一種δ9(11)雄甾化合物的合成方法

專利名稱：一種δ9(11)雄甾化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種雄甾化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
雄甾化合物是一類甾族化合物，包括含有環(huán)戊烷并[a]氫化菲骨架，或由其衍生的環(huán)結(jié)構(gòu)，
在ne位未被碳原子取代。
雄甾化合物中的4， 9(11)-二烯-3， 17-雄甾二酮(1.1)是一種選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮的重要醫(yī)藥中間體，依普利酮(CAS: 107724-20-9)，具有對(duì)醛固酮受體選擇性強(qiáng)、降壓效果好、作用持久等特點(diǎn)，已被FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓和心衰。
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(1.1) o,
文獻(xiàn)報(bào)道(Tetrahedron Letters, 1996， 37(34): 6141禾n Steriods， 2003， 68: 139)公開(kāi)了制備式(1.1)化合物的方法為以氫化可的松為原料，與NaBH4和NaI04。反應(yīng)得到lie-羥基-4-烯-3，17-二酮，后者與對(duì)甲苯磺酸在苯溶液中加熱回流制得式(1.1)化合物。該方法中的作為原料的氫化可的松市場(chǎng)成本較高，且反應(yīng)中使用了大量的苯，操作中毒性較大，不利于生產(chǎn)。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN200610027375.2公開(kāi)了一種從11a-羥基-4-烯-3,17-雄甾二酮經(jīng)磺?；磻?yīng)、消除反應(yīng)制得式(1.1)化合物的方法，該方法雖然避免了有毒溶劑苯的應(yīng)用，但反應(yīng)需要兩歩完成，原子經(jīng)濟(jì)性差，反應(yīng)產(chǎn)生的污染物較多，并且磺?；磻?yīng)需要時(shí)間長(zhǎng)(攪拌反應(yīng)l-5小時(shí)，再升溫至室溫反應(yīng)10-24小時(shí))，不利于工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用。
Shoppee， C.W.Nemorin等(J.C.S (Perkin,Trans) 1973， 542)報(bào)道了 11a-羥基陽(yáng)5a-雄甾化合物在氯仿中利用PCl5進(jìn)行脫水反應(yīng)制備9(11)-烯-5a-雄甾化合物，但其收率僅有65%，并且?guī)в幸粋€(gè)9， 11-雙氯的主要副產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種新的A9(11)雄甾化合物合成方法，其特征
在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(1)化合物。所述的iiii:表示單鍵或雙鍵。
所述的式(2)化合物與有機(jī)溶劑的重量體積為1: 3 20，所述的有機(jī)溶劑為DMF (N,N-二甲基甲酰胺)、Cw的氯代烷烴、乙腈、C2—6的醚中的一種或幾種，優(yōu)選二氧六環(huán)、四氫呋喃、d-3的氯代烷烴中的一種或幾種，優(yōu)選所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1:
1 3，優(yōu)選為1: 1 2，反應(yīng)溫度為-108。C 0。C，優(yōu)選-90。C -5(TC，在攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后稀釋于堿的水溶液中，加入堿的量時(shí)稀釋后的水溶液pH調(diào)節(jié)至中性，所述堿為有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選但不僅限于NaOH， Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、 KHC03、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氨水、三乙胺、吡啶中的一種或幾種。分離、干燥。
所述的酸性脫水劑包括但不僅限于PCl5、 PC13、 P0C13、 S02C12、三苯基磷(PPh3)，中的一種或幾種，優(yōu)選PCls、 PC13、 POCb中的一種或幾種。
本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，克服了現(xiàn)有技術(shù)雄甾化合物利用酸性脫水劑進(jìn)行A9 (11)脫水時(shí)收率過(guò)低的缺點(diǎn)，提供了一條新的合成路線，避免了有毒溶媒苯的使用，簡(jiǎn)化了反應(yīng)歩驟，使原來(lái)兩步反應(yīng)簡(jiǎn)化為一步，提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。既降低了反應(yīng)成本，同時(shí)又減少了污染物的排放，反應(yīng)總收率也達(dá)到80%以上。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例為對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一歩的描述，不能理解為對(duì)發(fā)明內(nèi)容做進(jìn)一歩的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明技術(shù)特征所作的等同替換、或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，實(shí)施例1
將上式所示化合物(2.1) 10g、乙腈加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)至-50。C，將20g三苯基磷
<formula>formula see original document page 4</formula>分批加入反應(yīng)器中，保持-5(TC下攪拌反應(yīng)，至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋至1L，用KOH調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾、干燥、得到式(U)化合物92g、經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量93%。熔點(diǎn)H8 140。C。實(shí)施例2
將上式所示化合物10g (2.2)、 40ml氯仿加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)至-8(TC，將20g五氯化磷分批加入反應(yīng)器中，保持-8(TC下攪拌反應(yīng)，至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入200ml水?dāng)嚢杞K止反應(yīng)，用Na2C03調(diào)節(jié)pH值為中性，靜置分層、有機(jī)相水洗三次，濃縮、干燥、得到式(1.2)化合物8.8g、經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量95%，熔點(diǎn)164 166。C。實(shí)施例3
將上式所示10g化合物(2.1)、 150ml 二氧六環(huán)加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)至0。C，將15g三氯化磷分批加入反應(yīng)器中，保持ox:下攪拌反應(yīng)，至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋至1L，用氨水調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾、干燥、得到式(1.3)化合物8.9g、經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量88%，熔點(diǎn)U8 140。C。
實(shí)施例4
將上式所示化合物10g (2.2)、 200ml四氫呋喃加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)至-100'C，將15g五氯化磷分批加入反應(yīng)器中，保持-10(TC下攪拌反應(yīng)，至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋至1L，用NaOH調(diào)節(jié)pH值為中性，靜置、過(guò)濾、干燥、得到式(1.4)化合物9.0g、經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量95%，熔點(diǎn)164 166。C。
實(shí)施例5
將上式所示化合物10g (2.1)、 80ml四氫呋喃加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)至-70'C，將5g氯化亞砜分批加入反應(yīng)器中，保持-7(TC下攪拌反應(yīng)，至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋至1L，用NaOH調(diào)節(jié)pH值為中性，靜置、過(guò)濾、干燥、得到式(1.4)化合物9.1g、經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量91%，熔點(diǎn)138 140°C。
權(quán)利要求
1、一種式(1)化合物合成方法、其特征在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(1)化合物 id="icf0002" file="A2008100542730002C2.tif" wi="9" he="2" top= "105" left = "26" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>表示單鍵或雙鍵。
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為DMF、 d—3的氯代烷烴、 乙腈、C2-6的醚中的一種或幾種，所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1: 1 3， 反應(yīng)溫度為-108'C (TC，在攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后稀釋于堿的水溶液中，加入堿的量時(shí)稀 釋后的水溶液pH調(diào)節(jié)至中性，所述堿優(yōu)選有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿。
3、 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的堿優(yōu)選NaOH， Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、 KHC03、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氨水、三乙胺、吡啶中的一種或幾種。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)、四氫呋 喃、d-3的氯代烷烴、DMF中的一種或幾種。
5、 如權(quán)利要求2至4中任一所述的合成方法，其特征是，所述的所述的式(2)化合物與酸 性脫水劑的摩爾比優(yōu)選為1: 1 2。
6、 如權(quán)利要求2至5中任一所述的合成方法，其特征是反應(yīng)溫度優(yōu)選為-9(rC -5(TC，
7、 如權(quán)利要求2至6中任一所述的合成方法，其特征是所述的酸性脫水劑優(yōu)選PCl5、 PC13、 POCl3、 S02C12、三苯基磷(PPh3)中的一種或幾種。
8、 如權(quán)利要求2至7中任一所述的合成方法，其特征是所述的酸性脫水劑優(yōu)選PCl5、 PC13、 POCb中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的Δ9(11)雄甾化合物合成方法，其特征在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(1)化合物，所述的式(2)化合物與有機(jī)溶劑的重量體積為1∶3～20，所述的有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、DMF、C_1-3的氯代烷烴、四氫呋喃、乙腈、C_2-6的醚中的一種或幾種，所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶1～3，反應(yīng)溫度為-108℃～0℃，在攪拌下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07J1/00GK101659686SQ20081005427
公開(kāi)日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2008年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日
發(fā)明者亮 孫, 琳 趙, 松 陳, 陳立營(yíng) 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司