阿加曲班及其中間體的合成方法

專利名稱：阿加曲班及其中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是，阿加曲班中間體N2-(3-曱基-8喹啉磺?；?-N"-硝基-L-精氨酸的制備方法。
背景技術(shù)：
急性、缺血性腦卒中是世界五大常見病，卒中死亡率占整個(gè)死亡人數(shù) 的10-12%.卒中后幸存患者占卒中患者75%且大都留有后遺癥，如常見的 導(dǎo)致患者遺留語言、感覺或運(yùn)動功能障礙，需長期住院和家人照顧，給社 會和家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問題，更為嚴(yán)重的患者則可危及生命。在我國每 年大約有300萬人發(fā)生卒中，近年還呈上升趨勢，且缺少急性期治療藥物。
阿加曲班(Argatroban)是目前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦 卒中治療的唯一合成藥物，具有如下的優(yōu)點(diǎn)(l)直接凝血酶抑制劑， 對凝血酶具有高度的親和性，選擇性抑制凝血酶(2)分子量小，不但滅 活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，而且還能進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與 纖維蛋白結(jié)合的凝血栓(3)與凝血酶結(jié)合的速度非?？?，而且是一種完 全可逆的過程。起效快，停藥后很快恢復(fù)的特點(diǎn)使得阿加曲班即便過量也 很快自然恢復(fù)凝血功能(4)作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，極低濃度時(shí) 即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝素有 更好的抗凝和抗血栓作用，可在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)用藥，治療有效率高，副 反應(yīng)發(fā)生率低。
阿加曲班其化學(xué)名稱為(2R，4R) -4-曱基-l-[N2-( (R，S)-3-曱基 -1, 2， 3, 4-四氫-8-喹啉磺?；?-卜精氨?；鵠-2-哌啶羧酸一水合物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>阿加曲班于1970年由日本三菱化學(xué)研究所(三菱制藥林式會社)首先 合成。先被日本批準(zhǔn)治療外周血栓病和急性腦卒中。后被美國、法國和英 國幾家制藥公司購買許可，今年被美國FDA批準(zhǔn)用以肝素誘發(fā)的血小板減 少和血松綜合癥。阿加曲班在癥狀改善及總有效率方面在抗血栓藥中處于 領(lǐng)先地位，其安全性與高效性為廣大腦卒中患者帶來了希望。阿加曲班的 問世為急性缺血性腦卒中的治療提供了一個(gè)新方案。
關(guān)于阿加曲班(Argatroban)的制備方法，目前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的合成路線有 2條，第一條路線[EP8746; US4258192; US4201863; JP8115267〗。它是以 4-甲基哌啶為起始原料先制備中間體(2R, 4R) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。 然后先與用硝基和t-BOC保護(hù)氨基的L-精氨酸縮合，再與3-曱基-8-喹啉 磺酰氯縮合后經(jīng)過水解、氫化、水合得到阿加曲班.此條路線合成工藝復(fù) 雜，操作過程需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，原料中有劇毒氣體光氣，操作難度較 大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
第二條路線[US4，117，127 ; JP 02-212473 ; EPO， 823, 430 ; EP 0， 008, 746; J . C . S Perk Trans 1 1981 ( 5 ) ; JP 02-212473〗。它是 用硝基L-精氨酸先與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合后再與中間體(2R，4R) -4-曱基-2-哌啶曱酸乙酯縮合，然后經(jīng)過水解、氫化、水合得到阿加曲班。 相對于第一種合成方法，此合成路線工藝方法相對簡單，原料易得到，但 在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)制備的N2- (3-甲基-8喹啉磺?；?-『-硝 基-L-精氨酸為糖漿狀物，其與(2R, 4R) 4MPE的反應(yīng)需要無水條件。對
于此步反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道的方法，是用真空蒸餾直至底物為干糖漿狀以保證無
水，然后與(2R, 4R) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，這在工業(yè)生產(chǎn)中要 求真空泵的真空度要高，而且物料受熱時(shí)間過長，中間體容易產(chǎn)生分解， 最為重要的是微量的水分很難完全靠蒸餾除掉。 一旦中間體的水份超標(biāo)， 直接影響到酰胺化反應(yīng)的進(jìn)行。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種阿加曲班中間體的制備方法，它是對第 二條路線中的硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合的后處理方法進(jìn) 行了重要改進(jìn)。采用兩次干燥方法，控制水分達(dá)到1%，優(yōu)選可以達(dá)到0.2% 以下。直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)，從而很好的解決了生產(chǎn)中遇到的水分難 除掉的棘手問題，滿足了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要。經(jīng)大生產(chǎn)試驗(yàn)證明， 此方法是經(jīng)濟(jì)可行的。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
阿加曲班中間體N2- ( 3-曱基-8喹啉磺?；?-Ne-硝基-L-精氨酸的制 備方法，該方法按下列步驟進(jìn)行
(1 )在碳酸鈉水溶液中，使化合物(n)與化合物(ffl)反應(yīng)； 其中化合物(n )與化合物(ffl )的摩爾比為1: 1-1. 2;
(2) 反應(yīng)完畢，蒸出THF，水層用有機(jī)溶劑提取，然后加入THF， 調(diào)PH為2-3,再加入無機(jī)鹽飽和水溶液，靜置；
(3) 分出THF,加入干燥劑，攪拌10-24小時(shí)，干燥至THF的水 份小于1%;
(4 )再加入分子篩進(jìn)行干燥，靜置，測定THF的水份小于0. 2%; 直接與(2R， 4R) 4MPE進(jìn)行反應(yīng)。
<formula>formula see original document page 6</formula>
化合物(n.)
化合物(in)
本發(fā)明所述阿加曲班中間體優(yōu)選的制備方法，是將碳酸鈉加水溶清，
再加入化合物(n ),加熱至60-70r,攪拌至溶清。然后在15-25匸緩 慢滴加化合物(m) -THF溶液，反應(yīng)3-8小時(shí)。水層采用有機(jī)溶劑提取， 例如四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷或氯仿提取， 然后加入THF,調(diào)PH為2-3，再加入無機(jī)鹽飽和水溶液，靜置
本發(fā)明所述的干燥劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。分子篩為3A-5A分 子篩或硅膠。優(yōu)選3A-5A分子，特別優(yōu)選4A分子篩。其中的分子篩需按 照常規(guī)的方法加以干燥處理，密封保存。
本發(fā)明所述的制備方法，其中所使用的無機(jī)鹽為氯化鈉或氯化胺。本 發(fā)明所述第一次對THF溶液進(jìn)行干燥劑后，THF的水份測定小于1%;就可 以過濾，然后再加入分子篩干燥，靜置，測定THF的水份應(yīng)小于0. 2%。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。下述各實(shí)施例僅用于說 明本發(fā)明而并非對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的N° -硝基-L -精氨酸化合物 (n )與化合物(m ) 3 -甲基-8 -喹啉磺酰氯的合成可參考如下的方 法制備。
本發(fā)明的參考合成路線如下(參考文獻(xiàn)EP 823430A1)
一、硝基精氨酸
<formula>formula see original document page 7</formula>
硝基精氨酸
N2—(3-甲基-8 —喹啉磺酰)一NG —硝基一L一精氨酸的制備
NH2 ch3ch2cooh
(ch]ch2co)20
hcoch2ch3
dmf, poci3
n、 ci ch3
C一 I
C一 II
so2ci
H2, Pd/C
hs03ci, s0c12
ch3
on
'ch3
c一ni
c一iv
l-hooc--ch(ch2)3nh1!:-nh-no
nh2
側(cè)鏈C一V
實(shí)施例1
將無水碳酸鈉27g加入反應(yīng)瓶中，加水溶清，加入47g N。-硝基-L-精 氨酸0. 214mol)，攪拌加熱至60"C左右溶清，降溫至25C,滴加50g (0. 206mol) 3_甲基-8-全啉磺酰氯的四氫呋喃溶液，15分鐘加完，室溫 反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)畢蒸去四氬呋喃，冷卻水相用氯仿100ml x 2洗滌，水 相加入300ml四氫呋喃后，用10%鹽酸調(diào)至PH2. 5左右，加入氯化鈉固體 飽和水層，分出四氫呋喃層，水層用四氫呋喃400mlx3提取合并，無水 硫酸鈉干燥，過夜。過濾去除干燥劑，濾液中加入120g 4A分子篩進(jìn)行干
l-hooc--~ch(ch2)3nh6-nh-no2
CH3
燥過夜，放置待檢測、使用。
中間體質(zhì)量檢測結(jié)果
含量為87.35%， HPLC歸一法，柱C18;流動相為曱醇水=3.5: 1, 入-271nm。含水量為0. 11%。濃度為97. 12mg/ml,收率為51%。 實(shí)施例2
將無水碳酸鈉1.62kg,加入到300L反應(yīng)釜中，加水?dāng)嚢枞芮?，加?!f-硝基-L-精氨酸2. 72kg (12. 4mo1),攪拌加熱至60"C左右，溶液澄清。 降溫至25*C，將3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氫呋喃溶液3. Okg( 12. 4mo1)， 四氫呋喃31.8kg吸入至20L滴加瓶中，緩慢滴入反應(yīng)釜中，約40分鐘加 完?？販?5€反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓蒸去四氫呋喃(控制內(nèi)溫<50匸)。 冷卻反應(yīng)液至30"C以下，用氯仿6Lx2洗滌，之后水液中加入16kg四氬 呋喃，攪拌下用1(W鹽酸調(diào)至PH2. 5左右，加入氯化鈉7. 5kg攪拌均勻， 靜置分層，分出四氫呋喃層，水層再用四氫呋喃21. 3kgx3萃取，合并四 氫呋喃層，用無水硫酸鎂5kg進(jìn)行干燥，過夜，過濾去除干燥劑，濾液中 加入7.2kg 4A分子篩進(jìn)行干燥過夜，放置待檢測、使用。中間體質(zhì)量檢 測結(jié)果
含量為83. 86%, HPLC歸一法，柱C18;流動相為曱醇水-3.5: 1， 入-271nm。含水量為0.09%。濃度為95. 33mg/ml，產(chǎn)品折純?yōu)?. 665kg， 收率為46%。 實(shí)施例3
將無水碳酸鈉1.62kg，加入到300L反應(yīng)釜中，加水?dāng)嚢枞芮?，加?NC-硝基-L-精氨酸3. 5kg (15.9mol)，攪拌加熱至60匸左右，溶液澄清。 降溫至25t:,將3-甲基-8-喹啉磺酰氯(14. 9mo1)的四氫味喃溶液3. 6kg, 四氫呋喃98kg吸入至20L滴加瓶中，緩慢滴入反應(yīng)釜中，約40分鐘加完。 控溫25匸反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓蒸去四氫呋喃(控制內(nèi)溫〈50匸)。 冷卻反應(yīng)液至30"C以下，用氯仿12Lx2洗涂，之后水液中加入32kg四氫 呋喃，攪拌下用1(W鹽酸調(diào)至PH2. 5左右，加入氯化銨10kg攪拌均勻，靜 置分層，分出四氫呋喃層，水層再用四氫呋喃30kgx 3萃取，合并四氫呋 喃層，用無水硫酸鎂5kg進(jìn)行干燥，過夜，過濾去除干燥劑，濾液中加入 7. 2kg5A分子篩進(jìn)行干燥過夜，放置待檢測、使用。中間體質(zhì)量檢測結(jié)果 含量為85.82%， HPLC歸一法，柱C18;流動相為甲醇水-3.5: 1, 入-271nm。含水量為0. 05%。濃度為97. 37mg/ml，收率為55%。 實(shí)施例4
酰胺化反應(yīng)的制備
將含35gN2- ( 3-曱基-8-喹啉磺?；?-NG-硝基-L-精氨酸的四氫呔喃 溶液，冷卻到-10"C滴加入19. 5g三氯氧磷與90ml四氫呋喃的溶液(保持 -IOX:),加畢，于-10lC滴加20g (2R， 4R) -4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯與 90ml四氫呋喃的溶液，然后于-10t:滴加24g三乙胺，滴加完畢，升溫至 _5匸攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)畢加入330ml飽和食鹽水，攪拌后分出有機(jī)層， 得到(2R， 4R) -1-[^-硝基邛2- (3-曱基-8-喹啉磺?；?-]^-精氨酰]-4-曱基-2-哌啶羧酸乙酯。收率66. 3%。
可按參照文獻(xiàn)US4， 117,127; JP 02-212473; EP0，823，430; EP
0, 008, 746; J.C'S Perk Trans 1 1981(5); JP 02—212473方法將
實(shí)施例4產(chǎn)品制得阿加曲班。
阿加曲班一水合物為白色或類白色粉末狀固體。
NMR (200MHz CD3OD): 5 ppm 0.85 (d ， 3 H)， 1.05 (d， 3 H)， 1.30 ~ 1.80 (m， 6 H)， 2.13 (m， 1 H)， 2.45 (m， 1 H)， 2.60 ~ 3.20 (m， 6 H), 3.29 (s， 1 H)， 3.35 (m， 2 H)， 3.98 (m， 1 H)， 4.11 (m， 2 H), 6.54 (t， 1 H) ， 7.07 (d， 1 H)， 7.42 (d， 1H)。
在詳細(xì)說明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)人士可清楚地了解，在 不脫離上述申請專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于 本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1、阿加曲班中間體N2-(3-甲基-8喹啉磺?；?-NG-硝基-L-精氨酸的制備方法，該方法按下列步驟進(jìn)行(1)在碳酸鈉水溶液中，使化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)；其中化合物(II)與化合物(III)的摩爾比為1∶1-1.2；(2)反應(yīng)完畢，蒸出THF，水層用有機(jī)溶劑提取，然后加入THF，調(diào)PH為2-3，再加入無機(jī)鹽固體飽和水層，靜置；(3)分出THF加入干燥劑，攪拌10-24小時(shí)，測定THF的水份小于1％；(4)再加入分子篩干燥，靜置，測定THF的水份小于0.2％；直接與(2R，4R)4MPE進(jìn)行反應(yīng)， 化合物(II) 化合物(III)。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的步驟(1)須將碳酸鈉加水 溶清，再加入化合物(n )，加熱至60-70t:,攪拌至溶清。
3、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的化合物(m ) -THF溶液需 在15-25iC,緩慢滴加，然后反應(yīng)3-8小時(shí)。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的干燥劑為無水硫酸鎂或無 水硫酸鈉。
5、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中干燥的分子篩為3A-5A分子 篩或珪膠。
6、 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其中步驟(2)所使用的有機(jī)溶劑 為四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯。
7、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)所使用的無機(jī)鹽為 氯化鈉或氯化胺?；衔?n)化合物(ffl)
全文摘要
本發(fā)明涉及阿加曲班中間體N²-(3-甲基-8喹啉磺?；?-N^G-硝基-L-精氨酸的制備方法。它是在碳酸鈉水溶液中，使N^G-硝基-L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯-THF溶液反應(yīng)；反應(yīng)完畢，蒸出THF，水層用有機(jī)溶劑提取，加入THF，調(diào)pH為2-3，再加入無機(jī)鹽固體飽和水層；分出THF加入干燥劑，攪拌10-24小時(shí)，測定THF的水份小于1％；再加入分子篩進(jìn)行干燥，控制THF的水份小于0.2％，然后直接與(2R，4R)4MPE進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明較好的解決了N²-(3-甲基-8喹啉磺?；?-N^G-硝基-L-精氨酸的水分控制問題，保證了酰氨化反應(yīng)的順利進(jìn)行，滿足了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
文檔編號C07D215/00GK101348463SQ200810084149
公開日2009年1月21日 申請日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者劉秀穎, 吳民義, 周學(xué)福, 張殿鎮(zhèn), 朱建強(qiáng), 楊勝利, 田青松, 虹 瞿, 胡雅萍, 健 趙, 克 馬 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司;天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司