專利名稱：一種雷諾嗪的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗心絞痛藥物雷諾嗪的合成方法。
背景技術(shù)：
雷諾嗪(Ranolazine)為哌嗪衍生物，化學(xué)名為N- (2， 6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，是由美國(guó)Syntex公司開(kāi)發(fā)創(chuàng)制的抗心絞痛新藥。 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，按照上哌嗪環(huán)的順序不同，主要有以下兩種方法 方法l:
R3nolazin6
Ranolazine
方法1得到的中間體質(zhì)量更易控制，可操作性比方法2好，而且方法1更適合于產(chǎn)業(yè) 化，合成雷諾嗪一般采用此方法。方法l在制備中間體N- (2, 6-二甲基苯基)-2- (l-哌 嗪基)乙酰胺的過(guò)程中， 一般用二氯甲烷進(jìn)行純化，此方法需要萃取及去除二氯甲垸水分 的步驟，操作較繁瑣，且需要液體分離設(shè)備與吸收水分設(shè)施。另外，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)雷諾嗪 的精制多使用硅膠柱，工業(yè)化生產(chǎn)較為困難，也有用混合溶劑對(duì)雷諾嗪進(jìn)行重結(jié)晶的，但
3收率較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雷諾嗪合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題。本發(fā)明中 的雷諾嗪合成方法先調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值，將溶劑蒸干后再使用乙酸乙酯溶解過(guò)濾純化中間 體N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰胺的方法，無(wú)需使用液體分離設(shè)備與吸收 水分設(shè)施，簡(jiǎn)化操作步驟，并提髙了中間體N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰 胺的收率。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種雷諾嗪的合成方法，包括以下幾個(gè)步驟
a: N- (2，6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰胺的制備
在反應(yīng)容器中加入N- (2， 6—二甲基苯基)氯乙酰胺、無(wú)水哌嗪溶于無(wú)水乙醇中進(jìn) 行反應(yīng)，混合物攪拌回流3 5小時(shí)，冷至室溫，用堿水調(diào)節(jié)p^9 10，回收溶劑后，加 入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾，濾液回收溶劑至干后加入無(wú)水乙醚攪拌析出沉淀，過(guò)濾，取沉淀 干燥得N- (2, 6-二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺；
b:雷諾嗪的制備
在反應(yīng)容器中加入N- (2， 6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺和1—(2—甲氧基苯氧基)一2, 3—環(huán)氧丙烷溶于無(wú)水乙醇進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)混合物攪拌回流3 5小時(shí)，反應(yīng)完畢后回收溶 劑得到雷諾嗪粗品。
在步驟a中，本發(fā)明合理的簡(jiǎn)化了操作步驟，采用反應(yīng)液直接調(diào)節(jié)PH值蒸干后再用 乙酸乙酯溶解過(guò)濾純化的方法，與通常的使用二氯甲烷對(duì)N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺進(jìn)行純化的方法相比，操作方便易行，且無(wú)需使用液體分離設(shè)備與吸收水 分設(shè)施，產(chǎn)品的收率較高，完全能滿足步驟b所需原料的質(zhì)量要求。
步驟a優(yōu)選用堿水調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH-9，使產(chǎn)物收集較完全。步驟a中所述的堿水 優(yōu)選為氨水。
步驟a中N- (2, 6—二甲基苯基)氯乙酰胺無(wú)水哌嗪的重量比為l: 1.36 2，優(yōu) 選為1: 1.72。
步驟b中N- (2， 6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺1—(2—甲氧基苯氧基)一2， 3— 環(huán)氧丙垸的重量比為1:0.5 1.25，優(yōu)選為1:0.8。
本發(fā)明中的雷諾嗪合成方法還可包括步驟c:將雷諾嗪粗品用乙醇/四氫呋喃溶液重 結(jié)晶，得雷諾嗪純品。本發(fā)明通過(guò)對(duì)混合溶劑的篩選，最后確定使用乙醇/四氫呋喃混合溶劑對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)品的收率和純度明顯提高。
步驟C的詳細(xì)步驟如下將雷諾嗪粗品溶于體積比為4 5: l乙醇/四氫呋喃溶液中， 加熱攪拌使溶解，加入活性炭，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用適量冷乙醇
洗滌，60'C以下真空干燥得白色結(jié)晶性粉末，即為雷諾嗪純品。
本發(fā)明中的雷諾嗪合成方法先調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值，將溶劑蒸干后再使用乙酸乙酯溶解 過(guò)濾純化中間體N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰胺的方法，無(wú)需使用液體分 離設(shè)備與吸收水分設(shè)施，簡(jiǎn)化操作步驟，并提高了中間體N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺的收率。本發(fā)明還使用乙醇/四氫呋喃混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到的產(chǎn)品 收率高，質(zhì)量好。
圖1是本發(fā)明實(shí)施例制備得到的雷諾嗪的紅外光譜圖； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例制備得到的雷諾嗪的111-1^ 1譜圖； 圖3是本發(fā)明實(shí)施例制備得到的雷諾嗪的^-NMR譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。 實(shí)施例l
1) N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中加入60gN-(2, 6—二甲基苯基)氯乙酰胺、103.2g無(wú)水哌嗪和無(wú)水乙醇 600ml，反應(yīng)混合物攪拌回流3hr,反應(yīng)完畢后，冷至室溫，加入氨水調(diào)節(jié)pH值為9，減 壓濃縮回收溶劑后加入乙酸乙酯500ml,攪拌溶解，過(guò)濾，減壓濃縮回收溶劑至干后加入 無(wú)水乙醚750ml，攪拌下使沉淀完全，過(guò)濾，取沉淀干燥得白色固體產(chǎn)物。mp: 109-111°C。
2) 雷諾嗪粗品的制備
在反應(yīng)瓶中加入60g N- (2， 6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺和48g l — (2—甲氧基苯氧 基)一2， 3—環(huán)氧丙垸，再加入無(wú)水乙醇600ml，加畢反應(yīng)混合物攪拌回流3hr，反應(yīng)完畢，
減壓濃縮回收溶劑，得黃色半固體雷諾嗪粗品。
3) 雷諾嗪的精制
將雷諾嗪粗品加入500ml體積比為4: l的乙醇/四氫呋喃混合溶劑中，加熱攪拌使溶 解，以lg活性碳脫色，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用適量冷乙醇洗滌， 在60'C真空干燥得白色固體。通過(guò)力-NMR譜、"C-NMR譜和紅外光譜數(shù)據(jù)鑒定其為雷諾嗪，總收率58.32%。其紅外
光譜譜圖如圖l所示，其力-NMR譜譜圖如圖2所示，其"C-NMR譜譜圖如圖3所示。 實(shí)施例2
1) N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (l-哌嗪基)乙酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中加入66gN-(2,6—二甲基苯基)氯乙酰胺、90g無(wú)水哌嗪和無(wú)水乙醇600ml， 反應(yīng)混合物攪拌回流5hr，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，加入氨水調(diào)節(jié)pH值為10,減壓濃縮 回收溶劑后加入乙酸乙酯500ml，攪拌溶解，過(guò)濾，減壓濃縮回收溶劑至干后加入無(wú)水乙 醚750ml，攪拌下使沉淀完全，過(guò)濾，取沉淀干燥得白色固體產(chǎn)物。mp: 109-lll'C。 2)雷諾嗪粗品的制備
在反應(yīng)瓶中加入728]^- (2，6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺和36g1 —(2—甲氧基苯氧
基)一2， 3—環(huán)氧丙烷，再加入無(wú)水乙醇600ml，加畢反應(yīng)混合物攪拌回流5hr，反應(yīng)完畢，
減壓濃縮回收溶劑，得黃色半固體雷諾嗪粗品。 3)雷諾嗪的精制
將雷諾嗪粗品加入500ml體積比為4: l的乙醇/四氫呋喃混合溶劑中，加熱攪拌使溶 解，以lg活性碳脫色，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用適量冷乙醇洗滌， 在50'C真空干燥得白色固體。
通過(guò)力-NMR譜、13C-NMR譜和紅外光譜數(shù)據(jù)鑒定其為雷諾嗪，總收率56. 5%。其紅外
光譜譜圖如圖l所示，其力-NMR譜譜圖如圖2所示，其"C-NMR譜譜圖如圖3所示。 實(shí)施例3
1) N- (2， 6-二甲基苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中加入54gN- (2， 6—二甲基苯基)氯乙酰胺、108g無(wú)水哌嗪和無(wú)水乙醇 600ml，反應(yīng)混合物攪拌回流4hr，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，加入氨水調(diào)節(jié)pH值為9，減 壓濃縮回收溶劑后加入乙酸乙酯500ml,攪拌溶解，過(guò)濾，減壓濃縮回收溶劑至干后加入 無(wú)水乙醚750ml，攪拌下使沉淀完全，過(guò)濾，取沉淀干燥得白色固體產(chǎn)物。mp: 109-lll'C。
2) 雷諾嗪粗品的制備
在反應(yīng)瓶中加入48gN- (2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和6(^1 — (2—甲氧基苯氧 基)—2， 3—環(huán)氧丙烷，再加入無(wú)水乙醇600ml，加畢反應(yīng)混合物攪拌回流5hr，反應(yīng)完畢,
減壓濃縮回收溶劑，得黃色半固體雷諾嗪粗品。
3) 雷諾嗪的精制將雷諾嗪粗品加入500ml體積比為5: l的乙醇/四氫呋喃混合溶劑中，加熱攪拌使溶 解，以lg活性碳脫色，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用適量冷乙醇洗滌， 60'C下真空干燥得白色固體。
通過(guò)'H-NMR譜、"C-NMR譜和紅外光譜數(shù)據(jù)鑒定其為雷諾嗪，總收率57. 22%。其紅外
光譜譜圖如圖1所示，其力-NMR譜譜圖如圖2所示，其13C-NMR譜譜圖如圖3所示。
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限 制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種雷諾嗪的合成方法，包括以下幾個(gè)步驟aN-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的制備在反應(yīng)容器中加入N-(2，6—二甲基苯基)氯乙酰胺、無(wú)水哌嗪溶于無(wú)水乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，混合物攪拌回流3～5小時(shí)，冷至室溫，用堿水調(diào)節(jié)pH＝9～10，回收溶劑后，加入乙酸乙酯溶解，過(guò)濾，濾液回收溶劑至干后加入無(wú)水乙醚攪拌析出沉淀，過(guò)濾，取沉淀干燥得N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；b雷諾嗪的制備在反應(yīng)容器中加入N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和1—(2—甲氧基苯氧基)—2，3—環(huán)氧丙烷溶于無(wú)水乙醇進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)混合物攪拌回流3～5小時(shí)，反應(yīng)完畢后回收溶劑得到雷諾嗪粗品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟a優(yōu)選用堿水調(diào)節(jié)反 應(yīng)混合物pH=9。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟a中所述的堿水為氨 水。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟a中N- (2， 6—二甲 基苯基)氯乙酰胺無(wú)水哌嗪的重量比為l: 1.36 2。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟a中N- (2， 6—二甲 基苯基)氯乙酰胺無(wú)水哌嗪的重量比優(yōu)選為1: 1.72。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟b中N- (2, 6-二甲 基苯基)-l-哌嗪乙酰胺1—(2—甲氧基苯氧基)一2，3—環(huán)氧丙垸的重量比為1:0. 5 1.25。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于步驟b中N- (2， 6-二甲 基苯基)-l-哌嗪乙酰胺l一(2-甲氧基苯氧基)一2， 3—環(huán)氧丙烷的重量比優(yōu)選為 1:0.8。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的雷諾嗪的合成方法，還包括步驟c:將雷諾嗪粗品用乙醇/四 氫呋喃溶液重結(jié)晶，得雷諾嗪純品。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8中所述的雷諾嗪的合成方法，其特征在于將雷諾嗪粗品溶于體積比 為4 5: l乙醇/四氫呋喃溶液中，加熱攪拌使溶解，加入活性炭，趁熱過(guò)濾，濾液冷 卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用適量冷乙醇洗漆，在60'C以下真空干燥得白色結(jié)晶性粉末， 即為雷諾嗪純品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗心絞痛藥物雷諾嗪的合成方法，該方法以N-(2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺為起始原料，經(jīng)過(guò)和哌嗪縮合，然后與1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷進(jìn)行胺解反應(yīng)得到產(chǎn)品雷諾嗪。在制備中間體N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的過(guò)程中，改進(jìn)了操作方法，簡(jiǎn)化了操作步驟，提高了產(chǎn)品收率。
文檔編號(hào)C07D295/15GK101544617SQ20081007083
公開(kāi)日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者鄧志平, 鄧志明, 鄧志清 申請(qǐng)人:福建天泉藥業(yè)股份有限公司