專利名稱：：過氧化物酶增殖物激活受體亞型δ類激動劑化合物及其制備方法過氧化物酶增殖物激活受體亞型s類激動劑化合物及其制備方法所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及某些新型有機化合物，尤其是涉及對s亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARS)有激動作用的化合物及其制備方法及其在治療心血管疾病方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：當今世界，由于經(jīng)濟高速發(fā)展，生活水平不斷提高，人們開始攝入過量的脂肪和蛋白質(zhì)，因而在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了以肥胖、抗胰島素(n型糖尿病)、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓為特征的代謝綜合癥。它們對人類的健康構(gòu)成了極大的威脅。代謝綜合癥除與個體的遺傳特性、年齡、性別、生理特性、營養(yǎng)壯況、膳食習慣等有關(guān)外，還與體內(nèi)的脂代謝平衡、能量平衡和糖代謝平衡被打破有關(guān)。因此，以維持能量平衡、脂肪和糖的體內(nèi)平衡為目標的治療方案便成為了治療代謝綜合癥的有效方法。親核受體(Nuclearreceptors(NRs))在維持能量平衡、細胞乃至整個個體的脂肪和糖的體內(nèi)平衡方面起著舉足輕重的作用，因而，成為了研究的熱點。親核受體被各種生理配體(比如，飽和的脂肪酸、不飽和的脂肪酸以及它們的代謝產(chǎn)物和各種合成的化合物)激活后，才能調(diào)節(jié)響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，從而顯出生理活性(Kasuga，J.etal.，所oorg.A/edC7^m.2007,",5177-5190)。在親核受體家族中，過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator誦activatedreceptors，PPARs)已被人們關(guān)注十多年了，是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，是代謝綜合癥的一個重要調(diào)節(jié)因子(Guan,Y./爿m.Soc.A/e;/zra/，2004,75，2801-2815)。因此，PPARs在胰島素抵抗、糖耐量受損、n型糖尿病、肥胖、高血脂、高血壓病、心血管病、動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生、發(fā)展及防治過程中都起著重要作用。PPARs存在三個亞型PPARa、PPARS禾qPPARy，它們通過結(jié)合特異的DNA序列來調(diào)節(jié)基因的表達(Berger,J.etal.，777eJowwa/o/B/o/og/ca/C/zem/^o;,1999，274(10),6718-6725)。其中，PPARa主要在肝臟、心臟、腸道、腎臟和巨噬細胞中表達，被激活后可以增加脂肪酸代謝、減輕巨噬細胞的炎癥反應(yīng)、降低低密度脂蛋白膽固醇；PPARy在脂肪細胞、胎盤瘤及其他組織中表達，被激活后，除能降低血糖、增加胰島素敏感性外，還在脂質(zhì)代謝、抑制細胞因子、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和血壓調(diào)節(jié)等方面起著關(guān)鍵作用(Kasuga,J.etal.，MW.C/zew.2007，"，5177-5190)。相對于其它兩種亞型，PPAR5的生理功能至今仍不清楚，但最近的動物藥理試驗?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，PPAR5能增強脂肪組織和肌肉脂肪酸分解代謝和能量解偶聯(lián)，抑制巨噬細胞源性炎癥。多方面控制體重增加，增強身體耐受力，提高胰島素敏感度并改善動脈粥樣硬化，因而PPARS配體可能成為治療高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化的有效藥物。在現(xiàn)有PPARS類激動劑研究中，只有葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)開發(fā)的GW501516進入到臨床研究階段，研究表X為O，S，N或(CH2)n，其中n為0-4;Y為O，S或N;R為H或d-C9垸基；R1，112各自獨立地為H或CrC4烷基，且R1，R"至少有一個為H;R3為H或d-C9垸基；W為H、d-C9烷基、環(huán)烷基、苯基或取代基取代的苯基，所述明，它可以增加高密度蛋白(HDL)膽固醇達80%，降低低密度蛋白(LDL)膽固醇達29%,降低甘油三酯(TG)達56%，降低胰島素達48%(Oliver,W.;Jr.;Shenk,J.L."JcadSc/.t/.D.2001,卵，5306-5311)。因此認為它有可能成為治療肥胖癥和心血管疾病的有效藥物(WOO1/00603Al,說oorg.MW.CTzem.2003,",1517)。但該項目目前已終止開發(fā)。本發(fā)明目的之一是提供式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物及其制備方法取代基選自Q-C9烷基，羥基，d-C9烷氧基，巰基，d-C9垸硫基，三氟甲基，F(xiàn),Cl,Br，硝基，NR5r6,COOR5，服5(30116或者CONR5R6;R5和R6各自獨立地為H或者CrC9垸基；G1，G2，G3,G4，G5,G6,G7,G8,G9各自獨立地或同時為H，C,-C9垸基，羥基，d-C9烷氧基，巰基，d-C9垸硫基，三氟甲基，F(xiàn),Cl,Br，硝基，nr5r6，coor5，nr5cor6或者conr5r6;。本發(fā)明目的之二是提供含上述式(i)化合物的藥物組合物；本發(fā)明目的之三是將式(i)化合物應(yīng)用于治療或預(yù)防需激活s亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARS)進行治療或預(yù)防的疾病包括代謝綜合癥、肥胖、血脂異常、血糖異常、胰島素抗性或腫瘤等。本發(fā)明目的之四是提供式III表示的化合物及其制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，Z為Cl或Br;R3、R4、G5-G9如權(quán)利要求1所定義。本發(fā)明式(I)化合物，是指結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物其中，1)X為O，S，N，或(CH2)n，其中n為0-4，優(yōu)選X為O，S或CH2;2)Y為O，S或N，優(yōu)選Y為O或S;3)R為H或d-C9垸基，優(yōu)選R為H，甲基或乙基；4)R1，R2各自獨立地為H或Q-C4垸基，且R1，R2至少有一個為H;優(yōu)選R1，W各自獨立地為甲基，乙基或H;5)RS為H，C廣C9垸基，優(yōu)選甲基，乙基，異丙基或H，更優(yōu)選甲基；6)W為H、C,-C9烷基、環(huán)垸基、苯基或取代苯基，所述取代基選氟甲基，F(xiàn),Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;RS和I^各自獨立地為H或者d-C9烷基。當R"為取代苯基時，取代基優(yōu)選為4-甲氧基或者4-甲基。7)G1，04單獨為H，Q-C9烷基，羥基，d-C9烷氧基，巰基，CrC9烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR511RS和RS各自獨立地為H或者d-C9烷基；優(yōu)選G1，G"單獨為甲基或乙基；8)G2，d單獨為H,d-C9烷基，羥基，d-C9烷氧基，巰基，C,-C9垸硫基，三氟甲基，F(xiàn),Cl,Br，硝基，NR5r6，COOR5，NR5COR6或者CONR511、RS和W各自獨立地為H或者d-C9垸基；優(yōu)選G2，GS單獨為甲基，乙基或H;9)G5,G6，G8,G9單獨為H，C,-C9烷基，羥基，Q-C9烷氧基，巰基，C廣C9垸硫基，三氟甲基，F(xiàn),Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;115和R6各自獨立地為H或者d-C9垸基；優(yōu)選GS，GS,GS，GS單獨為H，F(xiàn),Cl，Br，甲基，乙基或甲氧基；10)G為H，C廣C9垸基，羥基，d-C9垸氧基，巰基，CrCV烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5,NR5COR6或者CONR5R6;RS和I^各自獨立地為H或者d-C9烷基；優(yōu)選G7為三氟甲基，異丙基，乙基，甲基或C1，更優(yōu)選G〒為三氟甲基。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物I(酯)包括下列化合物2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-1);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-2);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-3);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-4);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-5);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-6);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-7);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-8);2-(2-甲基-4_(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-9);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2,4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-10);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氫-1H-1，2,4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-ll);2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯(E-12);2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸甲酯(E-13);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-14);化合物I(酯)在堿性條件下水解制得化合物I(酸)。堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等；溶劑體系為醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇)-水，THF-水，醇-二氯甲烷-水；反應(yīng)溫度控制在0'C-8(TC，反應(yīng)時間1-12小時。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物I(酸)包括下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1_(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1^1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-l);2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氫-1^1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-2);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-3);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5_二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-4);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-5);2-(3-甲基-4-(1—(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-6);2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-7);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸(A-8);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸(A-9);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸(A-10);2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll);2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1,2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸(A-12);2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-13);2-(2-乙基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-14);特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物I(酸)包括下列化合物2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5_二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-3)2—(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-4);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-14);本專利中化合物I(酯)和化合物I(酸)的結(jié)構(gòu)如下表所示ORXR2R4、>0N-NCF3編號RR1R2R4XYG1G2G3E-lEtHHPh0oMeHHE-2EtHHPhSoMeHHE-3EtHHPhs0HMeHE-4EtHHPh0sMeHHE-5EtHHPh0oEtHHE-6EtHHPh0oHMeHE-7EtHHPh0sHMeHE-8EtHHH0sMeHHE-9EtHHH00MeHHE-10EtHHPhs0MeHMeE陽llEtHHHs0HMeHE-12EtHHPhosMeHMeE-13MeHMePh0sMeHHE-14EtHHPh0sEtHHA-lHHHPh0oMeHHA-2HHHPhsoMeHHA-3HHHPhsoHMeHA-4HHHPh0sMeHH<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本發(fā)明式I化合物藥學上可接受的鹽是指堿金屬鹽、堿土金屬鹽及有機堿鹽。優(yōu)選鉀鹽、鈉鹽和鈣鹽。本發(fā)明式I化合物的溶劑化物是指其水合物或有機溶劑合物，優(yōu)選水合物和醇合物。本發(fā)明式(I)化合物通過下列工藝制備路線一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或者路線二:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>若R為d-C9烷基，則化合物I(酯)在堿性條件下水解制得化合物I(酸)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R1114、G^GQ意義與上述相同，R為H或d-C9烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。i)路線一中，中間體化合物n與m在堿的作用下發(fā)生偶合生成水解前體化合物I(酯)。其中，堿選自無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶、碳酸銨等，也可選自有機堿如三乙胺等；溶劑為乙腈，二甲基甲21酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO),四氫呋喃(THF)，二氧六環(huán)等。反應(yīng)溫度控制在0°C-100°C，反應(yīng)時間1-12小時。在上述工藝路線中，式II化合物可以通過市售或通過一般的文獻方法(例如，M.L.Sznaidman，CurtD.Haffner，PatricR.etal.，5/oorg.CTzew.2003,73，1517-1521;Zhi-liangweietal.，>/Og.Ozem.2003,65,9116-9118;Og.Co〃.Vol1,702，1941;Og.Co〃.Vol2,2卯,1943;《精細有機化工原料及中間體手冊》，科學工業(yè)出版社，徐克勛主編，3-426—3-584所述的方法)合成?；衔颕II為新化合物，也是本發(fā)明目的之一。m其中，Z為Cl或Br;R3、R4、05-09如式I化合物所定義。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物III包括以下化合物3-(l'-溴-節(jié)基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-IH-I，2，4-三唑-5(4H)酮3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-l，2，4-三唑-5-酮式III化合物通過使式VI化合物與氯化或者溴化試劑反應(yīng)進行合成IV其中，Z為Cl或Br;R3、R4、G5-G9如式I化合物所定義；iv表示氯化或者溴化試劑。優(yōu)選通過以下方法合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(其中，vii表示的試劑可以為NBS,Ph3P;SOCl2或SOBr2;NCS，Ph3P;CC14或CBr4，Ph3P;PC15或PBr5;POCl3或POBr3;PC13或PBr3)比如，當R4，G5，G6，G8，G9為H，R3為甲基，67為三氟甲基時，合成路線如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式in化合物也可通過使式vn化合物與氯化或者溴化試劑反應(yīng)進行合成其中，Z為Cl或Br;R3、G5-G9如式I化合物所定義；G^-G"各自獨立或同時為H，d-C9垸基，羥基，d-C9烷氧基，巰基，d-Q烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;Rs和R6各自獨立地為H或者d-C9烷基。優(yōu)選通過以下路線制備24ii)路線二中，采用連續(xù)反應(yīng)法，化合物m先和化合物iv反應(yīng)后，再接著與化合物v反應(yīng)，中間不需要將中間體分離出來。溶劑除可<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(其中，Vl表示的試劑為NBS或NCS和過氧化物)比如，當R4為苯基，G5，G6，G8，G9為H，R3為甲基，G為三氟甲基時，合成路線如下用乙睛外，還可以用四氫呋喃(THF)，二氧六環(huán)等；碳酸鹽除用碳酸鉀外，還可用碳酸鈉、、碳酸鍶、碳酸銨等。中間體化合物IV和化合物V均可以通過市售購得。式I化合物的藥物組合物由式I化合物與藥物制劑輔料組成。這種藥物制劑的輔料是指經(jīng)過藥政部門批準，符合藥用輔料標準的輔料。它們根據(jù)功能不同分為兩類一類為加工生產(chǎn)藥物制劑所必須的輔料，這類輔料有稀釋劑，粘合劑，助流劑，助懸劑及潤滑劑等；另一類是促使藥物在體內(nèi)消化吸收的輔料，這類輔料有崩解劑，助溶劑等。它們在人體內(nèi)沒有活性，既不產(chǎn)生療效也不產(chǎn)生毒性。上述輔料中，稀釋劑可以選自下列物質(zhì)中的一種或一種以上淀粉，改性淀粉，蔗糖，一水乳糖，無水乳糖，葡萄糖，苷露醇，各種規(guī)格牌號的微晶纖維素如AvicelTMPH101、AvicelTMPH102、AvicelPH112等。上述輔料中，粘合劑可以選自下列物質(zhì)中的一種羥丙基甲基纖維素，預(yù)膠化淀粉，聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)，羧甲基纖維素及其衍生物，甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉，糖等，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，預(yù)膠化淀粉和聚維酮。上述輔料中，助流劑可以選自下列物質(zhì)中的一種或一種以上微粉化硅膠。上述輔料中，潤滑劑可以選自下列物質(zhì)中的一種硬脂酸鎂，滑石粉，I型氫化蔬菜油。上述輔料中，助懸劑可以選自下列物質(zhì)中的一種明膠，果膠，阿拉伯膠，海藻酸鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素。上述輔料中，崩解劑可以選自下列物質(zhì)中的一種淀粉，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。上述輔料中，助溶劑可以選自下列物質(zhì)中的一種或一種以上司盤系列，吐溫系列，聚乙二醇系列，大豆卵膦脂等。上述藥物組合物可以是下述口服制劑的任何一種劑型1、素片；2、薄膜包衣片；3、糖衣片；4、腸衣片；5、分散片；6、膠囊；7、顆粒劑；8、混懸液，9、溶液。上述劑型可采用公知的制作工藝制備。本發(fā)明式(I)化合物(酸)的體外活性測試，按下列方式進行將樣品[式(I)化合物(酸)]溶解并稀釋成不同濃度，然后按濃度梯度對樣品激活PPARS受體的活性進行篩選，得到濃度/效應(yīng)關(guān)系，并計算出相應(yīng)的半有效濃度(EC5())值。藥物篩選模型的實驗流程1)核受體相關(guān)篩選模型的簡要說明采用報告基因的方法，利用核受體活化后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計了一種活細胞內(nèi)篩選核受體激活劑的篩選模型。構(gòu)建了一個報告基因質(zhì)粒，將核受體的DNA結(jié)合序列(NRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達受到核受體的調(diào)控。將該報告基因質(zhì)粒與核受體同時轉(zhuǎn)入一種細胞內(nèi)，當細胞培養(yǎng)基中存在核受體激活劑的時候，核受體將被激活，激活后的受體能誘導熒光素酶基因的表達，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過其發(fā)光底物檢測到。這樣，通過觀察發(fā)光的強度可以得知化合物對核受體的激活強度。為了校正轉(zhuǎn)染效率，細胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗誤差，還同時共轉(zhuǎn)染了GFP質(zhì)粒作為內(nèi)參，在實驗結(jié)果分析時所有試驗孔的發(fā)光值都用GFP值進行了校正。試驗結(jié)果用相對激活倍數(shù)表示，溶劑對照的值為1，值越大激活能力越高。2)實驗過程關(guān)于篩選模型的實驗的具體方法可以參考文章"Design,synthesisandevaluationofanewclassofnoncyclic1,3-dicarbonylcompoundsasPPARaselectiveactivators"BioorgMedChemLett.2004;14(13):3507-11.。具體操作如下所述所需試劑受試化合物(溶于DMSO)一、第一天細胞培養(yǎng)和接種肝癌細胞HepG2(來自ATCC，AmericanTypeCultureCollection)培養(yǎng)于含10%熱滅活胎牛血清(FBS,Invitogen，GrandIsland,NY，U.S.A.)的DMEM培養(yǎng)基，T-75培養(yǎng)瓶(Greiner,German)置于37GC，相對濕度100%，5%(302培養(yǎng)箱。當細胞在培養(yǎng)瓶中達到80-90%的細胞融合時，0.25%胰酶(含EDTA,)消化3min，并接種于96孔細胞培養(yǎng)板，接種密度為2000cdls/100ul/孔。二、第二天細胞轉(zhuǎn)染次日，當96孔培養(yǎng)板中細胞生長至50-80%融合時，進行細胞轉(zhuǎn)染。細胞共轉(zhuǎn)染體系包括FuGene6轉(zhuǎn)染劑(RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,IN,U.S.A.),60ngDNA(分別為10nghRXR，10ngpCMV卩Gal,10ng核受體表達質(zhì)粒RXR/PPAR5,30ngGFP熒光報告基因質(zhì)粒。三、藥物處理轉(zhuǎn)染24h后，立即將細胞培養(yǎng)液棄盡，并換作新配制的含受試藥物的200ulDMEM培養(yǎng)基(含10。/?；钚蕴刻幚鞦BS)，受試藥終濃度梯度為10uM，5uM,luM,O.luM,O.OluM,O.OOluM,OuM，以0.05uM2-Bro(2-溴硬脂酸)(購自Sigma公司)作陽性對照，各孔DMSO終濃度為0.1%。四、激酶活性檢測藥物處理24h后，用裂解液(CellCultrueLysisbuffer,Promega)裂解細胞，離心，收集上清液。用熒光檢測試劑盒(Promega)反應(yīng)并于熒光檢測儀讀數(shù)(AscentFluoroskanFLreader,ThermoLabsystems，F(xiàn)inland),測Luciferase相對強度。用于該實驗內(nèi)標的(3-半乳糧苷酶活性檢測(校正轉(zhuǎn)染效率的內(nèi)參)，則取50ul上清液至一新的微孔板，采用Promega試劑盒并于微孔板檢測儀上(Bio-techInstrumentsInc.,Winooski,VT,U.S.A.)405nm波長讀數(shù)(Sauerberg，P.;Olsen,G.S.;Jeppesen,L.;Mogensen，J.P.Wa/"/Med.CTze附.,2007，1495-1503)。3)分析半有效濃度(EC5())是樣品產(chǎn)生50%藥理作用的濃度，是衡量化合物藥理作用的重要指標之一。本篩選中，它是根據(jù)樣品在6種不同濃度條件下對受體的激活情況，計算出來的。4)篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>由上表中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明化合物都有PPARS激動活性。實施例以下舉例說明，應(yīng)當說明本發(fā)明并不僅僅只限于下述實施例。中間體化合物II的制備實施例1化合物II-l的制備2-(2-甲基-4-羥基)-苯氧基-乙酸乙酯(n-i)的制備在一個500毫升的單口燒瓶中，稱入3-甲基-4-羥基苯乙酮(25克，166.5mmol)，加入250毫升乙腈，攪拌下，加入碳酸鉀(K2C03)(26克，188.2mmol)，最后再滴加用50毫升乙腈稀釋的溴乙酸乙酯(20毫升，172.2mmol)，室溫攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入200毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，真空旋掉溶劑，得到黃色的液體。將該黃色的液體轉(zhuǎn)入另一個500毫升的單口燒瓶中，加入300毫升二氯甲烷，攪拌，再加入間氯過氧苯甲酸(46克，199.9mmol)，最后加入催化量的對甲基苯磺酸，室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，用IOO毫升二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液。濾液經(jīng)飽和硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，真空旋掉溶劑，得到淺黃色的液體。將上述反應(yīng)的粗品轉(zhuǎn)入另一個500毫升的單口燒瓶中，加入80毫升乙醇和催化量的對甲基苯磺酸，加熱回流反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后，真空旋掉溶劑，得到淺黃色固體，該淺黃色固體經(jīng)石油醚/乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶后，得到2-(2-甲基-4-羥基)-苯氧基-乙酸乙酯16克(白色固體，三步收率45.8%)。^畫R(400MHz,CDC13)51.34/=7.14Hz,3H),2.27(s,3H)，4.30(仏/=7.14Hz,2H),4.61(s,2H)，6.61-6.63(m,1H)，6.65(s，1H)，6.67-6.68(m,1H),7.31(s,1H).實施例2化合物II-2的制備以3-甲基-4-羥基苯乙酮為原料，采用與實施例1相似的反應(yīng)過程制得到了2-(3-甲基-4-羥基)-苯氧基-乙酸乙酯(11-2)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為40.2%。畫R(400MHz，DMSO)51.237.12Hz，3H),2.29(s，3H)，4.18(仏/=7.14Hz,2H),4.64(s，2H)，6.57-6.60(m，1H),6.68(s，1H),6.69-6.70(m，1H)，8.87(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO)S14.5，16.6,60.9，65.9,112.2,112.8,115.4,117.6,125.2,150.2，150.8,169.6.實施例3化合物II-3的制備以3-乙基-4-羥基苯乙酮為原料，采用與實施例1相似的反應(yīng)過程制32得到了2-(2-乙基-4-羥基)-苯氧基-乙酸乙酯(11-3)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下淺黃色固體，收率74.5%。!H麗R(400MHz，CDC13)S1.23(〃=7.53Hz,3H),1.34(〃=7.12Hz,3H),2.69(仏/=7.52Hz，2H),4.30(仏7.14Hz,2H),4.61(s，2H)5.35(s，1H),6.6(dd,J=8.65Hz,2.84HZ，1H)，6.65((!，/=8.63Hz,1H),6.72(d,^2.84Hz，1H);13C畫R(100MHz,CDC13)S14.0，14.1，23.1,61.3，66.7，112.6,113.1，116.5,134.9,149.9，150.4,169.8.實施例4化合物II-4的制備2-(3-甲基-4-羥基)-苯硫基-乙酸乙酯(II-4)的制備在一個500毫升的單口燒瓶中，依次稱入鄰甲基苯酚(15克，138.7mmol)，硫氰酸鈉(34克，419.3mmol)，溴化鈉(16克，155.5mmol)，加入200毫升甲醇，攪拌，冷卻到0'C，滴加用30毫升甲醇稀釋的液溴(8.6毫升，167mmo1)，加完后，保溫反應(yīng)1小時，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯抽提(2X500毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色膠狀物。柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到3-甲基-4-羥基-苯硫氰酸16克(白色固體，收率69.8%)。'H畫R(400MHz,DMSO)S2.17(s，3H),6.92(d,/=8.4Hz，1H)，7.37(dd,J=8.4Hz,2.48HZ,1H),7.44(d,/=2.48HZ,1H)，10.1(s,1H);13C畫R(100MHz,DMSO)S16.2,111.1,113.1,116.8，127.3，132.2，135.4，158.3,在一個500毫升的三口燒瓶中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(3.5克，92.2mmol)，加入50毫升四氫呋喃，冷卻到0°C，滴加用30毫升四氫呋喃稀釋的3-甲基-4-羥基-苯硫氰酸(6.13克，37.1mmol)溶液，加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)l小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升乙醇，冰水冷卻下，用6M的鹽酸中和到PH為3-4，乙酸乙酯抽提(3X100毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到3-甲基-4-羥基-苯硫酚粗品(黃色液體)。將所得3-甲基-4-羥基-苯硫酚粗品轉(zhuǎn)入一個250毫升的單口燒瓶中，加入80毫升乙腈和溴乙酸乙酯(4.3毫升，37.07mmol),攪拌，加入碳酸鉀(K2C03)(5.1克，36.9mmol)，室溫反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入80毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:l)得到2-(3-甲基-4-羥基)-苯硫基-乙酸乙酯6.38克(黃色液體，收率76%)。'HNMR(400MHz，CDC13)S1.240/=7.2Hz，3H),2.18(s,3H),3.49(s，2H),4.15(《，/=7.14Hz,2H)，5.74(s,1H),6.63((!，/=8.27Hz,1H),7.17(dd，/=8.16Hz，2.28HZ,1H)，7.25(d，《/=2.28Hz,1H);"C畫R(100MHz,CDC13)514.1,15.7,38.8,61.6,115.6,124.1,125.1，131.9,135.7,154.5，170.6.實施例5化合物II-5的制備以間-甲基苯酚為原料，采用與實施例4相似的反應(yīng)過程制得到了2-(2-甲基-4-羥基)-苯硫基-乙酸乙酯(II-5)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下黃色液體，收率63%。!HNMR(400MHz，CDC13)51.23(〃=7.1Hz,3H),2.39(s,3H)，3.44(s，2H),4.14(《，7.11Hz,2H),6.38(s,1H),6.54(dd,/=8.36Hz,2.72HZ,1H)，6.64(d,2.71Hz，1H)，7.31(d,/=8.37Hz,1H).實施例6化合物II-6的制備以2，5-二甲基苯酚為原料，采用與實施例4相似的反應(yīng)過程制得到了2-(2，5-二甲基-4-羥基)-苯硫基-乙酸乙酯(11-6)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率72%。'HNMR(400MHz，CDC13)S1.23("=7.16Hz,3H),2.16(s,3H),2,38(s，3H),3.43(s，2H),4.13(仏《/=7.13Hz,2H)，5.19(s,1H),6.58(s，1H)，7.23(s，1H);13C畫R(100MHz,CDC13)S14.1,15.1，20.2,37.9，61.4,116.9,122.1,123.3，136.9,140.0，154.3,170.3.中間體化合物m的制備實施例7化合物iii-1的制備3-(1-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)酮(化合物m-i)的制備N-甲基苯乙酰胺的制備在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入苯乙酸(IO克，73.5mmol)，3G~^^~INM2剛2-NH,NH,POCI3,PhMeCDI,THFimid3Zols36加入60毫升甲醇，再滴加入10滴濃硫酸，加熱回流反應(yīng)2小時；冷到室溫后，再加入25%-30%的甲胺水溶液(50毫升，約403mmol)，加熱回流反應(yīng)3小時.反應(yīng)結(jié)束后，冷到室溫，真空旋掉大部分溶劑后，加入30毫升水，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮,得到N-甲基苯乙酰胺IO.l克(白色固體，收率91.8%)。NMR(400MHz，CDC13)52.69(d,/=4.84Hz，3H)，3.51(s，3H),5.95(wide,1H),7.21-7.24(m，3H),7.28-7.32(m,3H);13C麗R(100MHz,CDC13)526.4,43.6，127,2，128.9，129.4，135.1，171.8.3-芐基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-1,2,4-三唑-5(4H)酮的制備在一個1000毫升的三口燒瓶中，稱入N-甲基苯乙酰胺(25克，167.7mmol)，加入250毫升甲苯，攪拌，加熱升溫到80°C-90°C，滴加用50毫升甲苯稀釋的三氯氧磷(15毫升，180mmol);加完后，80'C-9(TC反應(yīng)5個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷到室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，直到濾餅變?yōu)橥咙S色為止。濾液經(jīng)飽和碳酸氫鈉洗滌后，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，再過濾，濾餅再經(jīng)乙酸乙酯洗滌。合并濾餅，真空干燥,最后共得到N-甲基-2-苯基-N-(4-三氟甲基)苯基乙酰胺腙43.5克(土黃色固體，收率84.4%)。在另一個1000毫升的三口燒瓶中，稱入N-甲基苯乙酰胺-對三氟甲基苯腙(58.6克，190.9mmol)，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.1克，0.8mmol),加入500毫升四氫呋喃(THF)，室溫攪拌下，慢慢加入碳酰二咪唑(CDI)(46.43克，286.4mmol)，加完后，室溫反應(yīng)12個小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物倒入一個盛有板有300毫升水的2000毫升燒杯中，攪拌下，用6N的鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2-4,過濾。濾餅經(jīng)蒸餾水洗滌后，真空干燥，共得到3-芐基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-l，2，4-三唑-5(4H)酮56.7克(淺黃色固體，收率89.2%)。&麗R(400MHz，CDC13)S3.11(s,3H),4.0(s,2H),7.25-7.38(m,5H)，7.67(d,J=8.68Hz,2H),8.18(d,/=8.68Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S27.6,32.7，118.0,122.8，125.5，126.6，127.7,128.4,129.1,133.6,140.7,146.8,152.6.3-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)酮的制備在一個500毫升的三口燒瓶中，稱入3-芐基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(15克，45mmol)，加入250毫升氯仿，攪拌，再加入NBS(12克，68mmol)和過氧化苯甲酰(0.5克，2.25mmol)，回流反應(yīng)12個小時。反應(yīng)結(jié)束后，真空旋掉溶劑后，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到3-(1'_溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮14.6克(紅棕色粘稠液體，收率79.7%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S3.28(s，3H),6.07(s，1H)，7.25-7.58(m,5H),7.66(d,J=8.68Hz,2H)，8.13(d,/=8.68Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S28.4，42.1，69.6,118.3，126.2,126.8，127.3，129.1，129.9133.9,140.3，145.7,152.4.實施例8化合物III-2的制備N-甲基芐氧乙酰胺的制備NHCH在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入60%的氫化鈉(3.7克，92.5mmol)，加入20毫升四氫呋喃，加熱，同時，漫漫滴加20毫升節(jié)醇(IO克，96.1mmol)的四氫呋喃溶液，加完后，回流反應(yīng)1小時后，再滴加溴乙酸乙酯(ll毫升，94.8mmol)，加完后，繼續(xù)回流反應(yīng)4小時；冷到室溫，加入25毫升甲胺水溶液，再回流反應(yīng)6個小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二4:l)得到N-甲基芐氧乙酰胺5.3克(白色固體，兩步收率32%)。!H畫R(400MHz,CDC13)32.83(d,/=5.16Hz,3H)，3.98(s，2H)，4.55(S,2h),6.61(s,1H),7.30-7.39(m，5H).3-芐氧甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-1，2，4_三唑-5-酮的制備在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入N-甲基芐氧基乙酰胺(6.4克，3,57mmol)，加入40毫升甲苯，攪拌，加熱升溫到80°C-90。C，滴加用20毫升甲苯稀釋的三氯氧磷(3.6毫升，38.5mmo1);加完后，80"C-9(TC反應(yīng)5個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷到室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，直到濾餅變?yōu)槿馍珵橹?。濾液經(jīng)飽和碳酸氫鈉洗滌后，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，再過濾，濾餅再經(jīng)乙酸乙酯洗滌。合并濾餅,真空干燥，最后共得到肉色固體4.5克。將上述4.5克肉色固體轉(zhuǎn)入另一個500毫升的三口燒瓶中，加入200毫升四氫呋喃，攪拌，慢慢加入碳酰二咪唑(CDI)(5克，30.8mmol)，加完后，室溫反應(yīng)12個小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二4:1)得到3-芐氧甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-l，2，4-三唑-5-酮3克(淺紅褐色膠狀物，兩步收率23%)。麗R(400MHz,CDC13)S3,35(s，3H),4.50(s,2H)，4.59(s，2H),7.32-7.37(m，5H)，7.66(d,/=8.46Hz,2H),8.14(d,/=8.46Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDC13)526,9，27.8，62.8,72.9，118.1，126.1,126.2,126.3，128.3，128.5，136.6，140.5,144.7,152.5.3-羥甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氫-1，2，4-三唑-5-酮的制備在一個250毫升的單口燒瓶中，稱入上述產(chǎn)品(3.0克，8.3mmol)，加入60毫升乙醇，最后再加入1克10%鈀碳，氣體置換后，通入氫氣，室溫下攪拌反應(yīng)24個小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，真空濃縮，最后得到3-羥甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-1，2，4-三唑-5-酮2.l克(白色固體，收率93%)。&畫R(400MHz，CDC13)S3.34(s,3H)，4.52(d，/=5.84Hz,2H),5.77"/=5.84Hz，1H)，7.85(d,/=8.59Hz,2H),8,17(d，《/=8.59Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S27.9,55.2,118.0,125.2,125.5,126.0，141.3,149.0,152.5.3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-1,2，4-三唑-5-酮的制備在一個250毫升的單口燒瓶中，稱入上述產(chǎn)品(2.1克，7.77mmol)，加入100毫升二氯甲垸，攪拌使其溶解；再稱入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(1.8克，10.1mmol)，最后再慢慢加入三苯基膦(2.4克，9.15mmol)，繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)4個小時。反應(yīng)結(jié)束后，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氫-l，2，4-三唑-5-酮2.3克(淡黃色固體，收率89%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S3.42(s，3H)，4.34(s,2H)，7.67(d，《/=8.63Hz,2H),8.12(d，《/=8.63Hz,2H);13C薩R(100MHz，CDC13)519.1,26.9,27.9，118.2,126.2,140.2,143.5,152.1;MS(ESI)w/z332.27(M-4)+.化合物(I)(酯)的制備實施例9化合物E-l的制備2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-l)的制備在一個250毫升的單口燒瓶中，稱入3-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(36.3克，88.1mmol)，加入150毫升乙腈，攪拌；再稱入(2-甲基-4-羥基)-苯氧基乙酸乙酯(II-1)(17.5克，83.3mmol)，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.5克，4.09mmol)和碳酸鉀(K2C03)(13.8克，99.9mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾,濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌(3X50毫升)后棄去，合并濾液，真空旋掉溶劑后，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:l)得到無色的膠狀物(放置過程中逐漸變?yōu)榘咨腆w)33.5克(收率74.3%)。'H畫R(400MHz,CDC13)51.28"/=7.11Hz，3H),2.26(s,3H),3.20(s,3H),4.267.11Hz,2H),4.61(s,2H),6.28(s，1H)，6.65(d,/=8.8Hz，1H)，6.81(47=8.75Hz,1H),6.93(d,/=3.0Hz，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(d,J=7.32,2H),7.67(d,/=8.48Hz,2H),8.14(d,/=8.48Hz,2H);13C固R(100MHz,CDC13)S14.1,16.7,28.2,61.3，65.9，75.1,112.8，113,2,118.3,119.3，122.7，125.8，126.2，127.1，128.9,129.0,129.4,135.1,140.4，146.3，151.5，152.8,169.1;MS(ESI)m/z558,9(M+NH4+).實施例10化合物E-2的制備以化合物III-l和(II-5)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-2)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為60%。!H畫R(400MHz，CDC13)51.19/=7.12Hz，3H),2.45(s，3H)，3.21(s,3H),3.50(s，2H),4.12(《，/=7.12Hz,2H)，6.39(s,IH)，6.92(dd,/=8.59Hz，2.82Hz,1H),7.0，(d,/=2.82Hz，1H),7.40-7.53(m,3H)，7.52((!，/=7.48Hz,2H),7.69((!，/=8.76Hz,2H)，8.18(d,/=8.76Hz,2H);13C畫R(100MHz，CDC13)S14.1,20.9，28.3,37.1,61,4,74.6,113.6，117.9,118.2,125.4,125.8,126.2,126.9,127.3，128.96，129丄134.2,134.7,140.5,142.2，145.9，152.6，169.7;MS(ESI)w/z558.01(M+H)+.實施例ll化合物E-3的制備以化合物m-1和(II-4)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-3)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為71%。畫R(400MHz,CDC13)51.20/=7.10Hz,3H)，2.37(s，3H)，3.19(s，3H)，3.53(s，2H),4.14^，/=7.10Hz,2H)，6.39(s，1H)，6.94(d，/=8.58Hz，1H)，7.24(dd，/=8.58Hz，2.4Hz，1H),7.34(d，《/=2.4Hz，1H)，7.40-7.46(m,3H),7.50(d，/=7.52Hz,2H)，7.69(d,/=8.84Hz,2H),8.17(d，/=8.84Hz,2H);13C麗R(100MHz,CDC13)514.1,16.5，28.2，38.0,61.4,74.5,113.1,118.2,122.7，125.4，125.8,126.2，126.3,127.1,127.4，128.0,128.96,129.1,130.8,134.8,140.4，145.9，152.6,169.8;MS(ESI)m/z557.97(M+H)+.實施例12化合物E-4的制備2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2,4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在一個250毫升的三口瓶(帶恒壓滴液漏斗)中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(1.0克，26.3mmol)，加入30毫升四氫呋喃(THF)，攪拌，冰水冷卻((TC),滴加溶于30毫升THF的3-甲基-4-羥基苯硫氰酸(1.7克，10.3mmo1);加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，接著室溫反應(yīng)2個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冰水冷卻下，加入碎冰，用6N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為3-4，乙酸乙酯抽提水相(3X100毫升)；有機相經(jīng)飽和氯化鈉洗滌(2X100毫升)后，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到3-甲基-4-羥基苯硫酚粗品(黃色液體)。在一個150毫升的單口燒瓶中，稱入母核溴化合物m-i(4.01克，9.73mmol)，加入30毫升乙腈，攪拌;再加入用30毫升乙腈稀釋的新制的3-甲基-4-羥基苯硫酚粗品，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)((0.07克，0.57mmol)和碳酸甲(K2C03)(1.28克，9.27mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)4小時后，接著再加入碳酸甲(K2C03)(1.4克，10.1mmol)和溴乙酸乙酯(l.1毫升，9.5mmol)，繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌(3X30毫升)后棄去，合并濾液，真空旋掉溶劑后，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到白色固體4.4克((收率:81%)。'HNMR(400MHz,CDC13)51.26J=7.14Hz,3H)，2.19(s,3H)，3.15(s，3H)，4.23(《，《/=7.14Hz,2H),4.58(s，2H)，5.17(s，1H)，6.54(d,/=8.44Hz，1H)，7.11(dd,/=8.32Hz，2.28Hz,1H),7.17(d,/=2.28Hz，1H)，7.33-7.38(m,5H)，7.66((!，■/=8.56Hz,2H)，8.10(d，/=8.56Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)514.1,16.1，28.0，50.6，61.4，65.4113.6,11.4，118.2，122.8,125.5,126.2，126.8，127.1，128.2，128.5,128.9,133.8,135.2,137.8,140.5，146.5，152.6,157.1，168.5;MS(ESI)m/z558.03(M+H)+.實施例13化合物E-5的制備以化合物III-l和(II-3)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-5)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為87.3%。&畫R(400MHz,CDC13)51.19(Z,J=7.24Hz,3H)，1.27"/=7.24Hz，3H)，2.67(m,2H),3.20(s,3H),4.247.24Hz,2H),4.57(s,2H),6.29(s,1H)，6.81(dd,/=8.88Hz,3.08Hz,1H)，6.95(d，J=3.08Hz，1H)，7.36-7.45(m，3H),7.52(d,/=7.60，2H),7,67(d,/=8.76Hz,2H),8.16(d,/=8.76Hz,2H);13C麗R(100MHz,CDC13)S13.9,14.1，23.2,23.3,28.3，61.3,66.3,75.3，112.5,112.6，112.96，113.2，116.5，117.6,118.2,125.4,125.9，126.2，127.3,128.8,128.96，135.2,135.3，140.5，146.4，150.6，151.3，151.6,152.8,169.2;MS(ESI)m/z556.29(M+H)+.實施例14化合物E-6的制備以化合物m-1和(II-2)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-6)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為98%。畫R(400MHz,CDC13)S1.32("J=7.02Hz,3H),2.24(s，3H)，3.25(s,3H)，4.29(仏《/=7.02Hz，2H),4.59(s,2H)，6.35(s,1H)，6.56-6.75(m,1H),6.88(d,2.95Hz，1H),6.95(d，>/=8.94Hz,1H),7.42-7.55(m,3H)，7.58(d,J=7.49Hz,2H),7.72(d,/=8.69Hz，2H)，8.23(d,/=8.56Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)514.1,16.7,28.2，61.3，65.96,75.1，112.1,112.8，113.9,115.4,117.8,118.2,118.5，125.5,125.8，126.2,126.9,127.2,128.8，129.0,135.3，140.5,146.4，149.9，152.7,169.1;MS(ESI)m々541.9(M+I^);558.9(M+NH4+).實施例15化合物E-7的制備2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在一個250毫升的三口瓶(帶恒壓滴液漏斗)中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(0.8克，21mmol)，加入30毫升四氫呋喃(THF)，攪袢，冰水冷卻((TC)，滴加溶于30毫升THF的3-甲基-4-羥基苯硫氰酸(1.1克，6.6mmo1);加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，接著室溫反應(yīng)2個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冰水冷卻下，加入碎冰，用6N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為3-4，乙酸乙酯抽提水相(3X100毫升)；有機相經(jīng)飽和氯化鈉洗滌(2X100毫刑后，無水硫酸鎂干燥，過濾,濃縮，得到3-甲基-4-羥基苯硫酚粗品(黃色液體)。將所得3-甲基-4-羥基苯硫酚粗品溶于30毫升乙腈中，轉(zhuǎn)入一個250毫升的單口燒瓶中，稱入母核溴化合物m-1(2.5克，6.06mmol),再加入30毫升乙腈，攪拌;稱入N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.1克，0.82mmol)和碳酸鉀(K2C03)(0.85克，6.15mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)5個小時后，再加入碳酸鉀(K2C03)(1.6克，11.6mmol)和溴乙酸乙酯(l.2毫升，10.3mmol)，繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)8個小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌(3X50毫升)后棄去，合并濾液，真空旋掉溶劑后，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1—5:1)得到白色固體2.0克(收率59%)。麗R(400MHz，CDC13)S1.27((f,/=7.18Hz,3H),2.31(s，3H),3.13(s，3H),4.24(仏《/=7.18Hz，2H),4.55(s,2H)，5.09(s，1H)，6.59(dd,J=8.56Hz,2.88Hz,1H)，6.78,((!，/=2.88Hz,1H)，7.24=8.68Hz，1H),(7,30-7.34(m，4H)，7,66(d,/=8.66Hz,2H),8.10(d，/=8.66Hz，2H);13C畫R(100MHz,CDC13)514.1,20.9，28.1,49.8,61.5,65.2,112.6,117.0，118.2，123.1，125,5，126.2，126.8,127.1,128.0,128.5，128.9，135.1,137.9，140.5，144.5,146.4，152.5，168.5;MS(ESI)m/z558.05(M+H)+.實施例16化合物E-8的制備2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-8)CF3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(1.0克，26.3mmol)，加入30毫升四氫呋喃，冷卻到0°C，滴加用20毫升四氫呋喃稀釋的3-甲基-4-羥基苯硫氰酸(1.38克，8.35mmol)溶液，加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升乙醇，冰水冷卻下，用6M的鹽酸中和到PH為3-4，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，空氣中放置一天，慢慢柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:l)得到3-甲基-4-羥基苯硫酚的偶聯(lián)化合物(黃色膠狀液體)1.6克(收率68.8%)。'H麗R(400MHz,CDC13)S2.2(s,3H),5.35(s,1H),6.69(d，J=8.28Hz,1H),7.18(dd，《/=8.23Hz,2.23Hz,1H),7.24(d，/=2.24Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDC13)515.7,115.5，125.0,128.3,130.2，134.0，154.4;MS(ESI)附/z278.33(M+H^.在一個150毫升的單口燒瓶中，稱入3-甲基-4-羥基苯硫酚的偶聯(lián)化合物(1.6克，5.76mmol)，加入60毫升乙腈，攪拌，再加入溴乙酸乙酯(1.4毫升，60.7mmol)和碳酸鉀(K2C03)(1.6克，11.6mmol)，室溫反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入60毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到淺黃色膠狀液體2.0克(收率:77.5%)。將上述產(chǎn)品(2.0克，4.44mmo1)稱入一個150毫升的三口燒瓶中，加入15毫升乙醇，加入15毫升水和7毫升濃鹽酸，攪拌下，加入鋅粉(10克，153mmol)，加完后，室溫攪拌30分鐘后，二氯甲垸抽提(3X60毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到淺黃色液體。將該淺黃色液體轉(zhuǎn)入一個150毫升的單口燒瓶中，加入30毫升乙腈，攪拌，再加入30毫升母核溴化物m-2(1.3克，3.9mmol)和碳酸鉀(K2C03)(3.4克，24.6mmol)，室溫反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到白色固體1.7克(收率91%)。'H麗R(400MHz，CDC13)S1.25(f,/=7.12Hz，3H),2.22(s，3H),3.37(s,3H)，3.87(s,2H)，4.217.12Hz，2H),4.58(s，2H)，6.58(d,/=8.37Hz,1H),7.16(dd，《/=8.37Hz，2.34Hz，1H),7.23(d，/=2.34Hz,1H),7.63(d,/=8.57Hz,2H),7.98(d,/=8.57Hz，2H);13C畫R(100MHz，CDC13)514.1,16.1，27.8,31.3，61.3，65.5，111.6，118.1,122.7,123.5，125.4,126.1,128.1,128.6,132.4,136.3,140.5，144.6,152.4，156.8,168.5;MS(ESI)w/z482.49(M+H)+.實施例17化合物E-9的制備以化合物m-2和(II-2)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-9)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為73.5%。麗R(400MHz，CDC13)S1.327.14Hz,3H)，2.33(s,3H)，3.45(s，3H),4.28(仏J=7.14Hz,2H),4.63(s,2H),5.01(s,2H),6.71(d,/=8.85Hz,1H),6.8(dd，J=8.85Hz，3.08Hz，1H)，6.88(d，J=3.08Hz1H)，7.70(d，《/=8.56Hz，2H)，8.17(d,J=8.55Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S14.1,16.2，61.2,61.9,66.4,112.0，112.7，117.7，118.2,118,3,126.2，126.3,129.3,140.5，143.9,151.6,151.8，152.4，169.1;MS(ESI)m/z464.39(M-l)，466.48(M+H)+.實施例18化合物E-10的制備以化合物m-i和(II-6)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-IO)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下黃色膠狀液體，收率為72.2%。'HNMR(400MHz,CDC13)51.29("=7.16Hz,3H),2.32(s，3H),2.37(s,3H),3.18(s,3H),3.51(s,2H),4.25(g，/=7.16Hz，2H),6.39(s.1H),6.88(s，1H),7.31(s,1H)，7.39-7.52(m，5H),7.69(d，8.67Hz，2H),8.16(d,/=8.67Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S16.0，20.7,28.2，37.2,74.4,114.7，118.2,125.4，125.6,125.7,126.3,128.9，129.1，134.9,135.7，139.5,140.4,146.1,152.7，155.0,168.7;MS(ESI)m/z573.07(M+H)+.實施例19化合物E-ll的制備以化合物III-2和(II-4)為原料，采用與實施例9相似的化學反應(yīng)過程制得到了2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯(E-ll)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下淺黃色固體，收率為69.7%。NMR(400MHz,CDC13)S1.32(O7.14Hz，3H),2.19(s,3H)，3.43(s,3H),3.55(s，2H),4.28(《，《/=7.14Hz,2H),5.03(s，2H),6.91(d,/=8.77Hz,3H)，7.29-7.32(m,2H),7.67(d,J=8.66Hz,2H)，8.12(d,J=8.66Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S16.1，28.1,38.1,61.4，111.8,118.3,126.2，126.3,127.2,127.5，127.9,130.8，134,8，140.3，143.6,152.5,155.4,169.2;MS(ESI)附/z481.23(M-l)',482.34(M)-,483.35(M+H)-.實施例20化合物E-12的制備2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-12)CF3在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(1克，26.3mmol)，加入40毫升四氫呋喃，冷卻到0°C，滴加20毫升2，535-二-甲基-4-羥基苯硫氰酸(1.2克，6.7mmol)的四氫呋喃溶液，加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)l小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升乙醇，冰水冷卻下，用6M的鹽酸中和到PH為3-4，乙酸乙酯抽提(3X60毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到2，5-二-甲基-4-羥基苯硫酚粗品(黃色液體)。將所得2，5-二-甲基-4-羥基苯硫酚粗品轉(zhuǎn)入另一個250毫升的單口燒瓶中，加入60毫升乙腈和3-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(1.6克，3.88mmol)，攪拌，加入碳酸鉀(K2C03)(0.54克，3.9mmol)，室溫反應(yīng)。反應(yīng)4小時后，加入溴乙酸乙酯(1.8毫升，15.5mmol)，補加碳酸鉀(K2C03)(0.54克，3.9mmo1)，繼續(xù)室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入200毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到黃色膠狀液體1.1克(三步收率50%)。H麗R(400MHz,CDC13)S1.28("=7.16Hz,3H),2.12(s，3H),2.25(s,3H)，3.13(s,3H)，4.25(仏/=7.16Hz，2H),4.59(s，2H),5.08(s,1H)，6.51(s，1H)，7.13(s,1H)，7.27-35(m，5H)，7.66(d，《/=8.75Hz，2H)，8.10(d,/=8.75Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)514.1,15.5,20.7,28.0,50.0，61.3,65.5,113.1,117.9，118.2,122.4,125,9，126.1，126.2，126.8,128.1,128.4，128.8,129.1,135.2，138.9,140.5,141.5，146.5,152.6,157.0,168.6;MS(ESI)w/z588.31(M+NH4+).實施例21化合物E-13的制備2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1,2,4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E國13)在一個250毫升的三口燒瓶中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(1.0克，26.4mmol)，加入30毫升四氫呋喃，冷卻到0°C，滴加用20毫升四氫呋喃稀釋的3-甲基-4-羥基苯硫氰酸(1.38克，8.35mmol)溶液，加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升乙醇，冰水冷卻下，用6M的鹽酸中和到PH為3-4，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，慢慢柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到二硫化合物(黃色膠狀液體)1.44克(收率62%)。NMR(400MHz,CDC13)S2.2(s，3H)，5.35(s，1H)，6.69(d，/=8.28Hz,1H),7.18(dd,/=8.23Hz,2.23Hz,1H)，7.24(d,J=2.24Hz,1H);"C畫R(100MHz,CDC13)S15.7，115.5,125.0，128.3,130.2,134.0，154.4;MS(ESI)附/z278.33(M+H)+.將上述產(chǎn)品(0.7克，2.59mmol)稱入一個250毫升的單口燒瓶中，加入60毫升乙腈，攪拌，再加入2-溴丙酸甲酯(0.7毫升，6.0mmol)和碳酸鉀(K2C03)(2克，14.5mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入IOO毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到黃色膠狀液體l.O克(收率:86%)。'H麗R(400MHz，CDC13)51.63(d,/=6.84Hz,1H);2.34(s,3H)，3.75(s,3H),4.73(仏《/=6.84Hz,1H),6,57-6.61(m，IH)，7.19-7.27(m,2H).將上述產(chǎn)品(1.0克，2.22mmol)稱入一個250毫升的單口燒瓶中，加入15毫升乙醇，加入15毫升水和5毫升濃鹽酸，攪拌下，加入鋅粉(10克，153mmol)，加完后，室溫攪拌30分鐘后，二氯甲烷抽提(3X50毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到淺黃色液體。將該淺黃色液體轉(zhuǎn)入一個150毫升的單口燒瓶中，加入30毫升乙腈，攪拌，再加入30毫升3-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(111-D(1.8克，4.36mmol)的乙腈溶液和碳酸鉀(K2C03)(2.5克，18.lmmol)，室溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入100毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到E-13(—對非對映異構(gòu)體)1.2克(淺黃色膠狀液體，收率50%)。畫R(400MHz,CDC13)S1.61(d,/=6.84Hz，1H);2.18(s,3H)，3.15(s,3H),3.70(d，J=12.61Hz,3H);4.70(仏/=6.82Hz,IH);5.18(s，1H);6.51(d,J=8.46Hz,1H),7.0-7.11(m,1H),7,10-7.15(m,1H)，7.34-7.37(m,5H),7.67(d,/=8.74Hz，2H)，8.11(d，/=8.74Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S16.1,18.5，28.1,50.6,52.2,72,7,112.1,118.2,123.0，125.5，126.2，126.8,127.1,128.2,128.5，128.9，133.8,135.2,137.7,140.6,146.5,152.6，156.9，172.2.實施例22化合物E-14的制備2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2,4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-14)在一個500毫升的單口燒瓶中，依次稱入鄰乙基苯酚(5克，40.9mmol)，硫氰酸鈉(10克，123.3mmol)，溴化鈉(4.3克，41.79mmol)，加入100毫升甲醇，攪拌，冷卻到0°C，滴加用50毫升甲醇稀釋的液溴(2.6毫升，50.6mmo1)，加完后，保溫反應(yīng)1小時，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯抽提(2X300毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到紅棕色粘稠液體。柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:l)得到3-乙基-4-羥基苯硫氰酸(紅棕色粘稠液體)6.8克(收率93°/。)。HNMR(400MHz,DMSO)51.25(〃=7.28Hz，3H),2.64(《，J=7.53Hz，2H)，5.46(s,1H),6.80(d,/=8.36Hz,1H)，7.28(dd，/=8.36Hz，2.52HZ,1H),7.34(d，/=2.48.36Hz,1H).在一個150毫升的三口燒瓶中，稱入四氫鋁鋰(LiAlH4)(1克，26.2mmol)，加入40毫升四氫呋喃，冷卻到(TC，滴加20毫升3-乙基-4-羥基苯硫氰酸(1.3克，7.25mmol)的四氫呋喃溶液，加完后，保溫反應(yīng)30分鐘，自然升到室溫，繼續(xù)反應(yīng)l小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升乙醇，冰水冷卻下，用6M的鹽酸中和到PH為3-4，乙酸乙酯抽提(3X60毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到3-乙基-4-羥基苯硫酚粗品(黃色液體)。將所得3-乙基-4-羥基苯硫酚粗品轉(zhuǎn)入另一個150毫升的單口燒瓶中，加入20毫升乙腈，攪拌，加入碳酸鉀(K2C03)(1.0克，7.23mmol)，最后滴加溶于20毫升乙腈中的3-(1'-溴-芐基)-4-甲基-l-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(1.6克，3.88mmol)，加完后，室溫反應(yīng)。反應(yīng)6小時后，補加碳酸鉀(K2C03)(1.0克，7.23mmol)后，再加入溴乙酸乙酯(1.6毫升，13.8mmol)，繼續(xù)室溫反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入50毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到E-141.3克(黃色膠狀物，三步收率58.6%)。!HNMR(400MHz,DMSO)S1.09(〃=7.48Hz,3H),1.26(〃=7.28Hz，3H),2.59(仏/=7.52Hz,2H)，3.15(s，3H),4.22(《，/=7.20Hz,2H):4.58(s,2H),5.18(s,1H),6.56(d,/=8.20Hz，IH)，7.15(dd,/=8,32Hz:2.28HZ,IH)，7.31-7.36(m，5H)，7.66(d，/=8.72Hz,1H),8.11(d,/=8.52Hz,1H);13C畫R(100MHz,CDC13)S13.7，14.1,23.0，28.1，50.6，61.3，65.4，111.5,118.2,123.3，126.1，126.8,127.1,128.2,128.5,128.9,133.8，134.3,135.2，136.2，140.5,146.5,152.6,156.7,168.5;MS(ESI)w/z572.14(M+Pf);589.1(M+NH4+).化合物I(酸)的制備實施例23化合物A-1的制備2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-lf1，2,4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-1)在一個250毫升的單口燒瓶中，稱入2-(2-甲基-4-(卜(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1//-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(28克，51.8mmol)，加入50毫升二氯甲烷和50毫升乙醇，攪拌,最后再加入50毫升氫氧化鈉(10克，250mmol)的水溶液,室溫攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2-3，二氯甲烷抽提水相(3X100毫升)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮，柱層析(硅膠H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=4:1—1:1)得到白色固體18.2克(收率:68.5%)。畫R(400MHz,CDC13)S2.29(s，3H),3.25(s,3H),4.62(s，2H)，6.32(s,1H),6.69(d，/=8.8Hz，1H),6.86(d，J=8.75Hz,1H),6.98(s，1H),7.43-7.50(m，3H)，7.55-7.58(m，2H)，7.72(d，/=8.48Hz，2H)，8.19((!，/=8.48Hz，2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S16.4，18.1,28.3:58.4，65.9，75.3，112.8，113.2，118.3,119.3,122.7，125.8,126.2,127.1,128.9，129.0,129.4,135.1,140.4，146.3,151.5,152.8,173.2;MS(ESI)m/z514.2(M+JT);531(M+NH4+),實施例24化合物A-2的制備以化合物E-2為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1&1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-2)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下淺黃色的固體，收率為46%。!H畫R(400MHz,CDC13)S2.42(s,3H)，3.18(s,3H),3.51(s，2H)，6.76(s，1H),6.90(d，《/=8.4Hz,1H),6.98(d,/=2.76Hz，1H),7.25-7.52(m,5H),7.67(d,/=8.67Hz,2H),8.14(d,/=8.58Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S20.9,28.3,36.9,74.6,113.7,118.0,118.3,125.8，126.2,126.3,126.6,127.1,128.98，129,01，134.1,134.6,140.4,142.2，145.9,152.6，156.8，174.6;MS(ESI)附/z528(M-H)-;529(M-);5301(M+H)-.實施例25化合物A-3的制備以化合物E-3為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸(A-3)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為24.2%。!H畫R(400MHz,CDC13)S2.41(s，3H),3.24(s，3H)，3.61(s,2H)，6.43(s，1H)，6.99(d，/=8.58Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.38(d，■/=2.28Hz，1H),7.38-7.56(m，5H),7.73((!，/=8.68Hz，2H)，8.21(d,/=8.68Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S16.5,28.2,37.8,74.5，113.2，118.2，125.7,126.2，126.6,127.1,128.2，128.99,129.1,130.8,134.7,140.4,145.9,152.7，155.0,174.2;MS(ESI)附/z556.9(M+CO)+.實施例26化合物A-4的制備以化合物E-4為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(入-4)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為52.9%。NMR(400MHz,CDC13)S2.18(s,3H),3.13,(s,3H)，4.63(s,2H)，5.19(s,1H),6.57((!,/=8.43Hz，1H),7.13((!(!,/=6.07Hz，2.26Hz,1H)，7.18(d,/=1.8Hz,1H),7.32-7.36(m，5H)，7.66(d,/=8.73Hz，2H),8.10(d，/=8.69Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDC13)516.0,28.1,50.5，64.9,111.5,118.3，123.6,126.1，126.2，128.2,128.4，128.6,128.9,133.9，135.0，137.8，140.4，146.5,152,6,156.7,172.6;MS(ESI)附/z530(M+H)+,531(M+2),532(M+3).實施例27化合物A-5的制備以化合物E-5為原料，釆用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-5)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色固體，收率為62.8%。畫R(400MHz,CDC13)S1.197.55Hz,3H)，2.66(《，/=7,51Hz，2H)，3,19(s，3H)，4.62(s，2H),6.29(s,1H)，6.66(d,/=8.88Hz,IH),6.83(dd,/=8.87Hz,3.09Hz，1H),6.96(d，《/=3.09Hz,1H),7.38-7.53(m，5H),7.67(d,J=8.85Hz，2H),8.15(d，/=8.78Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S13.9，23.2,28.3，65.7,75.2，112.6,113.0，117.7，118.2，125.8,126.2,127.0，127.4,128.8,129.01,135.1,135.2,140.4，146.3,150.9,151.8,152.8,173.3;MS(ESI)m/z525.9(M-l)-，527(M)-，528(M+l》實施例28化合物A-6的制備以化合物E-6為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸(A-6)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下淺黃色的固體，收率為42.4%。麗R(400MHz,CDC13)S2.40(s，3H),3.25(s，3H)，4.65(s,3H),6.34(s,1H),6.69(dd，《/=8.86Hz，3,0Hz,1H),6.88(d,J=3.0Hz,1H)，6.95(d,J=8.88Hz,2H)，7.43-7.58(m,5H)，7.73(d，/=8.63Hz,2H),8.21(d,/=8.58Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)316.8,28.3,65.475.1,112.2,113.8，118.3,118.5，125.7，126.2，126.3,127.1,128.9,129.1，135.1,140.4,146,3,150.2,152.4,152.8,173.1;MS(ESI)w/z513(M)-,512(M-1)-,514(M+1)-.實施例29化合物A-7的制備以化合物E-7為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-7)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下淺黃色的固體，收率為42%。&NMR(400MHz,CDC13)S2.33(s,3H),3.11(s，3H),4.65(s，2H)，5.11(s,1H),6.62(dd，8.53Hz，2.88Hz,1H)，6.78(d，J=2.88Hz，1H),7.27-7.34(m,5H),7.66(d,8.79Hz,2H),8.09(d，《/=8.71Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S21.0,28.1,49.7,64.6,112.6,116.9,118.3，123.1，126.2，128.1,128.6，129.0,135.0,137,9，140.4,144.6，146,5，152.6，158.3,172.1;MS(ESI)m/z530(M)+,531(M+l)+.實施例30化合物A-8的制備以化合物E-8為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-1H-1,2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸(A-S)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為76%。畫R(400MHz，DMSO)S2.11(s,3H),3.3(s，3H),4.13(s,2H),4.68(s,2H),6.80(d,/=8.13Hz,1H)，7.25-7.27(m,2H),7.80(d，《/=8.85Hz,2H),7.99(d,/=8.68Hz，2H);13C畫R(100MHz,DMSO)516.2，28.0,30.4，62.5,65.3,112.5,118.1,120,6，123.3,123.6,123.9，124.9，125.2,125.6，125.9，126.8,127.5，128.7，132.1,135.6,141.1，146.3,152.3，156.6，170.5;MS(ESI)m/z452.8(M).實施例31化合物A-9的制備以化合物E-9為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸(A-9)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為69.2%。&畫R(400MHz,CDC13)S2.28(s,3H)，3.43(s，3H),4.64(s,2H)，4.99(s,2H),6.69(d,/=8.40Hz，1H)，6.78(dd，/=8.82Hz,3.06Hz,1H),6.85(dd，/=2.96Hz,1H),7.67((!，/=8.60Hz,2H)，8.13(d，/=8.55Hz,2H);13C麗R(100MHz,CDC13)516.4，28.1,61.9,65.9,112.1112.8,118.2,118.3,118.4,126.2，126.3,129.3,143.9,151.2，152.0，152.5170.4;MS(ESI)m/z436(M-l)，437(M),438(M+l).實施例32化合物A-10的制備以化合物E-10為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1,2,4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-IO)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為88.9%。HNMR(400MHz,CDC13)52.09(s,3H)，2.25(s，3H)，3.09(s,3H),4.59(s，2H)，5.09(s，1H),6.52(s.1H),7.13(s，1H),7.31-7.37(m,5H)，7.65(d,/=8.70Hz，2H)，8.09(d，《/=8.70Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)515.4，20.7，28.0,49.7,65.2,113.2,118.4，122.7，126.2,126.7，128.2,128.5,128.9，135.1,139.0,140.4,141.6,146.7,152.6，156.8，173.0;MS(ESI)m/z542.42(M-l)-,543.54(M)-，544.43(M+H)—.實施例33化合物A-ll的制備以化合物E-ll為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1,2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為70.8%。!HNMR(400MHz,CDC13)S2.32(s,3H),2.37(s,3H),3.18(s,3H)，3.51(s,2H),6.39(s.1H),6.88(s,1H),7.31(s,1H),7.39-7.52(m，5H),7.69(d,J=8.67Hz,2H),8.16(d,/=8.67Hz，2H);"C應(yīng)R(100MHz,CDC13)S16.0,20.7,28.2，37.2，74.4，114.7,118.2,125.4，125.6，125.7,126.3，128.9,129.1,134.9，135.7,139.5,140.4,146.1,152.7，155.0，174.7;MS(ESI)w/z541.96(M-l)'，543.04(M)-，544.07(M+H)一.實施例34化合物A-12的制備以化合物E-12為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2,4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸(A-12)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為47.9%。^麗R(400MHz,CDC13)S2.19(s，3H),3.43(s，3H)，3.55(s，2H)，5.03(s，2H)，6.91(d，《/=8.77Hz,3H),7.29-7.32(m,2H)，7.67(d,/=8.66Hz，2H),8.12(d,/=8.66Hz,2H);13C麗R(100MHz,CDC13)516.1,28.1,38.1,61.4,111.8,118.3,126.2,126.3，127.2,127.5，127.9，130.8，134.8,140.3,143.6,152.5,155.4，174.8;MS(ESI)附/z452.23(M腸l)-,453.34(M)-,454.35(M+H)-.實施例35化合物A-13的制備以化合物E-13為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-lH-l，2,4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸(A-13)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為76.9%。畫R(400MHz，CDC13)31.55(d,/=6.56Hz,3H)，2.12(s,3H),3.06(s，3H),4.62(q,/=6.56Hz,1H),5.17(s,1H),6.56(d,/=9.04Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.31-7.38(m,5H)，7.65(d,J=8.68Hz,2H)，8.09(d，J=8.68Hz，2H);MS(ESI)m/z542.24(M-l)-,543.26(M)-,544.24(M+H)-.實施例36化合物A-14的制備以化合物E-14為原料，采用與實施例23相似的合成過程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1,2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸(A-14)。其結(jié)構(gòu)證明核磁共振圖譜數(shù)據(jù)如下白色的固體，收率為63.1%。'H畫R(400MHz，CDC13)51.07(f，J=7.56Hz,3H),2.56(仏/=7.56Hz,2H)，3.09(s,3H)，4.59(s,2H),5.18(s,1H)，6.56(d,/=9.04Hz，1H),7.14-7.17(m，2H),7.31-7.38(m，5H),7.65(d，《/=8.68Hz,2H)，8.09(d,/=8.68Hz,2H);13C畫R(100MHz,CDC13)S13.7，22.9,28.0,50.4，65.0,111.6,118.3,123.6,125.4,126.1,126.2，127.3，127.5，128.3，128.5，128.9,133.9,134.2,135.1，136.3,140.4，146.6,152.5，156.4,172.7;MS(ESI)m/z544.14(M+H)+,561.93(M+NH4)+。6權(quán)利要求1、式(I)化合物或者其藥用上可接受的鹽或溶劑化物式I其中，X為O，S，N或(CH2)n，其中n為0-4；Y為O，S或N；R為H或C1-C9烷基；R1，R2各自獨立地為H或C1-C4烷基，且R1，R2至少有一個為H；R3為H或C1-C9烷基；R4為H、C1-C9烷基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基；苯基上的取代基選自C1-C9烷基，羥基，C1-C9烷氧基，巰基，C1-C9烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6；G1，G2，G3，G4，G5，G6，G7，G8，G9各自獨立地為H，C1-C9烷基，羥基，C1-C9烷氧基，巰基，C1-C9烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6；R5和R6各自獨立地為H或者C1-C9烷基。2、權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，S或CH2。3、權(quán)利要求l的化合物，其中Y為O或S。4、權(quán)利要求l的化合物，其中W為H，甲基或乙基。5、權(quán)利要求l的化合物，其中W為H，甲基或乙基。6、權(quán)利要求l的化合物，其中R為H，甲基或乙基。7、權(quán)利要求l的化合物，其中W為H或C,-C4院基。8、權(quán)利要求1或7的化合物，其中W為甲基。9、權(quán)利要求l的化合物，其中當W為取代苯基時，所述取代基選自C廣C9烷基，夢5基，C廣C9烷氧基，巰基，c1-C9烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，肌5(30116或者CONR5R6;R5和R6各自獨立地為H或者CrC9垸基。10、權(quán)利要求1的化合物，其中G1，GG、和G"各自獨立或同時為H，C廣C9^g，Ci-C9^M^^C廣C9^S^g。11、權(quán)利要求l的化合物，其中GS,GG、GS和GS各自獨立地為H，C廣C9烷基，C廣C9烷氧基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;R5和R6各自獨立地為H或者d-C9垸基。12、權(quán)利要求l的化合物，選自下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1,2，4-三唑基))-芐氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-節(jié)氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1_(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氫-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯；2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4_三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-節(jié)硫基)-苯氧基-乙酸甲酯；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氫-lf1，2，4-三唑基))-芐氧基2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氫-1^1，2，4-三唑基))-芐氧基2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代5_二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氫-1H-1,2，4-三唑基))-芐氧基2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基2-(3-甲基-4-(1—(3—(4-甲基-5-氧代(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯硫基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯硫基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸；2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氫-lH-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸。13、權(quán)利要求l的化合物，優(yōu)選自下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-l，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐氧基)-苯硫基-乙酸；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氫-1H-1，2，4-三唑基))-芐硫基)-苯氧基-乙酸。14、含權(quán)利要求1至13的任一項化合物的藥物組合物。15、權(quán)利要求14的藥物組合物，其劑型選自下列劑型素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或者口服混懸液。16、權(quán)利要求1-13任一項的化合物用于制備治療或預(yù)防需激活S亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARS)的疾病的藥物的應(yīng)用。17、權(quán)利要求16的應(yīng)用，治療或預(yù)防需激活S亞型過氧化物酶增殖物激活受體(PPARS)的疾病選自代謝綜合癥、肥胖、血脂異常、血糖異常、胰島素抗性和腫瘤。18、一種制備R為d-C9垸基的權(quán)利要求l的化合物的方法，該方法包括A)路線一使式(II)化合物和式(III)化合物的反應(yīng)，其中，Z為Cl或者Br;X、Y、R、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、Rs和RS如權(quán)利要求1所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或者B)路線二使式(III)化合物先和式(IV)化合物反應(yīng)，接著再和式(V)化合物反應(yīng)。其中，Z為Cl或者Br;X、Y、R、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、115和W如權(quán)利要求1所定義19、一種制備R為H的權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求18制備得到的化合物進行水解，從而得到該化合物。20、下式表示的式III化合物其中，Z為Cl或Br;R3、R4、05力9如權(quán)利要求1所定義。21、權(quán)利要求20的化合物，選自下列化合物3-溴-芐基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4_三唑-5(4H)酮；3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4_二氫_1，2，4-三唑-5-酮。22、制備權(quán)利要求20的式III化合物的工藝，包括使式(VI)化合物與氯化或者溴化試劑的反應(yīng):其中，Z為Cl或Br;R3、R4、G5-G9如權(quán)利要求l所定義；iv表示氯化或者溴化試劑；或者，使式(vn)化合物與氯化或者溴化試劑的反應(yīng)其中，Z為Cl或Br;R3、G5-G9如權(quán)利要求1所定義；G^G1各自獨立或同時為H，d-CV烷基，羥基，d-CV烷氧基，巰基,C廣C9烷硫基，三氟甲基，F(xiàn)，Cl，Br，硝基，NR5r6，COOR5，NR5COR6，CONR5R6;R5和R6各自獨立地為H或者CKV烷基;v表示氯化或者溴化試劑。G11G10R3S0G9G8全文摘要PPARδ激動劑可以降低脂蛋白和抗糖尿病，有望成為治療高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等代謝綜合癥的有效藥物。本發(fā)明專利提供了PPARδ類激動劑化合物A的結(jié)構(gòu)和制備方法，同時也提供了制備化合物A的中間體的方法。文檔編號C07D249/12GK101643451SQ200810147310公開日2010年2月10日申請日期2008年8月7日優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日發(fā)明者劉曉宇,明守峰,鄭曉鶴,金春華,陳貞亮申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司