專利名稱：布帕伐醌的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種布帕伐醌布帕伐醌(2-[(4-叔丁基環(huán)己基)甲基]-3-羥基-1，4-萘二酮，CAS號(hào) 88426-33-9 ，英文名稱B叩arvaquone)，由德國畢特曼-摩爾公司研制，于1991 年上市，是治療牛泰勒焦蟲病的最有效驅(qū)蟲藥物。牛泰勒焦蟲病是由環(huán)形泰勒 蟲(TheileriaAnnulata)引起的一種牛的蜂傳性血液源蟲病，具有流行性廣、 發(fā)病率和死亡率高的特點(diǎn)。估計(jì)全世界有2.5億頭牛受到該病的侵害，嚴(yán)重影 響了世界養(yǎng)牛業(yè)的發(fā)展。目前，布帕伐醌由2-氯-1， 4萘醌(氯代萘醌)與對(duì)叔丁基環(huán)己基乙酸縮 合反應(yīng)生成，合成總反應(yīng)方程如下具體合成路線為反式對(duì)叔丁基環(huán)己乙酸、2-氯-1，4-萘醌一縮合一冷卻過背景技術(shù)濾一溶解一過濾一濃縮一重結(jié)晶一縮合物(甲醇)一水解(K0H溶液)一酸析 (濃HC1)—冷卻過濾一重結(jié)晶(乙腈)一烘干一布帕伐醌成品。在此合成路線 中，以2-氯-l，4-萘醌為原料，收率15%。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種總收率高且適宜于大量制備的布 帕伐醌的合成工藝。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為 合成路線如下所示(IV )按如下步驟進(jìn)行 (1)縮合反應(yīng)步驟將2-乙氧基-i， 4-萘醌(i )、對(duì)叔丁基環(huán)己乙酸(n)和硝酸銀按摩爾數(shù)之比1: 1: 0.25 0.35溶解到乙腈中，加熱，升溫至回流，在回流下滴加過硫酸銨水溶液，過硫酸銨用量為2-乙氧基-l， 4-萘醌質(zhì)量的2.5 3.5倍，反應(yīng)3 8小時(shí) 后，降溫至2(TC 5(TC以下，加入水水析，用三氯甲烷溶解析出物，然后萃取， 收集有機(jī)相，濃縮三氯甲烷至干得中間產(chǎn)物A (III);(2) 水解反應(yīng)步驟將中間產(chǎn)物A溶解于甲醇中，升溫至回流，回流下滴加堿溶液，在堿性條件下水解反應(yīng)1 2小時(shí)，冷卻至室溫，用酸調(diào)pH至酸性，加入水水析，用甲 苯溶解析出物，然后萃取，收集有機(jī)相、用水洗滌有機(jī)相至中性后，濃縮甲苯 至干得布帕伐醌粗品；(3) 精制步驟將布帕伐醌粗品溶解于乙酸乙酯中，加入活性炭，熱溫過濾，濾液冷卻結(jié) 晶、過濾后，用甲醇洗滌濾餅、干燥得布帕伐醌(IV)精品。本發(fā)明中，上述制備步驟(2)中，在水解完成后，用濃鹽酸調(diào)pH至3 4; 上述制備(3)中的干燥溫度為60 100。C;上述制備(1)中，在滴加過硫酸銨 水溶液時(shí)，滴加過硫酸銨水溶液所消耗的時(shí)間控制在50 70min內(nèi)。與現(xiàn)有的合成工藝相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1) 本發(fā)明以2-乙氧基-1， 4-萘醌為原料，2-乙氧基-1， 4-萘醌的合成工藝 簡單，成本低，且不會(huì)污染環(huán)境；(2) 總收率高于現(xiàn)有合成工藝。本發(fā)明提供的合成路線，總收率達(dá)20.63%, 比現(xiàn)有技術(shù)的總收率(15%)高5個(gè)百分點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
合成路線如下所示實(shí)施例1第一步縮合反應(yīng)抽乙腈70Kg入反應(yīng)釜，攪拌卜投入對(duì)叔丁基環(huán)d乙酸(II) 9.9Kg (50M)， 乙氧基萘醌(I ) 10. 1 (50M) Kg，硝酸銀2.5Kg (14.7M),用水浴加熱，升溫 至回流，回流下滴加過硫酸銨水溶液(30Kg過硫酸銨/120Kg水)，于1小時(shí)內(nèi) 加完，回流反應(yīng)5小時(shí)，降溫至50。C以下。抽入100Kg水，有晶體析出，加三 氯甲烷150Kg至晶體完全溶解，過濾，有機(jī)相用50Kg水分3次洗滌，減壓濃縮三氯甲垸至干，得中間產(chǎn)物A (m)。第二步水解反應(yīng)降溫至4(TC以下，抽甲醇入反應(yīng)釜，水浴升溫至回流。滴加KOH溶液(10Kg KOH/100Kg水)，15分鐘滴完，回流反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，滴加 濃鹽酸調(diào)pH至3 4，加入100Kg水，有晶體析出，抽甲苯入反應(yīng)釜至晶體完全 溶解，攪拌半小時(shí)，再靜置半小時(shí)，待分層后，水相用20Kg甲苯萃取，合并有 機(jī)相，有機(jī)相再用50Kg水分3次水洗滌至中性，減壓濃縮甲苯至干得布帕伐醌粗品。第三步精制按照1份布帕伐醌粗品加30份乙酸乙酯的比例，將布帕伐醌粗品在回流下 溶解，加入l份活性炭，熱溫過濾，濾液自然冷卻析晶4小時(shí)，再放入冰柜冷 凍析晶2小時(shí)，過濾，用2份甲醇洗濾餅，抽干，于80。C干燥，得布帕伐醌(IV) 精品3.2Kg，熔點(diǎn)178 184°C (參考文獻(xiàn)中布帕伐醌的熔點(diǎn)為180 182°C)，收 率20. 63%。實(shí)施例2第一步縮合反應(yīng)抽乙腈50Kg入反應(yīng)釜，攪拌下投入對(duì)叔丁基環(huán)己乙酸(II) 3.9Kg (20M)， 乙氧基萘醌(I ) 4. 1 Kg (20M)，硝酸銀1.2Kg (7M)，用水浴加熱，升溫至回 流，回流下滴加過硫酸銨水溶液(14. 3Kg過硫酸銨/58Kg水)，于70分鐘內(nèi)加 完，回流反應(yīng)8小時(shí)，降溫至20。C以下。抽入50Kg水，有晶體析出，加三氯甲 垸80Kg至晶體完全溶解，過濾，有機(jī)相用30Kg水分3次洗滌，減壓濃縮三氯甲烷至干，得中間產(chǎn)物A(ni)。第二步水解反應(yīng)降溫至40。C以下，抽甲醇入反應(yīng)釜，使中間產(chǎn)物A溶解，水浴升溫至回流， 滴加KOH溶液(4Kg K0H/40Kg水)，15分鐘滴完，回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢， 降溫至室溫，滴加濃鹽酸調(diào)pH至3 4，加入50Kg水，有晶體析出，抽甲苯入 反應(yīng)釜至晶體完全溶解，攪拌半小時(shí)，再靜置半小時(shí)，待分層后，水相用10Kg 甲苯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用20Kg水分3次水洗滌至中性，減壓濃縮甲 苯至干得布帕伐醌粗品。第三步精制按照1份布帕伐醌粗品加30份乙酸乙酯的比例，將布帕伐醌粗品在回流下 溶解，加入l份活性炭，熱溫過濾，濾液自然冷卻析晶4小時(shí)，再放入冰柜冷 凍析晶2小時(shí)，過濾，用2份甲醇洗濾餅，抽干，于IO(TC干燥，得布帕伐醌(IV) 精品1.3Kg,收率20. 3%。實(shí)施例3合成工藝步驟和工藝條件與實(shí)施例1相同，不同之處在于加入過硫酸銨水 溶液的量為25.3Kg過硫酸銨/120Kg水，于50分鐘加完，最終收率為19. 8%。
權(quán)利要求
1. 一種布帕伐醌的合成工藝，其特征在于按如下步驟進(jìn)行(1)縮合反應(yīng)步驟將2-乙氧基-1，4-萘醌、對(duì)叔丁基環(huán)己乙酸和硝酸銀按摩爾數(shù)之比1∶1∶0.25～0.35溶解到乙腈中，加熱，升溫至回流，在回流下滴加過硫酸銨水溶液，過硫酸銨用量為2-乙氧基-1，4-萘醌質(zhì)量的2.5～3.5倍，反應(yīng)3～8小時(shí)后，降溫至20℃～50℃以下，加入水水析，用三氯甲烷溶解析出物，然后萃取，收集有機(jī)相，濃縮三氯甲烷至干得中間產(chǎn)物A；(2)水解反應(yīng)步驟將中間產(chǎn)物A溶解于甲醇中，升溫至回流，回流下滴加堿溶液，在堿性條件下水解反應(yīng)1～2小時(shí)，冷卻至室溫，用酸調(diào)pH至酸性，加入水水析，用甲苯溶解析出物，然后萃取，收集有機(jī)相、用水洗滌有機(jī)相至中性后，濃縮甲苯至干得布帕伐醌粗品；(3)精制步驟將布帕伐醌粗品溶解于乙酸乙酯中，加入活性炭除色，熱溫過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，用甲醇洗滌濾餅、干燥得布帕伐醌精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布帕伐醌的合成工藝，其特征在于所述制備步 驟(2)中，在水解完成后，用濃鹽酸調(diào)pH至3 4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布帕伐醌的合成工藝，其特征在于所述制備(3) 中的干燥溫度為60 100°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐醌的合成工藝，其特征在于所述制備(l)中，在滴加過硫酸銨水溶液時(shí)，滴加過硫酸銨水溶液所消耗的時(shí)間控制在50 70min內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布帕伐醌的合成工藝，在硝酸銀催化劑存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和對(duì)叔丁基環(huán)己乙酸為原料，溶于乙腈中反應(yīng)，合成路線包括縮合反應(yīng)步驟，水解反應(yīng)步驟及精制步驟三個(gè)步驟。本發(fā)明以2-乙氧基-1，4-萘醌為原料，2-乙氧基-1，4-萘醌的合成工藝簡單，成本低，且不會(huì)污染環(huán)境；本發(fā)明提供的合成路線，總收率達(dá)20.63％，比現(xiàn)有技術(shù)的總收率高。
文檔編號(hào)C07C46/00GK101265172SQ20081006961
公開日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者丁東升, 宇 王, 譚文龍, 縉 馬 申請(qǐng)人:重慶浩康醫(yī)藥化工有限公司