專利名稱：：5-氧-取代苯烯丙酰奎尼酸類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物以及它們的制備方法，該類化合物被發(fā)現(xiàn)具有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)復(fù)制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表達(dá)功能。該類化合物及其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備治療相關(guān)的乙型肝炎病毒感染性疾病的藥物用途。
背景技術(shù)：
：從認(rèn)識(shí)病毒的第一天起，人類就在不斷地尋找抗擊病毒的有效武器，但是病毒性疾病的治療，目前仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物。臨床上常用的藥物有如下幾類1、抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥；2、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)藥；3、針對(duì)臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、退熱和消炎等治療藥；4、防止繼發(fā)感染的抗感染藥；5、-預(yù)防病毒感染的疫苗；6、阻斷病毒傳播的消毒藥。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，以乙型肝炎病毒HBV感染為主。乙肝病毒攜帶者超過(guò)1.2億，現(xiàn)有約3000萬(wàn)患者需要治療，每年因肝病死亡約30萬(wàn)人，至少帶來(lái)直接經(jīng)濟(jì)損失500億人民幣。此外，慢性乙肝病人經(jīng)520年后約有12%可發(fā)展為肝硬化，在肝硬化病人中大約20。％患者最終發(fā)展成肝功能衰竭，約5%發(fā)展為肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治療不僅給國(guó)家和患者家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也引起就業(yè)、升學(xué)等嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。肝炎病毒利用宿主細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白合成系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制，并將自身的核酸信息整合到宿主細(xì)胞的DNA中，與宿主細(xì)胞同期復(fù)制并在復(fù)制過(guò)程中不斷產(chǎn)生錯(cuò)誤而形成變異，上述過(guò)程是肝炎病毒重要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也是抗肝炎病毒藥研制難以形成突破的重要原因。目前臨床眾多用于慢性病毒性肝炎的治療藥物，包括抗病毒、保肝(抗纖維化)、免疫調(diào)控和中草藥等仍存在諸多問(wèn)題。核苷類藥物及干擾素為主的藥物雖具有一定的抗病毒作用，但其對(duì)共價(jià)閉環(huán)HBVDNA的清除作用尚不確定，停藥后易反跳，況且用藥后發(fā)生不同程度的病毒變異。干擾素臨床上有效率僅有3050%，且與核苷類一樣有副作用。從我國(guó)遼闊藥用資源發(fā)掘活性天然產(chǎn)物，研制新型特色抗乙肝病毒藥物是尋找具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的關(guān)鍵和突破口。綠原酸(chlorogenicacid)是由咖啡酸(caffeicadd)與奎尼酸(雞納酸，quinicadd)組成的一取代的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，化學(xué)名5-氧-咖啡?？崴?5-O-Caffeoylquinicacid)，是植物體在有氧呼吸過(guò)程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物。綠原酸為眾多藥材(如金銀花、茵陳、杜仲)以及中成藥(如復(fù)肝寧、雙花注射液、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利膽的主要有效成分，同時(shí)是某些中藥制劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。綠原酸是一種重要的生物活性物質(zhì)，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。尤其是在病毒防治領(lǐng)域有重要用途[趙昱等"咖啡?？崴犷惢衔镅芯窟M(jìn)展"，中國(guó)中藥雜志，2006,31(11)，869—874;李國(guó)雄等，JournalofNaturalProducts,1990，53(3)，587-595;馬雙成等，藥物分析雜志，2005，25(7)，751-755;左建平、趙維民等，"綠原酸、異綠原酸的組合物及它的醫(yī)學(xué)用途"，國(guó)家發(fā)明專利，公開(kāi)號(hào)CN1449753A;左建平、趙維民等，"一類苯丙烯酰奎寧酸酯衍生物、制備方法及用途"；國(guó)家發(fā)明專利，公開(kāi)號(hào)CN1552690A等]。作為對(duì)抗病毒藥物研究的一部分工作，我們對(duì)這類重要的天然產(chǎn)物也進(jìn)行了研究。目前綠原酸及其衍生物主要靠從植物中提取而得，但其在植物中含量不高，同時(shí)考慮到綠原酸對(duì)人有致敏作用，因此本發(fā)明的目的在于對(duì)這類化合物進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物，并測(cè)試了其對(duì)HBVDNA和HBsAg的抑制活性，以期尋找對(duì)乙肝病毒生長(zhǎng)顯示抑制作用的先導(dǎo)化合物，從而完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類新的抗乙肝病毒藥物，具體而言，本發(fā)明提供了一類具有式(I)所示的5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物及其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>I一a.I—b.I~c.I一dI-e.I-f.I—g優(yōu)選的式(I)化合物選自5-氧-[3-(4-甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；5-氧-[3-(2，4-二氯苯)烯丙酰]-奎尼酸；5-氧-[3-(3，4-二甲氧基甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸;5-氧-[3-(4-溴苯)烯丙酰]-奎尼酸；5-氧-[3-(2-乙氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；5-氧-[3-(3,4-二硝基苯)烯丙酰]-奎尼酸；5-氧-[3-(2,6-二氯苯)烯丙酰]-奎尼酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明提供了一種經(jīng)由一步反應(yīng)制備式(I)化合物的方法，該合成工藝路線的特征是:將奎尼酸與各種取代的苯烯丙酸在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡徒(DMAP)存在下或在l，l'-二羰基咪唑(CDI),1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]11垸-7-烯(DBU)存在下通過(guò)酯化反應(yīng)直接制備得到式(I)化合物。式(I)化合物的具體制備過(guò)程如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有良好的抑制作用。根據(jù)本發(fā)明，該類化合物及其可藥用鹽可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗乙型肝炎病毒活性從而可以用于防治乙型肝炎病毒引起的疾病的藥物組合物。下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范實(shí)施例1:化合物I-a即5-氧-[3-(4-甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸的制備向反應(yīng)瓶中加入對(duì)甲氧基苯烯丙酸(103毫克，0.58毫摩爾)，羰基二咪唑(119毫克，0.58毫摩爾)，四氫呋喃8毫升，回流反應(yīng)2小時(shí)，再向其中加入奎尼酸(90毫克，0.47毫摩爾)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4,0]11烷-7-烯(DBU，90毫克，0.58毫摩爾)，整個(gè)溶液再回流反應(yīng)8小時(shí)。脫溶得到淡黃色粘稠狀固體，經(jīng)反相硅膠RP-18柱層析(甲醇/水50/50)分離得到白色固體43毫克，產(chǎn)率為26.7%。熔點(diǎn)122~124°C，&(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.35;核磁共振氫譜。HNMR,400MHz,氘代甲醇)S2.16-2.36(4H,多重峰)，3.83(3H，單峰)，4.26(1H,雙雙峰)，4.55(1H，多重峰)，4.98(1H,雙雙峰)，6.35(1H,雙峰)，6.82(2H，單峰)，7.27(2H，單峰)，7.69(1H，雙峰)。-息lo實(shí)施例2:化合物I-a即5-氧-[3-(4-甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸的制備向反應(yīng)瓶中加入對(duì)甲氧基苯烯丙酸(87毫克，0.49毫摩爾)，二環(huán)己基碳二亞胺(100毫克，0.49毫摩爾)，二氯甲烷8毫升，在室溫下攪拌20分鐘，加入奎尼酸(75毫克，0.39毫摩爾)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，10毫克，0.049毫摩爾)，整個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)過(guò)夜，抽濾除去不溶物，蒸去溶劑，脫溶得到白色固體，經(jīng)反相硅膠RP-18柱層析(甲醇/水50/50)分離得到白色固體38毫克，產(chǎn)率為28.6°/。。根據(jù)實(shí)施例2相同的方法制備表一所示之實(shí)施例3-8化合物表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>下面列出表一中各化合物的理化數(shù)據(jù).化合物I一b:白色固體，熔點(diǎn)132~135°C,Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.23;核磁共振氫譜。HNMR)(400MHz，氘代甲醇)S2.092.28(4H，多重峰)，3.93(1H,雙雙峰)，4.09(1H,多重峰)，4.93(1H,雙雙峰)，6.28(1H，雙峰)，7.32(1H，多重峰)，7.49(1H，雙峰)，7.56(1H,單峰)，7.92(1H，雙峰)?；衔颕"C:白色固體，熔點(diǎn)110-113°C，Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.38;核磁共振氫譜。HNMR)(400MHz，氘代甲醇)S2.16~2.36(4H，多重峰)，3.48(3H,單峰)，3.51(3H，單峰)，3.78(1H，雙雙峰)，4.10(1H，多重峰)，4.93(1H，雙雙峰)，5.18(2H，單峰)，5.26(2H，單峰)，6.37(1H,雙峰),6.98(2H，雙雙峰)，7.21(1H,單峰)，7,65(1H，雙峰)?；衔颕-d:白色固體，熔點(diǎn)123-124。C，Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.28;核磁共振氫譜。HNMR)(400MHz，氘代甲醇)52.502.69(4H，多重峰)，3.98(1H,雙雙峰)，4.33(1H,多重峰)，5.17(1H，雙雙峰)，6.39(1H,雙峰)，7.21(2H，單峰)，7.48(2H，單峰)，7.64(1H，雙峰)?；衔颕-e:白色固體，熔點(diǎn)134-136°C,Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.29;核磁共振氫譜。HNMR)(400MHz,氘代甲醇):S1.33(3H,三重峰)，2.06-2.22(4H,多重峰)，3.75(1H，雙雙峰)，3.98(2H，四重峰)，4.12(1H,多重峰)，4.93(1H,雙雙峰)，6.39(1H，雙峰)，6.72(1H,雙峰)，6.78(1H,多重峰)，7.05(1H，多重峰)，7.28(1H,雙峰)，7.91(1H,雙峰)。化合物I-f:白色固體，熔點(diǎn)140143°C，Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.19;核磁共振氫譜。HNMR)(400MHz，氘代甲醇)S2.16-2.36(4H,多重峰)，3.78(1H，雙雙峰)，4.10(1H，多重峰)，4.93(1H,雙雙峰)，6.64(1H，雙峰)，7.81(1H，雙峰)，7.95(1H，雙峰)，8.40(1H，雙峰)，8.49(1H，單峰)。化合物I-g:白色固體，熔點(diǎn)156157。C;Rf(氯仿/甲醇/甲酸50/2/1):0.13;核磁共振氫譜^HNMR)(400MHz，気代甲醇):52.08~3.06(4H，多重峰,)，3.71(1H，雙雙峰)，3.79(1H,多重峰)，3.82(3H,單峰，COOCH3)，4.24(1H，雙雙雙峰)，6.65(1H，雙峰)，7.20(1H,三重峰)，7.36(2H，雙峰)，7.84(1H，雙峰)。本發(fā)明的式(I)所示之5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表達(dá)的功能；可以用于治療相關(guān)的乙肝病毒感染性疾病。該類化合物及其可藥用鹽可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，用制藥領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)制備得到具有抗乙肝病毒活性從而可以用于防治乙肝病毒引起的疾病的藥物組合物。上述藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑等劑型藥物，也可以使用目前公認(rèn)的控釋或緩釋劑型或納米制劑。本發(fā)明的式(I)所示之5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物或其可藥用鹽可以與現(xiàn)已上市的治療乙型病毒性肝炎藥物如拉米呋啶(lamivuding)、P可德福韋及其二匹伏酉旨(adevovir/adevovirdipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、克來(lái)福定(clevudine)、泛昔絡(luò)韋(famciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、干擾素(IFN)等聯(lián)合使用，制備得到具有治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物。上述各類藥物組合物均可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑等劑型藥物，也包括使用目前公認(rèn)的控釋或緩釋劑型或納米制劑。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用藥理實(shí)施例的形式示出式(I)化合物對(duì)乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)表達(dá)和對(duì)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)復(fù)制的抑制試驗(yàn)之藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以說(shuō)明其在抗病毒藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中的用途。藥理實(shí)施例給出了部分化合物的代表性活性數(shù)據(jù)。同樣必須說(shuō)明，本發(fā)明的藥理實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。藥理實(shí)施例1:化合物I-b對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的抑制作用試驗(yàn)1.1細(xì)胞培養(yǎng)將HepG2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)于含10%滅活胎牛血清，100U/毫升青霉素和100微克/毫升鏈霉素，100微克/毫升G418的DMEM培養(yǎng)基中，置37'C，5%二氧化碳(302，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。1.2采用MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽]法測(cè)定化合物I-b對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HepG2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成lxl0V毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37。C，5%二氧化碳0)2，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的化合物I-b，濃度分別為100微克/毫升，20微克/毫升，和4微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37。C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，培養(yǎng)72小時(shí)后，每孔加入5毫克/毫升MTT試劑10微升，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，棄去培養(yǎng)基，每孔加入DMSO200微升，用振蕩器振蕩20分鐘，在570nm波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定OD值。以只加培養(yǎng)基的培養(yǎng)孔為對(duì)照孔。抑制率(％)二(對(duì)照孔OD值-實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值XIO線。實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次。1.3測(cè)定化合物I-b對(duì)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HepG2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成lxloV毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37。C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的化合物I-b化合物，濃度分別為100微克/毫升，20微克/毫升和4微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37。C，5%C02,100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每4天換含相同濃度樣品的培養(yǎng)基，將同一樣品同一濃度的換出的培養(yǎng)基等體積混勻，作為待測(cè)樣品。用ELISA試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度，以P/N表示；以拉米呋啶(3-TC)為陽(yáng)性對(duì)照。1.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果；實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表二所示，化合物I-b有顯著的抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)表達(dá)的作用。其對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎表面抗原HBsAg在高、中、低劑量下抑制活性都高于拉米呋啶。表二測(cè)試樣品對(duì)HepG2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原抑制率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>無(wú)抑制活性。1.5結(jié)論乙型肝炎表面抗原(HBsAg)指標(biāo)是判斷乙型肝炎病毒感染重要標(biāo)志，抑制HBsAg表達(dá)并使HBsAg轉(zhuǎn)陰反應(yīng)是治療乙型肝炎中的直接目的之一。該實(shí)施例結(jié)果說(shuō)明化合物I-b在第八天對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有顯著的抑制作用，說(shuō)明此類5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物可預(yù)期發(fā)展為降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎癥狀的藥物。藥理實(shí)施例2:化合物I-c對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)的抑制作用試驗(yàn)材料與方法2.1儀器與試劑PE7700自動(dòng)熒光PCR儀，美國(guó)PerkinElmer公司生產(chǎn)；HBVDNA熒光定量檢測(cè)試劑盒由中山醫(yī)科大學(xué)達(dá)安基因診斷中心提供；胎牛血清、DMEM培養(yǎng)基、G418、胰蛋白酶均購(gòu)自Gibco公司。2.2細(xì)胞培養(yǎng).-HepG2.2.15細(xì)胞株由由浙江大學(xué)中藥與天然藥物研究室培養(yǎng)提供，將HepG2.2.15細(xì)胞接種于DMEM培養(yǎng)液(含10%胎牛血清，380微克/毫升G418)，置5XC0237。C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，具體方法同藥理實(shí)施例1。2.3采用MTT法測(cè)定化合物I-c對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用方法同藥理實(shí)施例l。2.4測(cè)定化合物I-c對(duì)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)復(fù)制的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HepG2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成1><105/毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37i:，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的化合物I-c，濃度分別為100微克/毫升，20微克/毫升和4微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37"C,5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每4天換含相同濃度樣品的培養(yǎng)基，將同一樣品同一濃度的換出的培養(yǎng)基等體積混勻，作為待測(cè)樣品。第8天時(shí)用HBVDNA定量PCR儀測(cè)定培養(yǎng)基中HBVDNA濃度。按試劑說(shuō)明書操作，50微升反應(yīng)體積中含30微升反應(yīng)緩沖液，5微升氯化鎂，5微升引物和探針，7微升樣品處理上清液和3微升Taq酶。各反應(yīng)管放入PCR儀中，按下列條件擴(kuò)增92°C2分鐘預(yù)變性，然后按93'C45秒-55。C120秒，共40個(gè)循環(huán)。反應(yīng)結(jié)束后，由電腦自動(dòng)分析計(jì)算出結(jié)果。以拉米呋啶(3-TC)為陽(yáng)性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表三所示，化合物I-c具有強(qiáng)效的抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)復(fù)制的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.5試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明第八天和第十二天的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示化合物I-c對(duì)HBVDNA具有一定的抑制活性。雖然其活性比陽(yáng)性對(duì)照藥品拉米呋啶對(duì)HBVDNA的抑制活性要弱，仍屬于有較強(qiáng)活性的HBVDNA抑制劑。2.6結(jié)論化合物I-c能較顯著地抑制HBVDNA的復(fù)制，說(shuō)明此類5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物可以預(yù)期發(fā)展成為治療病毒性乙型肝炎疾病的藥物。在上述說(shuō)明書闡述本發(fā)明時(shí)，同時(shí)提供了實(shí)施例和藥理實(shí)施例的目的是舉例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)際操作過(guò)程和本發(fā)明的意義。在進(jìn)入本發(fā)明權(quán)利要求和其等同物范圍內(nèi)時(shí)，本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用包括所有一般變化、配合，或改進(jìn)。權(quán)利要求1.具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物及其可藥用鹽；式(I)其中取代基R選自對(duì)位1～3個(gè)碳的烷氧基取代的苯基、對(duì)位氟或溴取代的苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二硝基苯基、3，4-二胺基苯基、2位乙氧基苯基、3，4-二烷氧基烷氧基苯基，其中烷氧基烷氧基是指甲氧基甲氧基和/或乙氧基甲氧基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)化合物，其特征為式(I)化合物是選自下列化合物I-a.5-氧-[3-(4-甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-b.5-氧-[3-(2，4-二氯苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-c.5-氧-[3-(3，4-二甲氧基甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-d.5-氧-[3-(4-溴苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-e.5-氧-[3-(2-乙氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-f.5-氧-[3-(3,4-二硝基苯)烯丙酰]-奎尼酸；I-g.5-氧-[3-(2，6-二氯苯)烯丙酰]-奎尼酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1~2任一所述之5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物和其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎的藥物用途，其特征為該類藥物具有抑制乙型肝炎病毒DNA復(fù)制藥物和/或降低乙型肝炎病毒表面抗原表達(dá)藥物的功效。4.一種用于治療乙型病毒性肝炎的和藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求12任一所述的化合物或者它們的混合物及其可藥用鹽、可藥用輔料和藥用載體。式(I)5.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物和藥物組合物，其劑型是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑，或控釋或緩釋或納米制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種5-氧-取代苯烯丙?？崴犷惢衔锛捌溽t(yī)藥用途，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗乙型肝炎病毒活性的式(I)所示的5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸類化合物及其可藥用鹽，本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法以及這些化合物的藥物用途和含有該類化合物的藥物和藥物組合物。本發(fā)明的式(I)化合物或其可藥用鹽具有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)復(fù)制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表達(dá)功能，因此可以預(yù)期用于制備治療相關(guān)的乙肝病毒感染性疾病的藥物用途。文檔編號(hào)C07C69/736GK101293833SQ20081006254公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2008年6月24日優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日發(fā)明者于榮敏,巫秀美,李校堃,偉熊,驊白,佳瞿,胡利紅,昱趙,郝小江,韓方方,黃可新申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院