專利名稱：：2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于應(yīng)用化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種合成2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的方法。
背景技術(shù)：
：2-羥基-4，6-二甲基嘧啶簡稱HDP，具有一定的抗球蟲作用，其與4,4'-二硝基二苯脲復(fù)合制備的藥物尼卡巴嗪(Nicarbazin)的抗球蟲活性明顯優(yōu)于兩個單獨使用的效果。球蟲種類很多，絕大多數(shù)化學(xué)合成的抗球蟲藥很快會產(chǎn)生耐藥性蟲株，尼卡巴嗪是產(chǎn)生耐藥性球蟲株最少的品種之一，為我國、日本和歐盟等國家法定的飼料添加劑。2-羥基-4，6-二甲基嘧啶最早由Evans等于1892年合成，采用嘧啶類雜環(huán)制備的一般方法，即由尿素與2，4-戊二酮在HCl催化下反應(yīng)，得到HDP.HCl，再經(jīng)過NaOH溶液中和得含兩分子結(jié)晶水的HDP。氯化氫氣體在加入的時候比較難于控制，因此有專利提出用HC1的低級醇溶液做為催化劑制備HDP，此方法所用到的HC1的低級醇溶液在實際生產(chǎn)操作時具有一定的危險性，尤其在氣溫較高時，HC1在醇中的溶解度變小，HC1氣體壓力到達(dá)一定程度后，有可能沖出容器，造成安全事故。同時，HC1在醇中的含量不易提高，較難達(dá)到30%以上，同時由于HC1極易吸水，使得HC1的低級醇溶液中常常帶有一定量的水份，對反應(yīng)有一定的負(fù)面影響。綜合以上各個因素的制約，其現(xiàn)實的生產(chǎn)成本與難度均較高，較難達(dá)到實驗室的理想水平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種合成2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的方法，該方法安全性好，成本低廉，易于工業(yè)化操作。本發(fā)明的一種制備2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的方法，包括由尿素與2，4-戊二酮在酸催化劑作用下環(huán)合反應(yīng)，以及采用堿中和，本發(fā)明的特征是尿素與2，4-戊二酮的環(huán)合反應(yīng)在乙醇溶劑中進(jìn)行，尿素與2，4-戊二酮的摩爾比為l:1.051'丄10;催化劑采用的是濃度為98%的硫酸，尿素與硫酸的摩爾比為1:0.71:0.8。在滴加催化劑前，將物料升溫到4050攝氏度；滴加催化劑時最高溫度不超過60攝氏度。在滴加完催化劑后，反應(yīng)的溫度保持在50-60攝氏度，反應(yīng)13小時。對2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽采用濃度為3050%重量份的NaOH或KOH水溶液中和。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，以下提供發(fā)明方案的步驟(1)將尿素投入乙醇溶劑中，加熱溶解；(2)按照與尿素摩爾比1:1.05至1:1.10加入2，4-戊二酮；(3)加熱升溫到40-50攝氏度；(4)按照與尿素摩爾比1:0.7至1:0.8滴加硫酸，反應(yīng)1至3小時；(5)冷卻后，離心分離出2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽；(6)加入堿中和后，冷卻結(jié)晶得到2-羥基-4，6-二甲基嘧啶。2-羥基-4，6-二甲基嘧啶是含氮雜環(huán)類化合物，具有弱堿性，可以與無機(jī)酸成鹽，通常使用無機(jī)酸作為環(huán)合反應(yīng)的催化劑，最常用的是鹽酸，其從兩方面對反應(yīng)起到促進(jìn)作用1，提高環(huán)合反應(yīng)的速度；2，由于過量的無機(jī)鹽與嘧啶環(huán)形成的鹽在醇中溶解度較小，一般都會以沉淀的形式析出，從而促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行。同時，環(huán)合過程中，會產(chǎn)生兩分子的水，因此，如果溶劑中存在水份也會對反應(yīng)的進(jìn)行有一定阻礙作用；因此，要使反應(yīng)能向正方向進(jìn)行并且提高收率和反應(yīng)速度，其催化劑的選擇需滿足l，對環(huán)合反應(yīng)有促進(jìn)作用；2,能與產(chǎn)品形成不易溶于溶劑的鹽；3，不含水，最好還能夠吸水；綜合以上考慮，發(fā)明人選擇了廉價易操作的催化劑硫酸。硫酸是無機(jī)酸的一種，價格便宜，運(yùn)輸便捷，并能夠同時滿足以上三個方面的要求。唯一需要解決的問題就是硫酸與低級醇類溶劑在一定條件下會發(fā)生反應(yīng)，以乙醇為例，在濃硫酸的催化脫水作用下，兩分子乙醇能脫去一分子水，形成乙醚。通常情況下，此反應(yīng)需要一定條件，一般常壓下在溫度大于100攝氏度的情況下才會發(fā)生，因此，發(fā)明人通過控制反應(yīng)的溫度，原料的配比，找到了使用硫酸作為環(huán)合催化劑的最佳條件。通過本發(fā)明中所述的方法，在規(guī)模生產(chǎn)中實施，得到熔點為197-199攝氏度的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶，得率為卯％以上，經(jīng)過分光光度計法分析，含量達(dá)到98%以上，并且通過液相，元素分析，紅外等手段確定了其分子組成。以本發(fā)明方法所制備的HDP與4,4，-二硝基二苯脲復(fù)合制備的尼卡巴嗪在組份，色澤，以及流動性上均有較大提高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，而其生產(chǎn)成本也有一定程度下降。具體實施例方式以下是實施具體實施例方式實施例h2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法投料配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實驗操作在裝有攪拌槳，溫度計和回流冷凝管的三口瓶中，放入溶劑乙醇400g，投入尿素60g，加熱溶解后加入2，4-戊二酮105g，加熱升溫到40-50攝氏度；在1小時內(nèi)緩慢滴加硫酸68.6g，同時控制反應(yīng)溫度不超過50攝氏度，滴加過程中有部分固體產(chǎn)生；滴加完成后，保溫反應(yīng)2時；冷卻后，真空抽濾分離出2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽；卯?dāng)z氏度千燥后，得到162gHDP硫酸鹽白色固體，得率93.6%。將上步反應(yīng)得到得HDP硫酸鹽放入配有攪拌的三口瓶中，加入50ml水，用3040X重量份的NaOH水溶液進(jìn)行中和到PH-8，冰浴冷卻，并于5攝氏度下靜置結(jié)晶1小時，過濾，并用冰水洗，晾干固體得到2-羥基-4，6-二甲基嘧啶二水合物127.2§。母液再靜置2小時，按同樣方法再得到產(chǎn)品15.5g，合并兩次得到產(chǎn)物，共142,7g，熔點為197-199攝氏度，分光光度法分析含量為99.2%。此步得率為95.28%，總得率為89.2%。實施例2:2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的工業(yè)制備方法投料配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>在裝有攪拌槳，溫度計和回流冷凝器的1000L反應(yīng)釜中，真空抽入溶劑乙醇400kg，開動攪拌，投入尿素60kg，開啟蒸汽，加熱溶解后加入2，4-戊二酮105kg，加熱升溫到40-50攝氏度；在1.5小時內(nèi)緩慢滴加高位槽中的硫酸68.6&同時關(guān)閉蒸汽，控制反應(yīng)溫度不超過50攝氏度；滴加完成后，保溫反應(yīng)2.5小時；冷卻后，放料離心，分離出2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽；卯?dāng)z氏度烘干，得到1593kgHDP硫酸鹽白色固體，得率92%。將上步反應(yīng)得到得HDP硫酸鹽放入配有攪拌的1000L反應(yīng)釜中，加入501水并開動冰水降溫，用4050%重量份的KOH水溶液進(jìn)行中和到PH=8，冰水冷卻到5攝氏度，靜置結(jié)晶1小時，過濾，并用冰水洗，晾干固體得到2-羥基-4，6-二甲基嘧啶二水合物121.89kg。母液再靜置2小時，按同樣方法再得到產(chǎn)品17.1kg，合并兩次得到產(chǎn)物，共138,99kg，取樣測試得到熔點為195-197攝氏度，分光光度法分析含量為98.1%。此步得率為94.42%，總得率為86.86%。本發(fā)明所公開的合成方法采用廉價的原料和試劑，生產(chǎn)成本低，條件溫和，克服了使用氯化氫無水醇溶液做為催化劑，在運(yùn)輸，操作上的不便，對夏天生產(chǎn)操作安全性有較大提高。所制備的2-羥基-4,6-二甲基嘧啶質(zhì)量符合進(jìn)一步制備抗球蟲藥尼卡巴嗪的要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)。權(quán)利要求1.一種制備2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的方法，包括尿素與2，4-戊二酮在催化劑作用下的環(huán)合反應(yīng)，其特征在于尿素與2，4-戊二酮的環(huán)合反應(yīng)在乙醇溶劑中進(jìn)行，尿素與2，4-戊二酮的摩爾比為1∶1.05～1∶1.10；催化劑采用的是濃度為98％的硫酸，尿素與硫酸的摩爾比為1∶0.7～1∶0.8。2、按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在滴加催化劑前，將物料升溫到4050攝氏度；滴加催化劑時最高溫度不超過60攝氏度。3、按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在滴加完催化劑后，反應(yīng)的溫度保持在50-60攝氏度，反應(yīng)13小時。4、按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于對2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽采用3050%重量份的NaOH或KOH水溶液中和。全文摘要本發(fā)明屬于化學(xué)工業(yè)
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種以硫酸作為催化劑的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備。本發(fā)明的制備方法包括(1)將尿素投入溶劑乙醇中，加熱溶解；(2)按照與尿素摩爾比1∶1.05至1∶1.10加入2，4-戊二酮；(3)加熱到40-50攝氏度；(4)按照與尿素摩爾比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反應(yīng)1至3小時；(5)冷卻后，離心分離出2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽；(6)堿中和后，冷卻結(jié)晶得到2-羥基-4，6-二甲基嘧啶。本發(fā)明方法生產(chǎn)成本低，條件溫和，克服了使用氯化氫無水醇溶液做為催化劑，在運(yùn)輸，操作上的不便，對夏天生產(chǎn)操作安全性有較大提高。所制備的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶質(zhì)量符合進(jìn)一步制備抗球蟲藥尼卡巴嗪的要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07D239/34GK101279949SQ200810061828公開日2008年10月8日申請日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日發(fā)明者徐天華,施祖定,陳貴才申請人:浙江匯能動物藥品有限公司