專利名稱：4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的拆分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了 一種伊伐布雷定的重要中間體4 ， 5-二甲氧基-1 -(甲 基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(II式)混旋體的拆分方法，得到伊伐布雷 定中間體(IS) -4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(I 式)。
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(I)
、^" 加 根據(jù)本發(fā)明的方法制備獲得的式(I )化合物可用于合成伊伐布
背景技術(shù)：
伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽、特別是其鹽酸鹽， 具有非常有價值的藥理和治療性能，尤其是減緩心率的性能，使這些 化合物可用于治療或預防心肌局部缺血的各種臨床表現(xiàn)，如心絞痛、 心肌梗塞和伴發(fā)的節(jié)律紊亂，而且也可用于治療或預防各種涉及節(jié)律 紊亂特別是室上性節(jié)律紊亂的病狀。伊伐布雷定是治療心肌局部缺血如 心絞痛等有效藥物。
美國專利說明書US5296482描述了詳細的伊伐布雷定的合成路線， 該專利說明書描述了 (II)式混旋體的拆分方法，利用樟腦磺酸對(II) 式混旋體進行拆分，從而生成(I )式化合物。但是該拆分方法所得到 的結(jié)果遠遠不能讓人滿意，首先是該拆分方法具有收率非常低的缺陷，使用樟腦磺酸拆分僅以4-5%的產(chǎn)率得到上述(I)式化合物，這就導致 反應(yīng)總收率只有2-3%。這樣低的產(chǎn)率必然導致生產(chǎn)的高成本和低效率。 另一方面，由于拆分劑的低選擇性，使得拆分產(chǎn)物的ee值較低，產(chǎn)物 需經(jīng)過多次重結(jié)晶步驟才能完成拆分過程，拆分工藝操作繁瑣，不適 合于工業(yè)化生產(chǎn)，最終產(chǎn)物的手性純度也不能令人滿意。
鑒于伊伐布雷定及其鹽的藥用價值，尋找有效的工業(yè)方法，高效 高收率的通過拆分得到高手性純度的上述S構(gòu)型的(I)式中間體化合 物是十分必要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)廣泛深入地研究后發(fā)現(xiàn)，對于常用的酸性拆分劑，除 了 R-樟腦磺酸對(II)式混旋體的拆分有一定的選擇性外，各種拆分 劑對(II)式混旋體的拆分基本上是無效的；有的不能和(II)式混 旋體在各種溶劑中有效地生成結(jié)晶沉淀，如L-酒石酸，R-扁桃酸等； 有的雖然能夠和(II)式混旋體在溶劑中生成結(jié)晶沉淀，卻并無拆分選 擇性，沉淀仍是混旋體；如N-乙酰-L-谷氨酸，L-亮氨酸等。
本發(fā)明人經(jīng)廣泛深入地研究后出乎意外地發(fā)現(xiàn)，在所試驗的大量 常用酸性拆分劑中，只有經(jīng)苯甲?；蛉〈郊柞；p?；Ｗo的手 性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯甲酰-D-酒石酸 (D-DBTA)、 二對甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯甲酰-D-酒 石酸(D-DTTA)可使(S)-構(gòu)型的胺和(R)-構(gòu)型的胺得到有效的分 離。
本發(fā)明涉及一種伊伐布雷定的重要中間體4， 5-二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(II)(中間體胺，混旋體)的拆分方法， 所述方法包括利用拆分劑與所述中間體在醇類溶劑或醇類水溶液中成 鹽析晶拆分步驟，所述拆分劑為二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯 甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、 二對甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二對 甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)，進一步優(yōu)選為二對甲苯甲酰-L-酒石酸 或二對甲苯甲酰-D-酒石酸，其中所得到的目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為(I)式所 示的(1S) -4， 5-二甲基氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁垸。NHCH，
(I)
NHCH，
(II)
進一步，本發(fā)明涉及的拆分方法包括在成鹽析晶后的重結(jié)晶步驟。 本發(fā)明方法中所使用的拆分劑二對甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二 對甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)單獨使用或聯(lián)合使用。具體地說，本 發(fā)明涉及拆分II式混旋體的方法。本發(fā)明解決的問題是通過使用二對 甲苯甲酰-L-酒石酸拆分，以優(yōu)異的產(chǎn)率得到藥學上可接受的光學純的 上述S構(gòu)型的(I)式。該方法的特征在于，將(II)式的混旋體，添 加手性拆分劑酸在特定的溶劑中生成相應(yīng)的鹽，選擇性地析出我們希 望得到的手性中間體胺的鹽的結(jié)晶。
本發(fā)明人所述的(II)式混旋體的拆分過程，指的是由(II)式 混旋體和手性拆分劑酸成鹽析晶、重結(jié)晶精制、游離萃取得到(I)式 中間體胺的整個過程，必要的話，也包括將(I )式化合物和適當?shù)?酸成鹽得到適合于作為合成伊伐布雷定的合成中間體的加成鹽的過 程。研究使用的(II)式混旋體按照美國專利說明書US5296482描述的 方法制備而得到。
關(guān)于拆分劑的用量，理論上講，按酸堿基成鹽反應(yīng)的對應(yīng)性，中 間體胺和拆分劑的摩爾比可以是2:1;如果僅考慮對應(yīng)我們想要的構(gòu)型， 可以取摩爾比為4: l;如果考慮等摩爾成鹽得到酸式鹽，也可以取摩爾 比為1: 1;而本發(fā)明人經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)，較高的拆分劑比例有利于以 較理想的手率得到高手性純度的拆分產(chǎn)物。 一般的講，中間體胺和拆
分劑的摩爾比，合適的范圍可以是5: 1至1: 2，優(yōu)選的比例在2: 1 至l: 1，過量的拆分劑對拆分沒有更大的幫助。
所述的(II)式混旋體的拆分過程在常規(guī)的溶劑中進行，優(yōu)選在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑更優(yōu)選為醇類溶劑，該醇類溶劑可 以單獨或者與其他的有機溶劑混合使用。本發(fā)明方法中所使用的醇類
溶劑包括單獨使用的醇溶劑以及以醇類為主的混合溶劑，所述的醇類
溶劑為碳原子數(shù)在3以下的低級脂肪醇，更優(yōu)選乙醇，所述的醇類溶 液為乙醇水溶液。更進一步的，(II)式混旋體的拆分過程也可以在常 規(guī)的溶劑的水溶液中進行，更優(yōu)選在醇類的水溶液中進行，醇和水的 配比可以是任意的，優(yōu)選醇類溶劑的比例在50% 100%。這里所說的醇 類溶劑指的是含碳原子數(shù)在3以下的低級脂肪醇，更優(yōu)選乙醇。
為了提高拆分所得到的(I)式中間體胺化合物的手性純度，對(I) 式化合物進行重結(jié)晶的步驟有時是必要的。拆分的過程一般可以在常 溫下進行，必要時也可以在加熱的條件下進行，而重結(jié)晶的步驟一般 可以在加熱的條件下進行，先加熱使(I)式化合物在特定的溶劑中溶 解，然后在室溫條件下緩慢地完成重結(jié)晶的過程。 一般來說，經(jīng)過二 次重結(jié)晶的產(chǎn)物，手性純度往往是令人滿意的，其ee值一般在99。/。以 上。
游離中間體胺的過程是常規(guī)的，游離所用的堿優(yōu)選為氫氧化鈉； 萃取所用的溶劑， 一般選用常規(guī)用做萃取的疏水有機溶劑，優(yōu)選甲苯、 乙酸乙酯、二氯甲垸和氯仿等，更優(yōu)選乙酸乙酯和氯仿。(I )式化合 物成鹽的過程也是常規(guī)的，可以選用藥學上可接受的酸成鹽以方便純 化和儲存，也可以直接用于投料。成鹽所用的酸優(yōu)選鹽酸，成鹽采用 的方法是常規(guī)的，對于受過專業(yè)訓練的業(yè)內(nèi)人士來說，做到這一點較 為容易。
根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的(I )式化合物或其加成鹽具有高達80% 以上的累積拆分收率和99%以上的手性純度，尤其適合作為合成伊伐布 雷定及其與藥學上可接受酸的加成鹽的合成中間體。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于 說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1(II)式混旋體8.0g (41.40,1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA 4.0g(10. 35mrno1)，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過 濾，干燥。HPLC分析S構(gòu)型占94. 14%。
將粗產(chǎn)物固體加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固體， 過濾，干燥得3. 47g(5. 99mrno1) 。 HPLC分析S構(gòu)型占97. 19%。拆分收 率28.9% (以混旋體中S構(gòu)型量計)。
實施例2
(II)式混旋體8.0g (41.40mmo1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA8.0g(20. 7mmo1)，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過濾， 千燥。HPLC分析S構(gòu)型占96.840/0。
將粗產(chǎn)物固體加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固體， 過濾，干燥得4. 3g(7. 42mmo1)，拆分收率35. 8%。 HPLC分析S構(gòu)型占 99. 87%。
實施例3
(II)式混旋體8.0g (41.40mmo1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA 16.0g(41.4mmo1)，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過 濾，干燥。HPLC分析S構(gòu)型占94.56。/0。
將粗產(chǎn)物固體加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固體， 過濾，干燥得一次拆分產(chǎn)物(I' L-DTTA) 7.4g(12.77mmo1)， 一次拆 分收率61. 7%。
HPLC分析S構(gòu)型占99. 25%。
將上述拆分過程中拆分及重結(jié)晶所得的母液合并，濃縮至干然后 用氫氧化鈉游離，用乙酸乙酯萃取，得到以R構(gòu)型為主的(II)式混 旋體4.7g， HPLC分析R構(gòu)型占73.5。/。，加入350ml乙醇溶解，再加入 D-DTTA 14.9g反拆分，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過濾，干 燥。HPLC分析R構(gòu)型占94. 86%。
將R構(gòu)型粗產(chǎn)物固體加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析 出固體，過濾，干燥得R構(gòu)型拆分物7. 3g。反拆分得R構(gòu)型拆分物得 率60. 8%。 HPLC分析R構(gòu)型占99. 38%。
將上述反拆分過程中拆分及重結(jié)晶所得的母液合并，濃縮至干然后用氫氧化鈉游離，用乙酸乙酯提取得到以S構(gòu)型為主的(II)式混 旋體2.6g， HPLC分析S構(gòu)型占55.5。/。，加入100ml乙醇溶解，再加入 L-DTTA5.0g，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過濾，干燥。HPLC 分析S構(gòu)型占92.62。/0。
將粗產(chǎn)物固體加入100ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固體, 過濾，干燥得2. 5g(4. 31mrao1)。 HPLC分析S構(gòu)型占99. 10%。
將兩次正拆分所得到的產(chǎn)物合并，用氫氧化鈉溶液游離，用乙酸 乙酯萃取，得到S構(gòu)型的(I)式中間體胺化合物3.3g，總拆分收率 82. 5%。 HPLC分析S構(gòu)型占99. 20%。
實施例4
(II)式混旋體8.0g (41.40畫o1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DBTA 7.4g (20. 7mmo1),加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過 濾，干燥。HPLC分析R構(gòu)型占83.37yo。
將粗產(chǎn)物固體加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固體， 過濾，干燥得3.6g。 HPLC分析R構(gòu)型占90.78呢。
權(quán)利要求
1. 一種伊伐布雷定的重要中間體4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(II)的拆分方法，所述方法包括利用拆分劑與所述中間體在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶拆分步驟，所述拆分劑為苯甲?；蛉〈郊柞；p?；Ｗo的手性酒石酸，其中拆分所得到的目標產(chǎn)物為結(jié)構(gòu)通式(I)所示的(1S)-4，5-二甲基氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷
2. 權(quán)利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分劑為二苯甲酰-L-酒石酸， 二苯甲酰-D-酒石酸，二對甲苯甲酰-L-酒石酸或二對甲苯甲酰-D-酒 石酸。
3. 權(quán)利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分劑進一步為二對甲苯甲 酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)。
4. 權(quán)利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分方法進一步包括在成鹽 析晶后的重結(jié)晶步驟。
5.權(quán)利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分劑二對甲苯甲酰-L-酒石酸和二對甲苯甲酰-D-酒石酸單獨使用。
6. 權(quán)利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分劑二對甲苯甲酰-L-酒石酸和二對甲苯甲酰-D-酒石酸聯(lián)合使用。
7. 權(quán)利要求l所述的拆分方法，其中所述的醇類溶劑包括單獨使用的醇溶劑以及以醇類為主的混合溶劑。
8. 權(quán)利要求1所述的拆分方法，其中所述的醇類溶劑為乙醇，所述的 醇類溶液為乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及伊伐布雷定的重要中間體4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的拆分方法，所述方法包括利用拆分劑二對甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二對甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)在醇類溶劑或醇類水溶液中的成鹽拆分步驟，所得R或S-構(gòu)型的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(HPLC)ee值高，拆分收率高，正反拆分法聯(lián)合運用拆分累積總收率達80％以上。
文檔編號C07B57/00GK101434552SQ20081009326
公開日2009年5月20日 申請日期2008年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者孫飄揚, 郁光亮, 陳永江 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司